氢溴酸右美沙芬控释（小丸）胶囊的稳定性研究

氢溴酸右美沙芬控释（小丸）胶囊的稳定性研究　　【关键词】氢溴酸右美沙芬　　摘要:目的考察氢溴酸右美沙芬控释胶囊的稳定性。方法进行光照试验、高温试验、高湿(室温)试验、加速试验及室温留样考察，用相似因子评价释放度的稳定性。结果小丸的各项指标均在要求的范围内，释放度相似因子均较大。结论所制备的控释小丸稳定性良好。　　关键词:氢溴酸右美沙芬;控释胶囊;稳定性　　Abstract:ObjectiveToevaluatethestabilityofthecontrolledreleasepelletsofdextromethorphanhydrobromide.MethodsAccordingtotherequirementofappendixXIXCofChinaPharmacopoeia(2005edition,PartⅡ)forstabilitytest,factorsinfluencingthetest,acceleratedtestconditionsandcontrolsampleswereanalyzed.ResultsandConclusionAlltheindicesaccordedwiththestandard.Theresultsshowedthatthecontrolledreleasepelletshaveagoodstability.　　Keywords:dextromethorphanhydrobromide;controlledreleasepellets;stability　　氢溴酸右美沙芬(dextromethorphanhydromide)是目前临床上应用最广的镇咳药物，作用与可待因相似或较强,治疗量对呼吸中枢无抑制作用，不产生依赖性和耐受性[1]。该药普通片每日需口服3~4次，血药浓度波动较大，易引起口干、便秘、恶心等不良反应。为此，我们研制了氢溴酸右美沙芬控释胶囊(规格：30mg)，以此来减少服药次数，维持口服后血药浓度平稳，降低不良反应的发生率，本文按照中国药典2005版对其稳定性进行研究，报道如下。　　1仪器与试药　　2RS-4智能溶出仪(天津大学无线电厂)，高效液相色谱仪(岛津10A型)，旋转沸腾床造粒机(GPCG1)流化床，BP110S电子天平(德国Sartorius公司，d=0.1mg)，快速搅拌制粒机(中国上海信谊制药设备公司)，SH010恒定湿热试验箱(上海实验仪器总厂)，250D光照培养箱(金坛市富华仪器有限公司)，电热培养箱(南通科学仪器厂)，玻璃干燥器，聚酯瓶(广东佛山市有机制品厂)。　　氢溴酸右美沙芬(上海新亚制药公司，纯度为100.01%)，氢溴酸右美沙芬控释胶囊(自制，规格30mg)，乙腈(色谱纯)，其他试剂均为分析纯。　　2方法与结果　　2.1色谱条件[3]　　色谱柱：YWGC18柱(25cm×4.6mm);流动相：以含0.007mol/L的多库酯钠和0.007mol/L硝酸铵(NH4NO3)在乙腈水(体积比7∶3)的混合物，用冰醋酸调pH值至3.4，作为流动相;流速1mL/min;检测波长280nm;理论板数按氢溴酸右美沙芬计算应不低于2000，拖尾因子不得大于2.5。含量测定时进样量20μL;释放度测定时进样量50μL。　　2.2含量测定方法参照文献[3，4]方法进行测定。　　2.3释放度检查方法　　按中国药典2005年版附录释放度测定方法第二法，取氢溴酸右美沙芬控释胶囊，相当于氢溴酸右美沙芬30mg。以水900mL为释放介质，转速为100r/min，依法操作。分别于1、3、7h定时取样5mL。立即经0.8μm微孔滤膜滤过，自取样至滤过在30s内完成，同时补充等量介质，取续滤液照“2.1”项下色谱条件测定,用外标法计算介质中样品浓度，并求出不同时间的释放度百分率。　　2.4释放度的稳定性评价方法：用相似因子法定量评价小丸稳定性试验前后的释放度变化。其基本方法为[2]：　　f2=50lg{[1+1/n∑nt=1Wt(Rt-Tt)2]-0.5×100}　　f2―相似因子;Rt―原始样品时间累积释药百分率;Tt―试验样品时间累积释药百分率;n―释放度试验取样点数;本试验取1、3、7，故n=3。　　