脑缺血性损伤机制及脑复苏策略

脑缺血性损伤机制及脑复苏策略 毕业 脑缺血性损伤机制及脑复苏策略 薛荣亮 西安交通大学医学院第2附属医院 病 例 患者,女,63岁,体重50公斤.2006年1月19日以"慢性结石性胆囊炎急性发作" 之诊断入急诊外科拟行胆囊切除术.既往有冠心病,Ⅱ型糖尿病,2月前患急性胰腺炎,胆 结石病史2年. 入院查体:体温36.2℃,脉搏70次/分,呼吸20次/分,血压136/90mmHg,步入病房, 意识清楚,急性病容,查体合作.心肺查体未见异常,腹平坦,腹软,右上腹压痛阳性,莫 菲氏征阳性,移动性浊音阴性. 辅助检查(阳性):RBC3.43×1012/L↓,Hb102↓,Hct31.2%↓,;谷草41U/L↑,谷丙127U/L ↑;总蛋白61.9g/L,白蛋白36.8 ,球蛋白25.1 ,白球比例1.40↓,碱性磷酸酶166 U/L↑;,K3.3 mmol/L↓;.E C G ST与T波异常,考虑为下壁心肌缺血,前侧壁心肌缺血;心脏超声:符 合冠心病改变,左心功能测值FS偏低,左室舒张顺应性下降. 入院后积极行术前准备,于1月23日上午在硬膜外麻醉下行胆囊切除术.术前常规用 药;入室脉搏67次/分,呼吸18次/分,血压108/70mmHg,开放静脉通路,麻醉穿刺及置 管过程顺利.吸氧,经硬膜外给予试验量局麻药0.375%可谱诺5ml,5分钟后测得麻醉平 面为T4–T10, 血压及心率变化不大,随即分次给予0.375%可谱诺10ml,静脉给予1/4量 氟杜合剂,手术开始,40分钟后追加0.75%布比卡因5ml, 1个半小时手术结束.术中输液 为林格氏液共计1000 ml,失血量100 ml.术中血压波动于100/65 mmHg～120/75 mmHg, 心率波动于65～80次/分.手术过程顺利. 术毕送回病房,由推车转病床时,发现病人面色发紫,呼之不应,呼吸微弱,立即抬至 病床,行心肺复苏抢救措施.开放气道,给氧,持续胸外按压,请麻醉科气管插管辅助呼吸, 同时给予药物复苏,肾上腺素2mg分次静推,地塞米松10mg,NaHCO350 ml,利多卡因50mg 静推.抢救15分钟后,监护示自主心率恢复,头戴冰帽,呼吸机辅助呼吸,并给予20%甘 露醇,纳洛酮,氯化钾,果糖,胞2磷胆碱,奥克,654—2等,20分钟后心率90次/分, 血压170/90mmHg,SPO2 97%.2小时后自主呼吸恢复,呼之可睁眼.6小时后意识再次消 失,循环亦出现波动,经积极处理循环及呼吸平稳,但意识始终未有好转,此后1直处于植 物人状态. 1, 临床现状 临床上经常会遇到这样1些情况,当患者发生心跳骤停,严重低血压,休克等情况时, 虽经抢救心肺功能基本恢复,甚至意识亦有不同程度的恢复,但随之又会再度出现意识障碍, 有些甚至导致心肺功能再次衰竭,其结果是多器官功能衰竭最终死亡,或植物人,或遗留精 神及智力障碍等.此乃缺血/再灌注损伤所致.因此,脑缺血/再灌注损伤的防治对于减低此 类患者的死亡率及伤残率具有重要的医学和社会意义,然而,目前对于脑缺血/再灌注损伤 机制的研究尚不完全明了,因而其针对性的防治措施也不多,有些方法也缺乏必要的依据. 2,脑缺血再灌注损伤机制 中华麻醉在线 http://www.csaol.cn 2007年9月 脑缺血1定时间恢复血液供应后,其功能不但未能恢复,却出现了更加严重的脑机能障 碍,称之为脑缺血再灌注损伤(cerebral ischemia reperfusion injury,CIR). 