左右半结肠癌之争，终入指南——2017版NCCN结直肠癌指南更新解读

左右半结肠癌之争，终入指南——2017版NCCN结直肠癌指南更新解读 作者：中山大学肿瘤防治中心结直肠科  陈功 2016年11月23日，美国国立综合癌症网络（NCCN）在线发布了2017版结肠癌和直肠癌临床实践指南，与2016年V2版对比，出现了很多能改变临床实践的更新，尤其是关于“左右半”的问。由于这是第一次以指南推荐的形式将原发瘤部位纳入转移性结直肠癌（mCRC）一线治疗中靶向药物的选择参考依据，因此必将成为里程碑式的更新，相信也会是引起轩然大波的更新。以下笔者将对2017版NCCN结直肠癌指南（以下简称“2017版NCCN指南”）中可能改变临床实践的主要更新进行解读。 2017版NCCN指南在“结肠癌长期随访保健（PRINCIPLES OF SURVIVORSHIP - Colorectal Long-term Follow-up Care）”章节的“生活方式和健康咨询”条目下更新了推荐，“考虑低剂量阿司匹林”，并在指南最后的“讨论”文字稿部分专门增加了“结直肠癌术后生存患者的二级化学预防”章节，来阐述早期结直肠癌患者根治术后推荐口服低剂量阿司匹林的相关内容。 关于阿司匹林的防癌与抗癌效果，多年来已备受关注，既往研究主要集中在结直肠肿瘤领域，关注阿司匹林在结直肠癌（CRC）化学预防方面的两大作用——一是降低健康人群中CRC的发生率（一级预防），二是减少CRC患者根治术后的肿瘤复发（二级预防）；而阿司匹林在CRC二级预防的价值，最有名的证据来自哈佛大学麻省总医院（MGH）著名学者陈志辉（Andrew CHAN）领导的研究小组的发现，他们在2012年发现阿司匹林对结肠癌术后复发的预防可能与PIK3CA基因突变有关，该研究结果发表于当年的《新英格兰医学杂志》（Liao X，N Engl J Med 2012），引发了全球对此的研究热潮。 2015年，荷兰莱登大学（Leiden University）医学院在欧洲癌症大会（ECC）上公开报道的最新研究结果显示（M. Frouws，2015 ECC，Abs#2306），癌症确诊后常规服用阿司匹林能显著改善来源于整个消化道的癌症，尤其是CRC患者的生存情况。这项研究共纳入13715例于1998-2011年间在荷兰国家卫生系统注册的消化道癌症患者，其中仅在确诊后才开始服用阿司匹林和从未服用阿司匹林的两个群体（共9538例），包括结直肠癌（67.7%）、胃-食管癌（10.2%）和肝胆胰癌等，中位随访48.6个月。结果表明，癌症确诊后服用阿司匹林的患者对比未服用阿司匹林患者，其5年总生存（OS）率为75%对42%，生存提高了近一倍；按瘤种分组分析发现，除胰腺癌外，其他消化道癌瘤患者均从阿司匹林中获益，其中CRC获益最大。 基于这一研究发现，荷兰已于2015年1月启动了一项随机对照研究，对比阿司匹林在Ⅱ/Ⅲ期结肠癌辅助治疗中的价值。而由新加坡国立癌症中心牵头的ASCOLT研究（Clinicaltrial.gov：NCT00565****08）是该领域中最受关注的随机对照试验（RCT）之一，研究针对接受至少4个月氟尿嘧啶（FU）为基础辅助化疗（放疗不限）的Ⅱ/Ⅲ期CRC患者，在治疗结束后，随机给予阿司匹林（200 mg/d）或安慰剂治疗，共3年。该研究拟入组超过1000例患者，目前已经入组超过2/3，中国有多家中心参与这项研究，包括笔者所在的中山大学肿瘤防治中心。期待这项研究能进一步回答阿司匹林在CRC防治中的价值问题，若真能得到证实，那将会是里程碑式的进展。 