急性肝衰竭的诊疗

急性肝衰竭的诊疗 急性肝衰竭的诊疗 前言 以下的推荐意见均由数据支持，它们建立在以下基础之上：（1）全世界最近出版相关主题的正式的综述和分析论文。（2）美国大学内科医师卫生实践和临床实践指南。（3）指南性政策，包括AASLD的实践指南和美国胃肠病协会的官方指南。（4）本领域的专家经验。 为了内科医生的使用，本文建议着重于诊断、治疗和预防方面。和诊疗原则相反，这些建议需要根据每例患者的不同而灵活掌握，特殊的建议建立在相关的出版信息。这份文件立足于观点性文件，因为文章依据专家意见成分要多于随机对照研究，因此不能象临床实践指南一样需要强调和确定。无论如何，本文重要的作用是推荐更合适和高水平的临床诊疗手段，我们将对每条推荐意见给予询证证据归类，使之与AASLD实践指南委员会制定的所有实践指南建议一致。这些建议均通过AASLD的批准。 简介 罕见的急性肝衰竭（ALF）是发生在先前健康人而突然出现迅速肝脏功能恶化而导致神经意识紊乱和凝血障碍性疾病。美国估计每年有近2000人发生此疾病，最主要的原因包括药物引起的肝损伤、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、休克和低灌流。很多患者（约20%）没有明确的病因。年轻成人常发生急性肝衰竭，病死率和发病率较高。在有肝移植以前，很多研究认为生存率在15%以下，目前，肝移植后总的短期生存率高于65%，由于此疾病较罕见，ALF很难深入研究很少有实施对照治疗实验。因此，这种疾病抢救治疗标准还没有建立。 定义 最大范围内被接受的ALF诊断包括凝血异常证据，常常为INR不小于1.5，还有在以前没有肝硬化患者小于26周内出现任何程度的神志改变（脑病）。如果病程在26周以内，在WILSON氏病、垂直传播的HBV感染患者，或者自身免疫的患者也在此范围内，尽管这些患者有可能存在肝硬化。还有一些其它的词语描述这种疾病，如爆发性肝衰竭、爆发性肝炎和爆发性肝坏死。急性肝衰竭比其它词语更合适它包含了病程小于26周的含义。一些有意义病程词语象超急（小于7天）、急性（7－21天）、和亚急性（大于21天和小于26周）并没有特殊意义，因为它们在各种病因引起的ALF预后中没有差别。比如，超急性病例预后好些是用于其中最多的病例是由于扑热息痛中毒引起。 诊断和初始评价 所有有临床和证据的中度或严重的急性肝炎应该立即检测凝血酶原时间（PT）和小心评价患者的神志轻微的改变。如果PT延长4－6秒或更多（INR不小于1.5）或有神志异常证据，则ALF诊断建立并应该强制住院治疗。由于病情可能进展迅速，神志会每小时改变，因此一旦诊断ALF则应该早期转入ICU病房。 病史应该小心采集注意有无病毒感染、药物或其它毒物的暴露史。如果存在严重的脑病，病史可能来自于家庭成员而可能不可采信。在这种情况下，一些信息还是有用的，尤其在判断药物和毒物的可能上。需要进行仔细的检体包括仔细评价和神志状态和寻找慢性肝病的红斑皮疹。黄疸是常见表现但并不是全部患者都表现。有些患者有右上腹部疼痛，无法触诊到肝脏和肝浊音界扣空提示因为大块肝细胞丢失引起肝脏体积缩小，肝脏肿大可以见于病毒性肝炎的早期、恶性浸润疾病、充血性心衰或急性布查综合征。肝硬化的病史和特征应该缺如，因为这些情况提示慢性肝病，其临床诊治处理方法不同。此外，以下所提到的预后标准并不适用于慢加急的肝脏疾病。 初始的实验室检查必须广泛以便评价ALF的病因学和严重程度。