吡柔比星膀胱保留灌注预防浅表膀胱癌术后复发临床研究_临床医学

吡柔比星膀胱保留灌注预防浅膀胱癌术后复发临床研究_临床医学 毕业                       作者：杨庆 吴海啸 余谦 季敬伟 吴汉 朱再生 【摘要】  目的 探讨吡柔比星(THP)膀胱内灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的有效性及安全性。方法 符合入选的98位患者随机分成3组于手术后2周内开始行吡柔比星膀胱灌注, 3组的保留灌注时间分别为30min，1、2h。20mg/次, 每周1次共8次； 以后每个月1次共1年, 定期膀胱镜检查进行随访。 结果 98例浅表性膀胱移行细胞癌患者, 术后平均随访时间(11.8±6.83)个月。3组无肿瘤复发率分别为82.36%、80.00%、82.76%，复发率为17.64%、20.00%、17.24%,3组之间差异无显著性；3组的尿路刺激症状发生率分别为35.29%、51.42%、58.62%；全身症状发生率为5.88%、11.43%、24.14%。其中在2h组有4例因为尿路刺激症状及全身症状严重，不能耐受,暂停灌注,其余患者均完成治疗。 结论 THP膀胱内保留灌注30min预防膀胱癌术后复发的疗效满意,患者耐受性好,副作用少。 【关键词】  吡柔比星 膀胱肿瘤 膀胱灌注 　　【Abstract】  Objective  To investigate the efficacy and safety of intravesical instillation of pirarubicin(THP) for preventing postoperative recurrence of superficial bladder cancer. Methods  98 Patients with superficial transitional cell bladder cancer who met inclusion criteria were enrolled in this study. 98 patients were divided into three groups : 30min group、1h group and 2h group.THP (20 mg/50 ml of normal saline) was instilled intravesically within two weeks after operation once a week for eight weeks, followed by once a month till one year. Regular cystoscopy was performed for the follow- up. Results  All the patients were followed up for an average time of 11.8±6.83 months. Tumor recurrence rate were 17.64%、20.00%、17.24%，there  was no significant difference among them .LUTS rate were 35.29%、51.42%、58.62%；general symptom rate were 5.88%、11.43%、24.14%.4 cases in 2h group withdrew the treatment for not being able to tolerate LUTS and general symptom. Conclusion  30min Intravesical administration of THP for 30 min after operation was effective and well- tolerated for preventing tumor recurrence. 　　【Key words】  Pirarubicin  Bladder Cancer  Intravesical Instillation    　　膀胱癌是1种常见的泌尿系肿瘤，70%～80％为浅表性膀胱癌［１］，大多数膀胱癌可经尿道电切或手术切除，但50％～70％的浅表性膀胱癌术后易复发，其中30％～40％的复发患者伴有恶性程度增加或浸润能力增强。而膀胱内灌注治疗是目前预防浅表性膀胱癌术后复发的最常用的1种治疗手段, 且灌注采用的药物种类繁多［２］。THP( pirarubicin, THP) 是新1代半合成蒽环类抗肿瘤药物, 实验研究结果表明THP在肿瘤组织内弥散速度快, 抗癌活性强, 可有效、迅速杀伤肿瘤细胞, 1些临床观察也证实THP对预防膀胱癌术后复发有着良好的疗效［３，4］。为进1步评价THP膀胱内灌注预防浅表性膀胱癌复发的有效性及安全性, 本院自2002年8月至2005年12月对浅表性膀胱癌患者术后应用THP膀胱灌注进行了临床研究。现如下。 　　1  资料与方法 　　1.1  1般资料  　　98例浅表性膀胱移行细胞癌患者, 男65例,女33例； 年龄36～87岁, 平均(64.2±12.1)岁。