然而，在前瞻性RCT结果尚未出炉之前，NCCN就将阿司匹林列入指南推荐，这是极不寻常的，也说明业界对这个问题有着较为一致的看法。 mCRC的肝/肺转移若为初始可切除，则可以有两种治疗策略：新辅助治疗＋手术切除＋术后辅助化疗，或直接手术切除＋术后辅助化疗。 关于术前新辅助治疗，NCCN指南一直以来都推荐“化疗＋靶向治疗”。2004年贝伐珠单抗（Bev）被批准用于mCRC治疗后，2005年NCCN指南便开始推荐FOLFOX/FOLFIRI＋Bev用于初始可切除mCRC的新辅助治疗；而2008年KRAS与EGFR单抗的故事被发现以后，2009年NCCN指南也推荐西妥昔单抗（Cet）用于该领域KAS野生型患者的治疗。自此至2016年，NCCN指南对于初始可切除mCRC的术前新辅助治疗推荐均维持在同样的状态——两药化疗±Bev，FOLFOX/FOLFIRI±Cet（KRAS/RAS野生型）。 既往研究证据 EPOC（EORTC 40983）研究为我们带来了关于新辅助化疗的第一个前瞻性RCT证据。该研究表明，在初始可切除的结直肠癌肝转移（CRCLM），术前3个月FOLFOX新辅助化疗＋手术对比直接手术，其3年无进展生存（PFS）率绝对值提高8.1%（P＝0.041；Nordlinger，Lancet 2008）。自此奠定了FOLFOX在初始可切除mCRC患者的地位，无论是NCCN还是欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南，均推荐对于绝大多数初始可切除mCRC（具有预后不良因素者）采用新辅助化疗策略，第一，缩小肿瘤、杀灭微小转移灶，减少术后复发，改善生存；第二，检测药物敏感性，为后续治疗选择提供依据；第三，更重要的是利用新辅助治疗的时间，来观察肿瘤生物学行为，避免不必要的过度手术（EPOC研究中，新辅助化疗组和直接手术组的无效手术比例为4.4%对10.6%）。 基于EPOC研究结果，业界开始了能否“锦上添花”的探索——在初始可切除mCRC的新辅助治疗中探索联合靶向治疗的价值。在EGFR靶向治疗领域，目前唯一的前瞻性Ⅲ期RCT即为NEW EPOC研究（同样来自欧洲EORTC组织）。研究采用术前3个月FOLFOX＋Cet对比FOLFOX新辅助化疗，随后均行手术并予以3个月与术前治疗方案相同的术后化疗，以期Cet能进一步提高疗效。然而事与愿违，Cet组并未带来生存获益，当研究观察到比预期少一半的终点事件发生时，Cet组PFS期已经呈现出显著缩短（14.8个月对24.2个月，HR 1.50，95%CI：1.00~2.25，P＜0.048）（Primrose J等，Lancet Oncol 2014）。因此，NCCN指南自2015年起在相关部分中增加了一条警示说明，“对于在潜在可切除的患者中使用FOLFOX＋Cet的研究结果仍有争议”。可以说，Cet在初始可切除mCRC的唯一一项研究结果是阴性的。 而另一种靶向药物Bev在该领域则至今尚未进行前瞻性RCT临床研究，一些小型、单臂的Ⅱ期研究显示FOLFOX/CAPEOX甚至FOLFXIRI联合Bev能取得很好的客观缓解率（ORR）。 综上可见，事实上对于初始可切除mCRC的新辅助治疗，一直没有很好的前瞻性循证医学证据，尤其是靶向治疗，而NCCN既往的“化疗±靶向治疗”的推荐，相信更多是基于把初始可切除转移性疾病当做“晚期疾病”中的一种特殊情况来看待，而不是基于循证医学的推荐。