除了凝血指标以外，早期的检查应该包括常规生化检查（尤其血糖检查因为低血糖可能存在并应该纠正）、动脉血气分析、全血细胞计数、血型、扑热息痛水平和其它药物和毒物筛查、病毒性肝炎血清学检测（主要是A和B）、WILSON氏病检查、自身抗体（抗核抗体和抗平滑肌抗体）、对于女性患者排查是否怀孕。血氨，最好是动脉的，也是有助于诊断的。肝脏活检检查通常通过经皮穿刺进行，考虑到患者凝血功能，可以在某些特定情况下进行，如怀疑自身免疫性肝炎、代谢性肝脏疾病、淋巴瘤和单纯疱疹病毒性肝炎患者。在进一步评价时，需要做几个重要决定：是否将患者收住于ICU病房，是否将患者转入移植机构，以及（假设患者已经在移植中心）是否或何时进行患者的移植手术。对于在没有移植中心的患者，考虑到ALF快速进展可能，要在早期请移植中心会诊鉴定。一些特异的预后因子可以鉴别是否需要移植治疗，尤其对于扑热息痛引发的ALF患者，当动脉血pH值小于7.3应该立即考虑转入移植中心并进行肝移植。 有神智改变的患者一般应该收入ICU病房，因为脑病患者可以迅速恶化，转入移植中心的准备应该在患者脑病I－II级时进行，早期转科是非常重要的，因为患者一旦发展为III或IV级脑病，则移植危险会增加甚至失去移植机会。移植评价应该尽早进行，对于非常严重患者很可能快速恶化情况应该立即制定治疗，社会和经济因素应该与临床评价一起考虑肝脏移植治疗，应该告知患者家属潜在的预后不良并和他们一起协商治疗决定。 建议： 1、ALF患者应该被收入院并随时观察，最好收入ICU病房（III）。 2、在评价患者早期就应该与移植中心联系并做好转出合适的ALF患者进行肝移植（III）。 3、ALF的确切病因学应该被确定以指导进一步诊疗（III）。 确定病因和特异性治疗 ALF的病因是患者最好的预后指标，也指导特异性的治疗实施。 扑热息痛中毒 扑热息痛中毒表现为有大量摄入此药的病史证据，可能因为自杀服毒或不恰当的应用高于治疗剂量的治疗，扑热息痛呈剂量反应毒性，引起ALF的剂量常在10克每天以上。然而，也有一些罕见病例在每天剂量在3～4克时即可出现严重肝脏损害。可以见到极高的转氨酶水平，当血清指标高于3500IU/L时可与扑热息痛中毒有关，并应该立即考虑此种病因即使病史缺乏这种证据。由于扑热息痛是引起ALF的病因（至少在欧美是这样），目前有有效的解毒剂，因此对于所有ALF患者均应该降低血中扑热息痛水平。扑热息痛水平低或没有并不能除外扑热息痛中毒，因为患者可能摄入时间较长或不明，尤其是过量服用是粗心导致或发生在几天以前。如果扑热息痛已知或怀疑在几小时内发生，活性炭对减少胃肠道吸收应该有效。在患者中毒1个小时内应用最有效，在中毒后3～4小时之内应用也会有效。在应用N-乙酰半胱氨酸（NAC）之前给予活性炭（通常剂量为1g/kg，浆液形式）治疗并不减少前者的疗效。NAC是扑热息痛中毒的解毒剂，其有效性和安全性被很多对照研究所证实。标准的扑热息痛列线图可能有助于估计肝脏受损程度的可能性，但不能排除多次剂量引起的中毒可能，也不适于代谢改变患者如酗酒和节食者。由于这些原因，应该给予所有怀疑可能是扑热息痛引起的ALF患者NAC治疗，NAC应该尽早给予，但在中毒后48小时或更长时间内也有效，NAC可以口服给药（140mg/Kg的NAC稀释为5％的溶液通过嘴或胃管服用，随后剂量改为70mg/Kg每4小时一次共给17次），副作用少（偶有恶心、呕吐、罕见皮疹和支气管痉挛），在ALF患者中口服给药常常是不可行的（比如，存在活动的胃肠道出血或非常严重的意识障碍），那可以给予静脉的NAC（首次用5％的葡萄糖稀释按150mg/Kg剂量15分钟以上输完，再用50mg/Kg剂量维持4小时，再用100mg/Kg剂量持续16个小时以上）。