功能性消化不良的内科药物治疗分析

功能性消化不良的内科药物治疗分析　　【摘要】目前对功能性消化不良的药物治疗尚无特异性，疗效的个体差异较大。功能性消化不良的治疗应以患者病理生理改变为依据，遵循个体化用药治疗原则。促动力药和酸抑制剂仍是目前经验治疗的主要药物，精神心理治疗、生活方式、饮食习惯等的调整也起着不可忽视的作用。　　【关键词】功能性消化不良药物治疗　　【Abstract】Thepresentfunctionalindigestionofthedrugtotreatthecurativeeffectofnospecificity，individualdifferenceisbigger.Functionalindigestiontreatmentshouldbetakingpatientspathophysiologicalchangeasthebasis，followtheindividualizedmedicineprinciple.Promotedynamicmedicineandacidinhibitorsisstillthemaindrugtreatmentatpresentexperience，mentaltreatment，lifestyle，dietaryhabits，etcadjustmentalsoplaysanimportantrole.　　【Keywords】FunctionalindigestionDrugsTreatment　　1促动力药　　1.1多巴胺受体拮抗剂根据对腺苷酸环化酶(CA)作用的不同，多巴胺受体可分为D1(包括D1和D5亚型)和D2(包括D2、D3和D4亚型)家族。D1家族对CA起兴奋作用;D2则反之。阻断D2受体的兴奋可以发挥促胃肠动力作用，其机制可能与增加突触前后膜乙酰胆碱的释放或(和)直接通过cAMP-蛋白激酶途径影响胃肠道平滑肌细胞膜上离子通道的状态等有关。多巴胺受体拮抗剂主要有甲氧氯普胺、多潘立酮、左舒必利、伊托必利等。甲氧氯普胺因其锥体外系不良反应，不适合长期使用而限制了其在功能性消化不良治疗中的应用。　　1.1.1多潘立酮为选择性D2受体拮抗药，能增加胃窦和十二指肠运动，协调幽门收缩，促进胃排空，并能使胃肠壁张力恢复正常。一项Meta分析显示多潘立酮能改善功能性消化不良患者上腹不适、早饱、腹胀等症状，明显优于安慰剂。尽管其治疗功能性消化不良的疗效是肯定的，但个体差异性较大。　　1.1.2左舒必利不仅能选择性地作用于胃肠粘膜下和肌间神经丛的D2受体，而且具有抗抑郁、镇静及止吐作用。Tonini等对豚鼠的研究发现左舒必利还有中等的5-HT4受体激动作用。Distrutti等用口服左舒必利4周的，观察了16例有上腹胀的功能性消化不良患者和8名健康对照者，发现左舒必利能显著改善功能性消化不良患者的症状及降低痛，且这些作用只对功能性消化不良患者有效，对健康志愿者并无作用。Mansi等对30例功能性消化不良患者和胃轻瘫患者作了一项双盲交叉对比试验，发现左舒必利(25mg3次/d)与西沙比利在缩短胃排空时间上无显著性差异，但在改善患者日常生活和恶心、呕吐、餐后饱胀等自觉症状方面要优于西沙比利(P<0.01)，这可能与其降低内脏敏感性有关。　　1.25-HT4受体激动剂5-HT4可刺激肠壁肌间神经丛内的运动神经元引起降钙素基因相关肽、P物质、乙酰胆碱等的释放，从而促进胃肠蠕动，降低内脏痛。5-HT4受体激动剂主要有西沙比利、莫沙比利、替加色罗、Prucalopride等。很多研究(包括一项Meta分析)均支持西沙比利类药物对功能性消化不良(特别是动力障碍型)有效，但个体疗效差异较大。