均经病理检查证实为膀胱移行上皮癌, 其中单发肿瘤69例, 多发肿瘤29例; 初发肿瘤70例， 复发肿瘤28例。 经尿道电汽化切除术70例，开放手术28例，其中膀胱部分切除20例，肿瘤局部切除8例。病理分级为Ⅰ级34例，Ⅱ级52例，Ⅲ级12例。临床分期为T1期39例,T2期48例，T3期11例。同时排除有难以控制的泌尿道感染者，有严重的糖尿病、心血管疾患以及肝肾功能不全者，3个月内接受过THP治疗者，合并除膀胱癌以外的其它原发性恶性肿瘤及需同时使用其它抗肿瘤药物、免疫调节剂和细胞因子的患者。 　　1.2  治疗方法  　　(1)灌注方法：符合入选标准的患者于术后2周内开始进行THP膀胱灌注, 20mgTHP溶于20ml注射用水,而后再加入30ml 生理盐水。常规消毒后, 置导尿管入膀胱, 排净尿液后注入灌注药物。患者随机分成3组，每组分别为34、35、29例，分别保留灌注30min，1、2h，其中第1组取患侧15min，其余各个方位各5min，其他2组仰卧位、左、右侧卧位及俯卧位各15和30min后自行排尿。(2)疗程：1次/周共8次, 以后每个月1次共1年，总共18次。 　　1.3  观察与评价  　　(1)疗效观察：术后第1年内每3个月、第2年内每6个月复查1次膀胱镜, 观察肿瘤有无复发, 如有可疑病变, 即行活检以明确有无肿瘤复发。(2)安全性观察：每次灌注前行血尿常规检查,每3个月行肝肾功能检查, 详细记录每次灌注后的患者全身及局部反应情况。 　　1.4  统计学处理  　　所有数据采用SPSS 11.5 软件，用卡方检验比较各组之间的复发率。 　　2  结果     3组患者共有94例完成灌注治疗,4例未完成者均为灌注2h者。术后随访3～36个月,平均(11.8±6.83)个月，见表1。表1  3组患者灌注治疗后尿路刺激症状、全身症状发生率及复发率比较(略)     在所有灌注治疗的患者中有18例复发。复发患者中肿瘤复发于术后3～30个月, 平均10.6个月。3组之间差异无显著性。灌注治疗患者中有47例出现尿频、尿急、尿痛等尿路刺激症状, 大部分轻至中度, 对症处理后缓解,但2h组有3例患者出现严重的尿路刺激症状并伴有肉眼血尿，而中止治疗。2h组的尿路刺激症状明显高于30min组，差异有统计学意义。有13例出现发热、恶心、呕吐、腹泻、脱发等全身不良反应,12例能够耐受，在2h组中有1例因为恶心、呕吐严重而中止治疗。患者在灌注治疗过程中均未出现尿道狭窄，坏死情况。治疗后复发的患者病理活检可见乳头上层细胞数目减少，浅层细胞生长受抑退化，基质有坏死物，肿瘤细胞不染色。 　　3  讨论     浅表性膀胱癌术后复发和相伴的肿瘤进展是影响膀胱癌预后的重要因素,大量的临床研究证实,采用定期膀胱灌注化疗药物或生物反应调节剂可有效防治浅表性膀胱癌术后复发［２］。应用化学药物或免疫制剂进行膀胱灌注是当前预防膀胱癌术后复发的最常用方法。膀胱灌注的理想药物应具有能达到膀胱上皮内高药物浓度, 肿瘤细胞的高敏感性, 全身吸收量少、不良毒副反应低等特点。     蒽环类药物阿霉素(ADM)已经证实对移行上皮肿瘤有效,很早就用于膀胱癌术后膀胱灌注,但由于其严重的心脏毒性、骨髓抑制、膀胱刺激症状等副作用,临床应用受到限制。THP作为1种新型的蒽环类抗癌药，其在表阿霉素的氨基酸4'位上接上1个4氢吡喃基，这1结构的改变使其抗癌活性大为提高，在体内直接嵌入DNA双链间及抑制DNA聚合酶,阻碍DNA复制及转录，在G2期终止细胞分裂,最终导致肿瘤细胞死亡。THP半衰期短，药物进入肿瘤细胞迅速，肿瘤细胞浓度高，对正常细胞毒性低，心脏的毒副作用小。本资料98例膀胱癌患者术后灌注THP预防复发的观察显示, 平均随访时间(11.8±6.83)个月, 80例患者无肿瘤复发,无复发率81.63%,18例患者肿瘤复发, 复发率18.37%, 表明THP对预防膀胱癌术后复发有良好的疗效。     Saika等［6］通过体外试验研究发现T24膀胱癌细胞株在与THP接触15～30min后,细胞内THP浓度上升到达平台期;而正常成人膀胱粘膜细胞其细胞内THP浓度随细胞与THP接触的时间延长而增加。Kobayashi等［7］将22个浅表性膀胱癌患者分成3组,保留30min组，1、2h组,进行THP (30mg/30ml)膀胱灌注,发现3组间THP在肿瘤组织中浓度差异无显著性。Sugano等［8］将57例浅表性膀胱癌患者分成3组,保留10、30、60min组,进行THP ( 20 mg/40ml)膀胱灌注,发现保留30min组随灌注次数增加, THP在膀胱肿瘤及周围组织中的分布逐渐增加而10min组无此现象; 60min组患者多因THP在正常组织中的浓度过高,出现严重的膀胱刺激症状而无法坚持灌注。本实验将98例患者随机分成3组，分别保留灌注30min、1、2h，发现3组的复发率分别为17.64%、20.00%、17.24%，3组之间差异无统计学意义。但是随着灌注时间的延长患者出现尿频、尿急、尿痛等尿路刺激症状及发热、恶心、呕吐、腹泻、脱发等全身不良反应的概率明显增加。