多年来人们对脑缺血再灌注损伤的机制做了许多不懈的研究,取得了1些重要成果,认 为缺血再灌注损伤涉及极其复杂的病理生理过程, 可视为1个复杂的级联反应,其中各个环 节,各种影响因素间的相互作用尚未完全阐明.目前研究明认为,脑缺血再灌注损伤仍是 多种因素或机制共同或先后作用的结果.脑缺血再灌注损伤1些重要机制包括: 1,基因活化 2,兴奋性氨基酸毒性 3,自由基及脂质过氧化 4,Caspase-3 5,热休克蛋白(heatstockprotein,HSP)表达紊乱 6,线粒体功能障碍 7,1氧化氮(nitricoxide,NO) 8,Ca2+超载 9,神经胶质细胞 10,白介素—1β 101, 核因子кB 等等. 研究简介 我们的第1个国家自然科学基金课题,成功建立了海马转Bcl-2基因大鼠模型,观察了 全脑缺血再灌注后fas,TNFR1,p53,c-myc,P-ERK,P-p38等在海马区的表达及Bcl-2过 度表达对其的影响,结果发现,大鼠全脑缺血再灌注后,fas,TNFR1,p53,c-myc,P-p38 蛋白在海马CA1区及CA3区均有表达,但CA1区强于CA3区;P-ERK 在CA1区及CA3区亦均 有表达,但CA1区弱于CA3区;Bcl-2基因过度表达可明显减弱fas,TNFR1,p53,c-myc, P-p38蛋白的表达,增强P-ERK蛋白的表达,说明Bcl-2除主要通过线粒体内在途径发挥其 抑凋亡作用外,还通过其他途径如死亡受体外在途径(TNFR1,fas)及DNA损伤机制等抑制 凋亡.我们的第2个国家自然科学基金课题,主要从DNA损伤修复与MAPK级联通路之间的 关系入手,力图阐明脑缺血再灌注损伤中的主要途径,我们对几条基本的MAPK转导途径 (RAS/ERK通路,JNK/SAPK通路,P38MAPK通路)的研究中已发现MAPK级联途径与DNA损 伤修复及脑缺血再灌注损伤有着密切关系. 从目前的研究结果看,所存在的问题是参与脑缺血再灌注损伤的机制非常多且相互关 联,相互影响,形成庞大的"网状"结构,发病机制的"主线条"尚不明确.因此,对脑缺 血再灌注损伤发病主因的探寻仍是该领域研究的重点,以便为其防治提供理论基础. 3,防 治 病 例 患者,男,77岁.2002年10月因胃区不适经胃镜及活检确诊为"胃底贲门癌",未行 手术及化疗.2002年12月31日入院治疗.住院第53天凌晨患者在半小时内先后呕吐咖啡 色及鲜血共为3500ml,血压下降至20/0mmHg,神志模糊,继而呼吸心跳骤停,诊断:上消化 道大出血,失血性休克致呼吸心跳骤停.立即胸外心脏按压,人工呼吸,约3分钟后心跳恢 复,并经止血,输血,补液,升压等抢救后血压渐回升,神志转清.约20h后患者再度出现 烦躁不安,意识模糊,期间无呕血,血压维持在110～120/80～90mmHg,血色素96g/L.考 虑为急性脑缺血与再灌注损伤引起神经系统症状,通过(1)减轻缺血性损伤,控制再灌注条 件,如尽早恢复血流,注意再灌时的低压,低流,低温;(2)改善缺血组织的氧供与代谢:连 续高压氧治疗,供给ATP,细胞色素C,核苷类物质,1,6-2磷酸果糖;(3)消除自由基:维 生素C,维生素E,甘露醇;(4)减轻钙超载:异搏定,硝苯吡;(5)细胞膜保护剂:糖皮质激 素,654-2;(6)诱导机体内源性抗损伤能力:牛磺酸等处理后,1周后病人以上症状渐消失. 脑缺血后再灌注损伤是必然的,无灌流又必然导致死亡,因此,再灌注损伤是救治的必然 代价 .