过敏反应可以通过停药、抗组胺治疗好转，用肾上腺素治疗支气管痉挛。 建议： 1、对于怀疑或已知4小时内用过量的扑热息痛，应用NAC治疗前应用活性炭治疗（I） 2、对于所有应用大量扑热息痛、血清药物水平和指示发生进展肝损伤的转氨酶升高患者立即开始应用NAC治疗（II－1） 3、NAC可以应用于可能扑热息痛中毒或当入院详情并不充足的患者。（III） 蘑菇中毒 蘑菇中毒（通常是伞形菌蘑Amanita phalloides）可以引起ALF，在开始的病史中常常包括服近期用蘑菇的情况。用血液检查证实这些毒物的存在是没有用的，但诊断这种患者应该伴随在服用蘑菇后数小时内有严重的消化道症状（恶心、呕吐、腹泻、腹部绞痛）。如果这些情况存在，应该尽早用洗胃和胃管应用活性炭治疗患者。液体复苏也是很重要的。通常来讲，不进行肝移植患者的生存率极低，但最近报道有更多的患者在支持和药物治疗中完全恢复。虽然没有对照试验证明其疗效，青霉素G和水飞蓟素（水飞蓟宾或牛奶蓟）是被接受的解毒药。然而有一些报道没有发现青霉素G有效，对于确定或怀疑蘑菇中毒的患者应该使用相当大量的药物保证足够疗效（静脉给予30－100万单位每公斤每天）。水飞蓟素常常报道比青霉素G更加有效虽然在美国更多应用青霉素G，美国没有正式批准水飞蓟宾作为注册药物，尽管这种药广泛的应用于欧洲和南美，在美国，它的商业名称为牛奶蓟提取物，为药片、胶囊或酊剂。这些产品常含有70－80％的水飞蓟素，尽管没有政府管理的这种草药形式。水飞蓟素的浓度因为原料和生产工艺不同而变化很大29，当用于治疗蘑菇中毒时，水飞蓟素平均剂量为30-40mg/Kg/day（无论静脉或口服），平均疗程为3-4天。NAC常常作为联合治疗应用，但其在动物模型中没有显示有疗效作用30，无论如何，病例报道描写其作为治疗的一部分。 建议： 1、对于已知或怀疑蘑菇中毒的患者，考虑给予青霉素G和水飞蓟素治疗。（III） 2、继发于蘑菇中毒的ALF患者应该考虑肝移植治疗，因为这种治疗常常是唯一能够挽救生命的治疗。（III） 药物引起的肝毒性 很多药物与急性肝损伤有关。在怀疑某种特殊的药物之前，应该仔细询问患者所有服用的药物，包括服药时间和剂量。除了扑热息痛以外的其它药物常很少引起剂量反应毒性。很多这种药物肝毒性发生在服药的最初6个月中，有潜在肝毒性的药物应用1～2年后一般不会引起肝脏损害。发现某些中草药和营养品可以引起肝损伤，因此在完全的病史采集中应该包括这些药物的询问。对于这种类型药物反应没有特异的解毒剂，除非怀疑有药物超敏反应否则糖皮质激素不是应用指征。在考虑到药物作为唯一原因时也应该除外其它原因引发的肝衰竭，任何怀疑有可能引起肝损伤的药物都应该立即停用，常见引起肝衰竭的药物种类包括抗生素、非甾体抗炎药和抗惊厥药。 建议： 1、获得近一年里患者所有用的处方或非处方药物、中草药、食品添加剂信息（包括开始服药时间、剂量和最后一次服药时间）（III）。 2、尽可能的澄清非处方药的成分组成（III）。 3、一旦发生ALF的原因可能是药物肝毒性作用，除了必须的药物停止所有治疗（III）。 病毒性肝炎 应该做肝炎血清学来鉴别急性病毒感染，即使患者有其它病因存在。病毒性的ALF在美国相对并不常见12％，（乙肝：8％，甲肝：4％）。急性丁型肝炎有时伴随乙型肝炎个体出现。尽管有争议，单独丙型肝炎病毒感染似乎不会引起ALF。戊型肝炎病毒在流行的国家是可以明显引起肝衰竭的原因，在怀孕的女性会更加严重。