Wt―权重因子，因1、3、7为主要考察时间点，故确定W1=W7=0.33W3=0.34　　该方程为方差总和的对数转换形式。f2越大，明两种制剂体外释放度越接近。当f2=100时，体外释放度完全相同;f2→0则表明体外释放度差异大。　　2.5控释小丸的工艺制备　　2.5.1空白微丸制备　　将淀粉(400g)，微晶纤维素(150g)，蔗糖粉(450g)置高速搅拌制粒机中混合均匀，加入50%(φ)乙醇溶液制成湿料，将湿料经挤出机筛板挤出，等状颗粒置滚圆机内滚圆。选取35目丸芯，备用。　　2.5.2包衣微丸制备　　将空白蕊心置于旋转沸腾床造粒机(GPCG1)硫化床中，以底喷方式进行上药喷液包衣，将羟丙基甲基纤维素(HPMC)，主药分散于醇溶液中作为上药内层包衣液，测含量，分别以乙基纤维素，Sureleas为外层包衣液，在持续搅拌下进行包衣。将上述包衣小丸在烘箱内干燥，检验合格后装入胶囊，包装，得产品。　　2.6影响因素试验　　2.6.1光照试验　　取一定量胶囊分别放置于表面皿中，置4500Lx光源下约25cm处非包装放置，于0、5、10d取样测定。　　结果见表1，3批胶囊各项指标在要求范围内，小丸于各时间点的累积释药百分率亦在标准范围内。f2值亦较大，表明小丸经光照试验后稳定性良好。表1光照试验样品测定结果(略)　　2.6.2高温试验　　取一定量胶囊置于60℃恒温箱中放置，于0、5、10d取样考察。　　结果见表2，3批胶囊各项指标在要求范围内，小丸于各时间点的累积释药百分率亦在标准范围内。f2值亦较大，表明小丸经光照试验后稳定性良好。表2加热试验样品测定结果(略)　　2.6.3高湿(室温)试验　　取一定量胶囊置于恒温调湿箱[25℃，92.5%(KNO3饱和溶液)]中，于0、5、10d取样考察。　　结果见表3、4，3批胶囊在相对湿度92.5%时，平均增重16.9%远大于5%。引湿性试验表明，小丸吸湿后，胶囊变软，小丸体积稍增大。本品有一定的吸湿性。小丸在75%相对湿度下，平均增重2.1%，小于5%。3批胶囊各项指标均在要求范围内，小丸于各时间点的累积释药百分率亦在标准范围内，f2值亦较大，表明小丸在75%湿度(室温)条件下稳定性良好。本品应密封保存。表3引湿性试验样品增重结果(略)表4引湿性试验样品测定结果(略)　　2.6.4加速试验　　样品按上市包装(聚酯瓶包装)密封于温度(40±2)℃，湿度(75±5)%(NaCl饱和溶液)放置6个月，0，1，2，3，6月末取样测试。　　结果见表5，3批胶囊各项指标在要求范围内，小丸于各时间点的累积释药百分率亦在标准范围内。f2值亦较大，初步表明小丸稳定性良好。表5加速试验样品测定结果(略)　　2.6.5室温留样长期考察　　试验条件与方法：温度(25±2)℃，相对湿度(75±5)%(NaCl饱和溶液)，样品按上市包装(聚酯瓶包装)密封放置24个月，于0，3，6，9、12、18、24月末取样测定。　　结果见表6，3批胶囊各项指标在要求范围内，小丸于各时间点的累积释药百分率亦在标准范围内。f2值亦较大，表明小丸室温放置有效期至少可达2年。表6长期室温试验样品测定结果(略)　　3讨论　　3.1FDA认为，当50≤f2≤100时，从生物等效性考虑可认为制剂具有相似的体外释放度。本实验稳定性试验中，小丸于各时间点的累积释药百分率在标准范围内，释放度因子均较大，因此可认为小丸具有相似的体外释放度。此外，将小丸于各时间点的累积释药百分率对时间进行释药方程拟合，结果仍较好地符合零级释药，表明小丸仍保持控释特性。　　3.2通过对所研制的控释小丸进行影响因素试验、6个月加速试验以及2年留样观察，考察胶囊性状、颜色、含量释放度等，结果表明小丸的稳定性良好。因此认为本品辅料以及工艺不影响原料的稳定性。本品的有效期可定为2年。　　:　　[1]郭磊.镇咳药物的研究进展[J].国外医药:制剂、合成、生化分册,2000，21(1)：9.　　[2]刘清飞,周莉玲.银杏总内酯控释小丸的稳定性研究[J].中成药,2004，26(5)：349.　　[3]冯金华,谢志宏.HPLC法测定氢溴酸右美沙芬控释胶囊的释放度和含量[J].广东药学院学报,2004，20(5)：469.