脑缺血再灌注损伤对脑的影响很大,最明显的变化是神经元损伤和脑水肿,而这些损 伤程度直接与脑缺血时间有关. 1,国际心肺复苏指南—关于脑复苏 随着心肺复苏技术的普及,脑复苏将愈来愈受到临床医生的重视,今后的研究应着重于 推广和规范脑复苏的临床技术和,以改善心搏骤停患者的神经学预后.最新国际心肺复 苏指南推荐的脑复苏治疗——2005年11月AHA发表了2005心肺复苏与心血管急救指南 (American Heart Association. 2005 American Heart Association Guide lines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care )中指出:复苏后 最初治疗的目的应包括:进1步改善心肺功能和体循环灌注,特别是脑灌注以及采取措施改 善远期预后,特别是神经系统的完全恢复.患者在恢复自主循环,病情初步稳定后,应加强呼 吸,循环和神经系统支持;积极寻找并治疗导致心搏骤停的可逆性原因;检测体温,积极治疗 体温调节障碍和代谢紊乱. 关于低温疗法,指南指出:亚低温可以增强神经组织的耐受性,有助于神经系统的恢复, 而不增加严重并发症的危险性.对于心搏骤停复苏后的患者,如血流动力学稳定,自发产生的 轻度低温(>33℃)无需复温治疗.对于在院前由心室纤颤引起的心搏骤停,复苏后仍昏迷但血 流动力学稳定者,应将其体温降至32℃～34℃,维持12～24h,这对患者的恢复有益.对于院 内或院外非心室纤颤引起的心搏骤停,也可采用类似疗法.复苏后高热可以加重脑损伤,故应 积极观察体温,避免高热. 对于复苏后进行机械通气的患者,指南指出,维持PaCO2在正常水平的通气量是合适的, 高通气量的治疗方法可能有害(推荐级别Ⅲ). 对于昏迷患者应维持正常或稍高的平均动脉压,降低颅内高压,保证最好的脑灌注压.高 温和抽搐发作可增加需氧量,因此应积极治疗高热并控制抽搐(推荐级别Ⅱa). 关于评价预后的指标,指南亦指出,心搏骤停后72h行正中神经感觉诱发电位测试有助 于判断昏迷患者的神经学预后,另外有5项临床体征可以很好地预测死亡或神经系统不良后 果:(1)24h后仍无皮质反射;(2)24h后仍无瞳孔反射;(3)24h后对疼痛刺激仍无退缩反 应;(4)24h后仍无运动反射;(5)72h后仍无运动反射. 2,脑复苏要点和具体措施 1.复苏的核心是尽快恢复病人的自主循环 心,肺,脑复苏3者互相影响,任何环节的疏忽均可导致复苏失败,心跳骤停最初1～ 2min积极实施A,B,C等复苏措施是复苏成功的关键. 2.尽快恢复与稳定血流动力学 (1)确保脑的有效灌注压:重点是采取积极措施纠正低血压和严重心律失常.成人及年长 儿只有维持平均动脉压高出颅内压50mmHg时,脑组织才能得到有效灌注.维持足够平均 动脉压是保证脑组织灌注的外部条件,而脑组织局部灌注的恢复则有赖于改善微循环.因此 在脑复苏的同时,应设法降低血液黏稠度,解除脑血管痉挛,消除微循环中红细胞聚集等,以 便疏通脑的微循环.国外有人主张将低温与血液稀释联合用于脑复苏,以达到疏通微循环, 减轻低温干扰微循环的目的.但过度血液稀释将使血红蛋白浓度降低,而不利于组织供氧; 而且若通过大量扩容进行血液稀释则有增高颅内压,加重脑水肿的危险.若提高血压,维持 >130mmHg,将有利于将毒素从脑循环中冲洗出来,此方法动物试验有效. (2)降颅压: 过度通气降颅压是脑复苏最常用的方法之1.