对于任何最近到过流行国家应该怀疑此病因，如俄罗斯、巴基斯坦、墨西哥或印度。病毒引起的ALF，像其它许多病因引起的ALF一样，治疗主要为支持治疗。众所周知的核苷类似物拉米夫定（也可是阿德福韦），目前广泛应用于慢性乙型肝炎治疗，可以考虑应用于急性乙肝患者，尽管这些药物并没有对照试验结果。由于乙肝病毒再活动引发的肝衰竭可能发生在化疗或免疫抑制剂治疗时，最近的证据表明如果表面抗原阳性患者开始此种治疗应该预防应用核苷类似物治疗，且这种抗病毒治疗应该在免疫抑制治疗结束后6个月中继续应用（请参考AASLD的临床实践指南，更新与建议）。疱疹病毒感染很少引起ALF，在免疫抑制患者和孕妇（尤其是妊娠末3个月）危险增加，但疱疹病毒引起的ALF也在健康人中有报道，皮肤损害在只有50％的患者中出现，肝穿活检有助于诊断确立，对于怀疑或确诊患者应该使用阿昔洛韦治疗，其他病毒如水痘－带状疱疹病毒有时可能引起肝功能衰竭。 建议： 1、由于还没有病毒特异性治疗被证明有效，甲肝、乙肝、戊肝相关的ALF必须用支持治疗。（III） 2、表面抗原阳性患者在接受化疗前直到化疗结束后6个月应该使用核苷类似物来防止病情再活动或急性进展。（III） 3、已知或怀疑疱疹病毒或水痘－带状疱疹病毒引起的ALF应该使用阿昔洛韦治疗。（III） WILSON氏病 WILSON氏病是引起ALF不常见的病因（ALFSG统计美国为2～3％），早期的鉴别是非常重要的因为WILSON氏病引起的爆发性肝衰竭被认为如果不进行肝移植均会死亡，典型的疾病发生于年轻患者，同时伴随有突然出现的溶血和血清胆红素水平大于20mg/dL，由于溶血出现，间接胆红素常与总胆红素一起明显升高，在WILSON氏病引起的ALF患者中约50％患者有K－F环存在，典型患者血清铜蓝蛋白降低，但有多达15％患者可以正常而且其它病因引起ALF也可以减少。血清和尿高铜与肝脏含铜分析可以确定诊断，在其它指标缺如时非常降低的血清碱性磷酸酶或尿酸水平符合WILSON氏病诊断，虽然是间接指标，高胆红素（mg/dL）与碱性磷酸酶（IU/L）比例（>2.0）是可以依赖的诊断这种情况为WILSON氏病的指标。肾功能常常受损因为铜释放可以损伤肾小管。迅速降低血清铜水平和防止进一步溶血的治疗包括白蛋白透析、持续血液滤过、血浆去除和血浆置换。初始治疗不建议应用青酶胺于ALF患者，因为此药会引起超敏危险，迅速降低血清铜在联合直接血清铜减少技术时会更加有效，尤其是在肾功能受损的患者中。尽管这种降低铜的方法应该考虑应用，但如果不做肝脏移植患者恢复是不常见的。WILSON氏病是一种特殊环境，在这种疾病中可能已经有肝硬化证据，当其病情迅速恶化时仍然应该诊为ALF，请参考AASLD的WILSON氏病临床实践指南来获得更多的诊断和治疗信息。 建议： 1、WILSON氏病的诊断性检查应该包括血清铜蓝蛋白、血清和尿铜水平，总胆红素与碱性磷酸酶比、裂隙灯检查K－F环和当肝穿标本获得后做肝铜水平检测。（III） 2、ALF可能是WILSON氏病引起的患者应该立即考虑肝移植治疗。（III） 自身免疫性肝炎 自身免疫性肝炎和WILSON氏病类似，患者可能存在没有被认知的以前存在的慢性疾病而仍然被考虑存在ALF。这些患者是这种疾病中最严重的表现形式，将会多数建议应用糖皮质激素治疗就像AASLD的自身免疫性肝炎诊断和治疗实践指南所讲的（尽管这份文件没有特异讨论ALF情况）。尽管一些患者对激素治疗应答，另一些患者仍需要肝移植。