Rodriguez等使用食管气囊扩张的方法作了一项交叉对比研究，显示服用替加色罗(6mg2次/d)能显著提高食管对机械刺激的痛。这一作用也许可用于改善功能性消化不良患者进餐后食物机械刺激引起的不适症状。　　1.3胃动素受体激动剂胃动素是由胃肠道M细胞分泌的一种由22个氨基酸残基组成的多肽，其受体主要分布于胃窦的神经组织内(N型)和十二指肠平滑肌组织内(M型)。胃动素既可直接作用于M型受体促使平滑肌收缩，又可作用于神经元上的N型受体、胆碱能和5-HT3受体，激发乙酰胆碱释放，促使细胞外钙离子内流而使平滑肌收缩，调节胃肠移行性复合运动Ⅲ项(MMCⅢ)收缩。红霉素在分子结构上与胃动素有显著差异，但在电荷分布的空间结构上完全一样，因而具有胃动素的作用，其衍生物如ABT-229、EM574、EM523等具有更强的胃动素受体激动作用，且无抗菌活性。理论上这些药物可以通过促胃肠动力作用而改善功能性消化不良患者的症状，但临床研究并未得出满意的结果。Tack等采用视觉模拟评分法评价疗效，发现ABT-229在缓解上腹不适症状方面反不如安慰剂。Arts等对存在胃排空障碍的功能性消化不良患者的研究也显示红霉素虽能促进胃排空，但并不改善进食后引起的症状。　　值得思考的是，除胃动素受体激动剂外，上述促动力药都有一定的影响内脏感觉的作用，尽管有研究明20%～50%的功能性消化不良患者存在胃排空延迟，但单纯促动力(如胃动素受体激动剂)似乎并不能改善功能性消化不良的症状，降低内脏感觉、协调运动(而非单纯“促”动力)也许起着不可忽视的作用。　　2调整内脏感觉药　　2.15-HT1B/D受体激动剂5-HT1B/D受体为突触前G蛋白偶联受体，通过激活CA产生效应。其激动剂的代表主要有舒马曲坦、GR127935、CP93129、SB224289等。舒马曲坦可兴奋外周和中枢的5-HT1B/D受体，促使非肾上腺素能非胆碱能(NANC)神经递质(主要是NO)的释放，而增加食管的敏感性，降低食管的顺应性，并能使胃底、胃窦和幽门平滑肌松弛，改善餐后胃的容受性，抑制餐后胃动力。Lee等对有胃扩张高敏感性功能性消化不良患者作了一项研究，发现舒马曲坦(6mg，皮下注射)能较安慰剂显著提高球囊扩张引起初始感觉和不适感觉的值，并能显著改善进食引起的餐后饱胀、恶心和嗳气症状。但皮下注射不适合功能性消化不良的长期治疗。　　2.25-HT3受体拮抗剂5-HT3受体存在于肠神经元中，主要通过释放局部的5-HT增加神经介导的运动和分泌，以及引起内脏痛觉刺激。5-HT3受体拮抗剂能减少肠外神经元释放神经信号。抗肠道伤害感觉，发挥“肠道神经调节剂”的作用。　　其代表药物包括Alosetron、蒽丹西酮、格尼西酮、dolasetron、cilansetron等。一项安慰剂对照随机试验表明Alosetron(0.5mg2次/d和1.0mg2次/d)能较安慰剂显著改善功能性消化不良患者的早饱、餐后饱胀症状，对上腹痛、上腹胀也有充分的疗效。虽然该药曾因为可引起缺血性结肠炎退出市场销售，但最近又被限制用于常规治疗无效的女性腹泻型肠易激综合征患者。　　2.3κ-阿片受体激动剂κ-阿片受体是一种由380个氨基酸组成的G蛋白偶联受体家族成员。阿片受体的激活可以抑制躯体和内脏感觉。目前认为κ-阿片受体存在于迷走和非迷走通路中，其激活可以减少细胞钙流，增加伤害性感觉的值和降低神经兴奋性。早在1997年，一项多中心、随机临床研究就显示κ-阿片受体激动剂Fedotozine(30mg3次/d)能较安慰剂显著改善功能性消化不良患者的上腹痛(P=0.004)、恶心(P=0.01)、餐后饱胀(P=0.052)等症状。最近的研究发现口服κ-阿片受体激动剂Asimadoline可以不通过影响胃体积而降低健康者的餐后饱胀感。