但迄今尚无证据支持过度通气可改善预 后.对成人脑外伤后早期过度通气的双盲研究表明,过度通气使患者预后更差.北京儿童医 院通过观察CPR后患儿的脑血流变化发现,部分患儿脑血流处于低灌注状态,若行过度通 气降颅压有可能进1步加重脑缺血. 适当予高氧,使动脉血氧分压>100mmHg,或早期采用高压氧(HBO,hyperbaric oxygen)治疗,对降低颅内压,改善脑代谢有1定作用.务必注意"尽早心肺复苏是脑成功复 苏的前提". HBO在脑复苏中的作用机制: ①高压氧能迅速提高氧分压,增加氧含量,增加毛细血管氧气弥散距离,例如:试验证 明在2～3ATA (atmosphaera absolutus,绝对大气压)下吸氧,动脉氧分压高达1813～ 2193mmHg,血浆物理介氧量从正常的0.3ml提高到5～6ml,比常压吸空气增加了17～22倍, 因此能迅速纠正全身组织缺氧状态,从而对脑,心,肺等重要器官有保护作用,防止其组织 器官继续损伤和衰竭,为脑复苏准备了基本的条件. ②增加组织的氧含量和储备氧量,相应的脑组织及脑脊液氧含量和储备氧量也是增加 的.据文献报道,在3个ATA下,平均每公斤组织的储氧量为常压下的4倍.在高压氧下脑 脊液及脑组织的氧分压肯定明显增高.在2个ATA下,脑脊液和脑组织的氧含量由常压下吸 空气时的33mmHg和34mmHg,提高到277mmHg和244mmHg.脑组织及脑脊液的氧分压明显增 高,能迅速改善对缺氧最敏感的脑组织的缺氧. ③打断,控制脑缺氧,脑水肿,颅脑内压增高的恶性循环.高压氧治疗时,高压氧可使 颅内动脉血管收缩,血管阻力增加,血流量减少,且有效的降低颅内压,据Miter报告,在 2个ATA氧下约减少30%的血管面积,相应颅内压可降低37%;高压氧下虽然脑血流量减少了, 但因动脉氧分压是明显增加的,故脑组织的供氧不但没有减少,反而明显增加,对心肺复苏 成功最易引起的脑缺氧,脑水肿患者,高压氧治疗既可降低颅内压,又能提高脑组织氧分压, 增加脑氧利用的双重作用,有效的打断控制脑缺氧,脑水肿,颅内压增高的恶性循环. ④在高压氧下,颈动脉血流量减少,而椎动脉血流量增加,故虽颈动脉血流量减少,但 网状激活所在的脑干血流量反而增加,且该处氧分压相对增加,有利于昏迷患者的复苏和生 命机能活动的维持. ⑤高压氧下组织的氧分压增高,改善组织的有氧和无氧代谢,防止和纠正酸中毒,控制 肺水肿,促进和维持水,电解质平衡.提高了心肺脑复苏CPCR的成功率 高压氧治疗方法: 在心肺复苏成功,排除高压氧治疗的禁忌证后,在低温,脱水等综合 支持治疗的基础上,争取尽早进行高压氧治疗.方法:在2～3个绝对大气压下(ATA),应用 气管插管或气管切开间歇吸氧,吸入20min纯氧后,改吸10min空气,然后再吸纯氧,如此 反复数次.根据病情每次治疗时间不1,1般2～4h,每日1～2次,经高压氧治疗最多5 次,最少2次. 高压氧治疗的注意事项 ①注意肺氧中毒,因肺缺血缺氧和再灌注过程中肺已遭受损害,对高氧度较敏感,在进 行高压氧脑复苏治疗中,要注意肺氧中毒.注意吸纯氧时间不要过久,同时治疗压力不要过 高,应间断吸氧.6例患者由于注意了氧中毒的存在,均未发生氧中毒. ②当患者进行高压氧治疗时,1定要保持呼吸道通畅,及时清除呼吸道分泌物. ③高压氧治疗虽然强调越早越好,但心肺刚刚复苏后,心电不稳,容易发生严重心律失 常.故必须在心脏情况稳定后,方可进行高压氧治疗,治疗期间也要注意心率等情况变化, 发现情况及时处理. 3.