因此，2017版NCCN指南中将该章节的推荐直接更新为“FOLFOX/CAPEOX（2A类证据，首选）或FOLFIRI（2B类证据）”，删除了靶向药物的推荐。从表面上看，这是向循证医学回归，但事实上这是合理的吗？ ESMO与NCCN的分歧 关于“初始可切除mCRC新辅助治疗是否应该使用靶向药物”这个热门话题，2016年可谓是“戏剧性”的一年，国际两大主流指南ESMO和NCCN，一个向左，一个向右，分歧再起——ESMO于2016年7月7日发布的最新版mCRC指南（Van Cutsem等，Ann Oncol 2016）中对靶向药物“松开了一道口子”，而时隔几个月后NCCN指南却做出了相反的决定。 或许是由于循证医学证据的缺乏，既往ESMO指南一直没有推荐靶向药物用于初始可切除mCRC的新辅助治疗，直到2015/2016年度，ESMO指南在初始可切除mCRC围手术期治疗模式的选择上做了比较大的更改，明确提出要从“手术技术标准”和“肿瘤学预后因素”两个维度进行考量（图-1）。 其中，手术技术分为“容易切除”和“困难切除”两个标准；肿瘤学预后信息则分为“极好”、“好”和“差”三个标准，主要衡量参数涉及肿瘤生物学行为，尽管指南认为尚没有明确的评判指标，但目前最好的还是复发风险评分（CRS）的5个参数：转移瘤数目、大小、转移瘤出现的时间、原发瘤区域淋巴结是否转移及血癌胚抗原（CEA）水平。总体而言，越容易切除、预后越好的肿瘤越不需要术前新辅助化疗（如CRS 0~1分患者）；对于CRS 2分左右的中度复发风险患者（如EPOC研究中的主要群体），属于预后“好”的组别，指南推荐FOLFOX术前新辅助化疗；对于CRS 3分以上的高度复发风险患者，属于预后“差”组别，此时ESMO指南不但推荐要新辅助化疗，方案也不仅仅局限于FOLFOX单纯化疗了。2016版ESMO指南指出“技术上容易切除但伴有一个或多个不良预后因素的mCRC，对于如何才是最佳的术前治疗方案仍然不确定，但由于这些患者’治愈’的机会要小得多，因此，除了选择EPOC研究中的FOLFOX方案以外，也可以考虑更加强烈的方案，例如两药细胞毒化疗联合靶向药物、FOLFOXIRI三药化疗±Bev”，对于这条推荐，ESMO专家组给出的证据级别为Ⅴ级，属于最低等级的“未设对照的研究、病例报告或专家观点”，但专家组对此的共识度却是最高级别（＞75%），说明对于这个问题，尽管没有前瞻性的证据，但在临床实践中已经达成业界共识。 因此，在ESMO 2015/2016指南发布以后，笔者曾经在指南解读中与国内同事交流说“这个指南给肿瘤内科医师在为初始可切除mCRC术前新辅助治疗中应用靶向药物去掉了一直以来套在头上的紧箍咒”，当我们都以为ESMO和NCCN逐渐趋于一致的时候，2017版NCCN指南却给出如此相反的更新，那我们应该如何来看这个问题呢？ 笔者本人是更加支持ESMO指南观点的，而对于NCCN的这项更新，笔者认为应谨慎对待，理由如下： 核心是“可切除”的标准问题。若从“循证医学证据”的角度出发，要仔细剖析“初始可切除mCRC”新辅助治疗领域的证据标准。关于“可切除”的标准，临床研究和临床实践使用的标准从来都不是统一的，迄今为止所有以“手术切除”为主要目标的RCT研究，或许是为了研究设计、开展的方便，均把“可切除肝转移”定义为“数目＜5个”，例如EPOC研究中全部病例均为转移瘤数目＜4个，NEW EPOC研究中75%的病例为转移瘤数目＜4个，因此，当这样的研究结果应用到临床实践时，是否也要看看适用的“可切除”病例是不是类似的？