其中2h组有4位患者因为严重的尿路刺激症状及全身症状最终中止治疗。由此可见,采用恰当THP膀胱内灌注保留时间,既可使THP发挥良好的抗肿瘤作用,又不会导致明显的毒副作用。     近年来关于术后是否立即进行膀胱灌注仍存在争论。有学者认为TURBt术后不应立即进行灌注,其理由:(1)膀胱粘膜存在创面,可能增加药物的吸收和药物的毒副作用; (2)同时化疗药物有可能影响创面的愈合。但Yamamoto等［9］观察到20 例膀胱癌患者在TURBt术后即行THP膀胱内灌注,其灌注前、灌注后15、30、60、120min患者血浆中均难检测到THP浓度,患者亦无明显的全身反应，提示术后早期灌注THP是安全的。Okamura 等［10］进行的前瞻性随机研究显示, TURBt术后即刻予以THP单次灌注即可明显降低肿瘤的复发率, 术后2年的无复发率为82.7%, 明显低于不灌注的55.7%, 而不良反应发生率则明显低于常规灌注方法。本组98例患者均于术后立即灌注1次,所有患者未见明显全身的毒副作用,膀胱局部刺激症状多于灌注后3～7次才出现。3个月复查膀胱镜时,除个别患者可见小结晶体粘附于创面处,绝大多数患者创面基本痊愈。因此作者认为术后立即进行膀胱内灌注不会增加药物的吸收,亦不会影响创面的愈合,相反有助于杀灭创面可能残留的肿瘤或非手术部位的原位癌,预防肿瘤种植。     　　本研究显示，THP膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的效果明确, 疗效满意, 患者耐受性好, 是目前临床上较为理想的预防浅表性膀胱癌术后复发的灌注化疗药物。 【】   　　1 吴阶平.吴阶平泌尿外科学.济南:山东科学技术出版社,2005.945～957. 　　2 Lamm DL. Prophylaxis for recurrent transitional cell carcinoma.Urology, 1991, 37(5): 21～23. 　　3 王翔,张元芳,翟连喜,等.THP(THP)短时间内膀胱内灌注预防浅表性膀胱癌术后复发. 中华泌尿外科杂志, 2001,21(8)：467～468. 　　4 陈晓,李贤羿,韩志友,等.TUR- Bt 术后膀胱内灌注THP预防复发的临床观察.中国肿瘤临床,2001, 28(6):447～449. 　　5 叶敏,舒畅,马邦1,等.THP诱导膀胱癌细胞凋亡的实验研究及预防膀胱癌术后复发的效果.中华泌尿外科杂志,2002，23（1）:16～18. 　　6 Saika T, Tsushima T, Nasu Y, et al. Relationship of intracellular concentration and duration of contamination of pirarubicin and adriamycin in human bladder cancer cell lines and human bladder normal mucosa cell line . Gan To Kagaku Ryoho, 1996,23(7):905～909. 　　7 Kobayashi M, Sugaya Y, Yuzawa M, et al. Appropriate intravesical retention time of pirarubicin concentration based on it's level in tumor tissue, anti-tumor effect and side effect in intravesical instillation therapy for bladder tumor . Gan To Tyoho, 1998, 25(11) : 1771 ～ 1774. 　　8 Sugano O, Shoji N, Hatakeyama T, et al. Investigation on retention time of intravesical instillation therapy with p irarubicin . Gan To Kagaku Ryoho, 1996, 23 (9) : 1169 ～ 1174. 　　9 Yamamoto Y, Nasu Y, Saika T, et al. The absorption of pirarubicin instilled intravesically immediately after transurethral resection of superficial bladder cancer. BJU Int, 2000, 86: 802～804. 　　10 XOkamura K, Ono Y, Kinukawa T, et al. Randomized study of single early instillation of (2"R)-4'-O-tetrahydropyranyl doxorubicin for a single superficial bladder carcinoma . Cancer,2002,94:2363～2368.