降低脑细胞代谢 (1)制动,镇静: 昏迷病人对外界刺激的脑反应是高代谢,低效率,因而,应尽量减少患者的活动或躁动, 更应限制所有可能提高的操作,如气管内吸痰等,若必须进行,操作时注意手法轻柔,尽量短 时快速.联合使用镇静,麻醉药物可降低脑细胞代谢及患者对刺激的反应. (2)防治惊厥: 脑复苏病人都有可能出现惊厥,任何惊厥都必须迅速制止.苯妥英钠及苯巴比妥均有肯 定的抗惊厥作用,但是否预防性使用还有争议. (3)低温(Hypothermia): 低温对脑组织有保护作用,可减慢或制止脑细胞损害的进展,有利于恢复脑细胞功能.低 温时脑代谢率降低,耗氧量减少,脑体积缩小从而降低颅内压,预防和治疗脑水肿.体温低于 37℃时,每减低1℃,脑组织代谢率减少6.7%,颅内压降低5.5%.低温还具有以下作用:抑制 自由基产生和过氧化脂质反应,抑制兴奋性神经介质合成和释放,抑制白3生成,增强N a+ K+ATP酶活力,增加细胞内镁离子浓度,稳定细胞膜.但临床实践证明,低温也可引 起其他不良反应,如增加血液黏稠度,减少心排出量,诱发心律紊乱,使白细胞减少,免疫 力降低等.且低温程度亦不易控制.因此,目前仅主张保持正常体温,或实行亚低温(34～36 ℃),尤其应重视头部局部降温,可戴冰帽或将头置于冰槽中,使头温降至32℃左右,重症患 儿降温要持续3～5d,待出现听觉后即可复温.早产儿慎用低温治疗,因可能发生皮下脂肪 坏死和钙化. 2005心肺复苏与心血管急救指南中建议的温度管理(Temperature Regulation): 诱导低温 (Induced Hypothermia): 心肺复苏后,下列两种低温情况均可有脑保护作用:(1)允许性低温,复苏后经常会自 动出现有低体温,并且自动保持在>33°C水平;(2)人工性诱导的治疗性低温.两者在复 苏后均可起有保护作用.两项随机临床研究表明:院外因室颤而心跳骤停复苏后,恢复自主 循环后仍然昏迷的成年病人,当在数分钟到数小时后将病人的体温维持在33°C或者在 32°C 与 34°C之间的范围内,时间为12到24小时,预后明显改善;心跳骤停后低温治 疗研究协作组(HACA)将低温运用于院内复苏病人,也取得同样的保护效果.第3项研究是 成年病人院外复苏恢复自主循环低温处理:由于无脉性电机械分离(PEA)/心搏骤停后,通 过研究代谢的终末产物(乳酸盐和氧摄取)明确证明了低温的有效性.据心跳骤停后低温治 疗研究协作组(HACA)和Bemard的研究报道:仅仅有8%的心跳骤停的病人能够作低温处 理(也就是目击者认为是心脏原因的心跳骤停病人,除了昏迷外血流动力学是稳定的),此 种病人在作低温处理后能显示最好的效果.虽然目前仅仅是有限数目的复苏病人在低温中受 益,今后在最佳目标温度,低温时间,作用机理等方面加强研究,肯定会有广泛的临床应用 前景.总之,心跳骤停复苏后自动轻度降温(>33°C [91.5°F] )的病人,血流动力学稳定 的病人不必积极复温.亚低温对于神经系统的恢复是有益的.认为是室颤所致的心跳骤停, 血流动力学稳定的昏迷病人中,积极诱导低温是有益的.因此,院外因室颤VF所致心跳骤 停的复苏病人,在自主心跳恢复后应该作低温处理:温度为32°C 到 34°C (89.6°F 到 93.2°F) ,维持 12 到 24 小时.对于院外或者院内非室颤所致的心跳骤停病人,低温治 疗也是有益的. 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