事实上，在临床实践或者NCCN指南中，讨论的“可切除”往往是指单纯技术上的可切除，也就是说没有考虑肿瘤学因素，例如那些数目为5个或更多的病例（ESMO指南中的“预后差”组别），只要技术上可切除，在临床实践中也会被视为“可切除”，而这些病例若是放在临床研究中却属于“不可切除”病例。因此，将EPOC、NEW EPOC的结果完全套用于这些“预后差”的可切除病例，显然是不合理的。 事实上，国际上非常著名的欧洲结直肠癌肝转移专家Adam教授及其团队就在近期的综述里将“肠癌肝转移手术禁忌证”分为“技术禁忌证（有绝对和相对之分）”和“肿瘤学禁忌证（均为相对）”两大类别，肿瘤学禁忌证的其中一条即为“转移瘤数目≥5个”，在2016版ESMO指南中就采纳了这个观点。 总之，关于“初始可切除mCRC围手术期治疗策略”，笔者个人不赞同NCCN对于在新辅助化疗中完全删除靶向药物的更新，并强烈建议采信ESMO指南的观点来看待这一问题，要从“技术标准”和“预后信息”两个维度来参考决策，对于预后很差的技术上“可切除”mCRC，术前新辅助治疗不应该排除靶向药物。 RAS野生型mCRC的一线靶向治疗：EGFR单抗仅限于左侧结肠癌患者 2017版NCCN指南更新了RAS野生型mCRC一线靶向治疗的推荐，将抗EGFR靶向治疗（Cet和帕尼单抗）在一线治疗中的使用“仅限于原发瘤位于左侧结肠者”，并在指南最后的“讨论”部分专门增加了“原发肿瘤部位的价值”章节来阐述此事（详见本部分文末）。这是今年来一个很重大的更新，它的到来既是“情理之中”又是“意料之外”，也必将引起业界的轩然大波。 “情理之中”的更新 原发瘤部位在mCRC治疗决策中的作用，即业界统称的“左右半之争”是2015-2016年度CRC领域最热门的话题之一。首先明确的一个观点是，肿瘤部位是Ⅲ/Ⅳ期CRC独立的预后因素，右半结肠癌预后显著差于左半结肠和直肠，与治疗手段无关。其次，原发瘤部位是EGFR靶向治疗的负性疗效预测指标——这一点才是NCCN指南2017版更新的主要原因。 左右半结肠在胚胎起源、解剖学供应、肿瘤的临床表现等诸多方面均是不同的，很早以前就有学者提出“结肠”并不是同一个器官，大意如此，而这些起源的不同，导致了更重要的分子生物学特征的差异，恐怕这才是左右半结肠癌差异的主要“元凶”。目前的研究结论显示，两种基因突变通路与结肠肿瘤发生的部位明显相关——左半结肠癌与抑癌基因（例如APC、P53、SMAD4）的失活和KRAS基因突变等相关；而右半结肠癌则与癌基因的激活、BRAF基因突变、CpG岛甲基化表型（CIMP+）、MLH1基因的甲基化失活和MSI阳性表达等相关。CRC分子特征共识分型（CMS）中，右半结肠癌主要是预后差的CMS 1和CMS 3型，约占70%（Guinney J等，Nat Med 2015），这种隐藏在解剖部位表象下的分子特征差异会否对治疗效果产生影响呢？近年来越来越多的回顾性分析显示，mCRC靶向治疗中，部位也许是个疗效预测因素。 表-1所列为mCRC接受目前主要两类靶向治疗抗EGFR单抗（Cet或帕尼单抗）或抗VEGF单抗（Bev）治疗的患者中，原发瘤部位与疗效的回顾性分析数据。 从这些数据可以看出，抗血管生成制剂Bev在mCRC的疗效也许与原发肿瘤部位没有关系；Loupakis的研究发现肿瘤部位与是否使用Bev均为OS的独立预后因素，将这两个因素与OS、PFS和ORR进行交互检验，发现Bev疗效与部位均不存在交互关系（P＞0.29）；在另外几项抗EGFR和抗VEGF的头对头比较研究中，还可以看到Bev在左、右半肿瘤中的获益均是稳定的。 然而，抗EGFR靶向治疗的疗效与部位之间存在很明显的关系。在左半结肠中，无论是帕尼单抗还是Cet，与单纯化疗或化疗联合Bev的治疗对比，抗EGFR均能带来显著获益；而在右半结肠，与单纯化疗相比，抗EGFR靶向治疗的获益则明显减少或不能获益；Bev在右半结肠的获益显著高于抗EGFR靶向治疗。 这些现象提示，即使RAS野生型的右半结肠癌也不能从抗EGFR治疗中获益或获益明显减少，这肯定与背后的分子事件有关。从前面的阐述中我们已经知道，右半结肠癌富集的BRAF突变、过甲基化、HER2过表达等分子事件，均代表着对EGFR单抗耐药，但在排除这些目前已知的分子事件后，仍不能完全解释肿瘤部位对疗效的影响。因此，我们是否可以假设在原发瘤部位背后还隐藏着一条或多条目前尚未发现的、独立于RAS/RAF通路的对EGFR靶向治疗耐药的分子通道？在没有完全明确以前，也许可以把原发瘤部位作为抗EGFR单抗的替代负性疗效预测标志物。 2017版NCCN指南的更新，正是主要基于上述发现及假说，认为即使是RAS野生型，右侧mCRC不能从抗EGFR靶向治疗中获益或生存获益很微弱。在近两年的全球主流会议如美国临床肿瘤学会（ASCO）、ESMO年会上，原发瘤部位的问题都是备受关注的话题，尤其是2016年10月刚刚结束的ESMO年会更是专门举办了一个专场来对此进行讨论，可以说已经向业界传递出了足够的信息——是时候根据原发瘤部位来选择mCRC的靶向治疗了。所以，此时NCCN首次以指南形式来回应这个问题，就在情理之中了，即“左右半之争”终于写进了指南。 缘何“意料之外”？ 所谓“意料之外”主要是指本次更新的具体内容，即仅针对右侧mCRC来限定抗EGFR靶向药物的使用，却未对左侧mCRC的靶向选择给出倾向性建议，笔者相信这也将是最有争议之处。 这一更新的核心包含以下两方面的信息： ①是不是EGFR单抗不能用于右侧mCRC的治疗了？ NCCN指南原文为EGFR单抗加了后置定语“仅限于左侧结肠肿瘤（left-sided tumors only）”，从字面上理解，似乎是指EGFR单抗不能在RAS野生型右侧mCRC中应用。笔者理解，NCCN本意也许是想作此推荐，因为从表-1结果、笔者的分析以及NCCN指南最后“讨论”部分专门增加的文字阐述中均可以看出，指南初步认为“右侧原发瘤部位也许是EGFR单抗的另一个负性疗效预测替代标志物”，若这一点将来能被证实，那么“原发瘤位于右侧”将会作为另一个标准来排除EGFR单抗治疗；但目前来看，至少在2017版NCCN指南中，笔者认为还不完全是这个意思。首先，“仅限于右侧肿瘤”的限定仅用于一线治疗，在二线及后续治疗中对EGFR单抗的使用是没有限制原发瘤部位的，也就是说，RAS野生型右半mCRC在二线以后是可以使用EGFR单抗的，这在文字讨论部分已经说得很清楚。其次，我们不应该忘记的背景常识是，NCCN指南对于mCRC的一线推荐，化疗＋靶向治疗是mCRC的标准治疗模式，或者说，这种推荐是基于将“化疗＋Bev”作为基准对照给出的，对于与单纯化疗相比的情况，数据是很不充分的。 ②没有强调左侧mCRC中靶向药物选择的倾向性。 从表-1中的数据可以看出，在左侧mCRC中，不管是与单纯化疗还是与Bev相比，EGFR单抗都显示出显著的生存获益，NCCN指南在强调右侧肿瘤中EGFR单抗可能没效的情况下，为何对于左侧肿瘤不倾向性优先推荐EGFR单抗呢？笔者相信绝大多数人（包括笔者本人在内）都会有这样的想法，这也是笔者认为2017版NCCN指南更新将会继2010年错误删除FOLFOX＋Cet组合后又一次引起轩然大波的原因。 在2016年ASCO年会上笔者与Venook教授（CALGB/SWOG 80405研究的PI，NCCN结直肠癌指南专家组**）的对话中，Venook教授表示，基于现有研究数据，右侧肿瘤对于EGFR单抗很可能是“无效”，而在左侧两种单抗都是有效的，EGFR单抗的疗效要好于Bev但差别并没有很大；况且一种具体方案的选择，除了疗效，还需要考虑其他很多方面的因素，因此在右半结肠不推荐使用EGFR单抗，而左半也并不优先推荐EGFR单抗。 联想Venook教授的这些话，基本也就是现在NCCN指南讨论部分的意思体现，也许这是美国医生的普遍想法，毕竟在美国Bev是国家医保覆盖的mCRC一线标准治疗药物，美国医学界对此深信不疑。从另一个角度来看，他们提出的Cet与Bev的疗效差异（在右半的差异要大于左半的差异）是事实。在头对头比较的FIRE-3研究中，左侧mCRC中Cet对比Bev的OS获益占优，HR为0.63，而在右侧HR为1.44，Bev占优（Tejpar，JAMA Oncol 2016）；若转化为Bev对比Cet，HR为0.56，小于左侧的0.63。CALGB/SWOG 80405研究的结果同样如此，Cet对比Bev在OS上的HR分别为左侧0.77和右侧1.36，后者转换为Bev对Cet的HR为0.64，也小于左侧（Lenz，2016 ESMO）。以上研究均说明在右侧肿瘤中Bev对于Cet的相对获益要大于左侧肿瘤中Cet对于Bev的相对获益。基于这些数据，Cet与Bev在左侧mCRC的疗效差异还没有大到足以使NCCN专家组优先推荐Cet，再考虑到Bev在美国是被纳入医保的标准治疗药物、耐受性更好等客观因素，NCCN指南在左侧mCRC治疗中对这两种靶向药物作同等级别的推荐，就不足为奇了。 中国的临床医生是否会完全采信NCCN的这一策略，相对而言肯定会存有很大争议。笔者的观点是首先应该承认在左侧mCRC中Cet疗效优于Bev这一不争的事实，然后再结合毒性、患者意愿、治疗花费等其他因素来综合考虑，总体来说，还是会优先推荐Cet用于左侧mCRC的治疗。 近几年内该话题必定会持续成为晚期肠癌治疗中备受关注的热点，相信也必将对我们的临床实践产生影响。对于2017版NCCN指南的更新，尽管有不尽人意之处，但它仍然具有划时代的意义，应该欢迎。令笔者好奇的是，ESMO指南会如何看待部位的问题？何时纳入指南？如何推荐？会不会更含蓄（在右半不说绝对，在左半对EGFR单抗保留倾向性）？让我们拭目以待吧！ 附：2017版NCCN指南”讨论"部分关于原发瘤部位的内容 原发肿瘤部位的价值 越来越多的证据表明，在mCRC中原发瘤部位可能不仅是预后因素，也是EGFR抑制剂的疗效预测因素。例如，来自意大利三个中心的75例右半mCRC患者，一线或后线治疗中接受Cet、帕尼单抗或Cet/伊立替康治疗，结果发现，原发灶在右半的患者没有1例出现客观缓解，而原发瘤在左半的患者ORR为41%（P＝0.03），原发灶在右半和左半的患者中位PFS期分别是2.3个月对6.6个月（HR 3.97，95%CI：2.09~7.53，P＜0.001）。 原发瘤部位对EGFR单抗疗效预测的最强有力证据来自CALGB/SWOG 80405研究，结果显示，对于全RAS野生型mCRC患者，原发瘤位于右侧（回盲部到肝曲）时，一线接受含Bev治疗的患者较Cet治疗者具有更长的OS期（HR 1.36，95%CI：0.93~1.99，P＝0.10），而当原发瘤位于左侧（脾曲到直肠）时，接受Cet治疗者较Bev治疗者具有更长的OS期（HR 0.77，95%CI：0.59~0.99，P＝0.04）；与Bev相比，左半患者接受Cet治疗后OS期延长了（39.3个月对32.6个月），但在右半患者中却缩短了（13.6个月对29.2个月）。 上述及其他研究数据提示，原发瘤起源于右侧的mCRC患者，若有任何获益，Cet和帕尼单抗带来的获益也是微乎其微的。关于整个结肠中各种分子亚型的非随机分布，专家组相信原发瘤部位是反映这个特征的一个替代指标，正在进行的对这些研究中标本组织的进一步分析将有助于了解左右半的生物学特征差异，来更好地解释目前我们已经观察到的EGFR靶向药物在左右半mCRC患者中的疗效差异。在此之前，对于mCRC的一线治疗，仅有那些原发瘤位于右半的患者应该给予Cet或帕尼单抗。证据也提示对于后线治疗，原发瘤部位是EGFR单抗疗效的预测指标，但专家组需要等待更多的确证研究。在此之前，若未曾接受过此类治疗，RAS野生型的所有mCRC患者可以考虑在后线治疗中给予西妥昔单抗或帕尼单抗。 2017版NCCN指南中首次将免疫检查点抑制剂程序性死亡受体（PD-1）单抗pembrolizumab和nivolumab推荐用于具有dMMR/MSI-H分子表型的mCRC的末线治疗。 2015年6月的ASCO年会让我们看到了mCRC免疫治疗的“春天”，会议公布了一项抗PD-1免疫治疗的研究结果——NCT0187****11（Dung，2015 ASCO LBA100），研究旨在探索错配修复（MMR）基因状态指导下的抗PD-1免疫治疗在晚期癌症的价值。该Ⅱ期临床研究纳入已经接受目前所有标准治疗后失败的晚期病例，根据MMR状态将患者分为3组——MMR突变（dMMR）的结直肠癌（CRC）、MMR正常（pMMR）的CRC以及dMMR的其他肿瘤，给予抗PD-1药物pembrolizumab治疗。主要研究终点是20周时的免疫相关的客观反应率（irORR）和免疫相关的无进展生存（irPFS）期。结果显示dMMR CRC、pMMR CRC和dMMR其他肿瘤3组的20周irORR分别为40%、0、71%；20周irPFS分别为78%、11%、67%；dMMR组的中位PFS和OS均尚未达到，而pMMR CRC组的PFS期和OS期则分别为2.2个月（HR 0.103，P＜0.001）和5.0个月（HR 0.216，P＝0.02）。ASCO大会公布结果的当天，全球最顶尖的医学期刊N Engl J Med就在线发表了这项研究的全文（Diaz，N Engl J Med 2015），足见其里程碑式的价值。而在2016年ASCO年会上，该研究（Dung，2016 ASCO Abs#103）扩大了dMMR CRC组样本数（从11例扩大到28例），结果仍然维持，ORR高达57%，中位PFS和OS均未达到。 这项研究第一次通过MMR基因状态筛选富集了对PD-1免疫治疗有效的mCRC，基于此，NCCN正式做出指南更新。该研究的重要性在于，不但为正陷于治疗困境中的mCRC带来了突破性进展，还开启了免疫治疗的一个新思路——基于基因/标志物富集的“精准”免疫治疗。我们已经知道，并非所有癌症、某一癌症的所有患者均对免疫治疗有效，如何富集有效人群是接下来我们所面临的问题。尽管dMMR CRC免疫治疗取得了突破性进展，遗憾的是dMMR肿瘤的比例是极少的（在mCRC中仅占5%~8%），对于占绝大多数比例的pMMR患者，如何提高疗效、寻找其他的疗效预测标志物，仍然是个艰巨的任务。 本文转载已获陈功医生授权，如需转载请联系陈功医生本人~ （：《中国医学论坛报》黄蕾蕾）