自身抗体阴性可能使确定诊断困难，肝穿活检如果发现肝脏严重坏死伴随界板性肝炎、浆细胞浸润和玫瑰性肝细胞有助于诊断。激素起始治疗可以对一些患者建立一个治疗试验（泼尼松起始剂量40～60mg每天），尽管这些患者可能符合肝移植指征并准备肝移植。 建议： 1、当ALF的病因怀疑是自身免疫性肝炎，应该做肝穿活检来确立诊断。（III） 2、应该用糖皮质激素来治疗自身免疫性肝炎引起的ALF（泼尼松剂量40～60mg每天）。（I） 3、即使患者应用了激素治疗也应该准备肝脏移植治疗。（III） 急性妊娠性脂肪肝/HELLP（溶血、肝酶升高、低血小板）综合征 有少数妊娠女性在妊娠末期将会迅速发展肝细胞功能衰竭并引起婴儿和母亲致死率升高。临床出现时间不同，但常出现在妊娠末3个月。黄疸、凝血障碍和血小板下降三连征有时与低血糖相关，惊厥前表现如低血压和蛋白尿是常见的，镜下可见脂肪变性支持此诊断，油红O染色是最好的证明肝穿标本脂肪变技术。肝内出血和肝脏破裂是罕见急症需要迅速修复和干涉，尽早诊断这些综合征和迅速中止妊娠是达到好的预后的关键，中止妊娠后典型患者会迅速恢复，支持治疗是唯一需要加用的另外治疗，然而，生产后的移植有时也是需要的。怀孕（尤其是末三月）有可能因为疱疹病毒感染引起ALF，这种疾病应该用阿昔洛韦治疗（见急性病毒感染一节）。认识到孕妇发生ALF也可以是其它原因而与怀孕状态无关是非常重要的。 建议： 1、对于急性妊娠性脂肪肝/HELLP（溶血、肝酶升高、低血小板）综合征患者，建议请产科机构会诊和迅速中止妊娠。（III） 急性缺血性损伤 这种综合征常被称为“休克肝”发生于心肌束缚之后，这是一种明显低循环血量和低血压阶段，或是严重的充血性心衰发生51。明确的低血压并不会总被发现，药物引起的低血压或低灌流量可以在长效的尼亚新中观察到，或者可卡因或脱氧麻黄碱。其它查体发现可能缺如，但心功能异常证据可能通过超声心动图发现。转氨酶水平会明显升高当循环问题稳定后会迅速下降，同时可以出现肾功能不全和肌肉坏死。对于心衰和其它引起缺血的疾病成功治疗决定这些患者的预后，很少有患者应用肝移植。 建议： 1、在有缺血性损伤的ALF患者中，可选择心血管支持治疗。（III） 布－查综合征 布－查综合征（急性肝静脉血栓）也可以表现为ALF，常常存在腹痛、腹水和惊人的肝肿大，应该用肝影像学检查来确定诊断（CT、多普勒超声、静脉造影、核磁共振静脉成像）。在明显存在肝衰竭的患者中，可以移植治疗对抗静脉压力减低，由于恶性疾病引起的血凝过快是布－查综合征原因之一，因此对这些患者移植治疗前除外基础癌症是非常重要的。 建议： 1、肝静脉血栓引起肝功能衰竭是肝移植的指征之一，移植前应该除外恶性疾病。（II－3） 恶性浸润性疾病 肝脏恶性浸润性疾病可以引起ALF，可以看到广泛肝脏增大。诊断应该用影像学和肝活检方法，对存在的恶性疾病可采取相应的合适治疗，而肝移植不适合这种患者。急性严重肝浸润发生在乳腺癌、小细胞肺癌、淋巴瘤和黑色素瘤。 建议： 1、对于之前有癌症病史或弥漫性肝肿大的ALF患者，应该考虑存在恶性疾病和进行影像学和肝活检来确定或除外这一诊断。（III） 不确定的病因学 在常规评价后还不能够确定ALF的病因，肝组织针刺活检可以对诊断恶性浸润性疾病、自身免疫性肝炎、某种病毒感染和WILSON氏病。没有明确的诊断提示病史并不完全来考虑毒物或药物暴露。 建议： 1、如果在深入评价后病因诊断仍然不明确，肝穿也许可以确定某种特异的病因来影响治疗策略。（III） 治疗：通常的考虑 背景 ALF代表一类特殊的人群，他们有固定的临床特点，拥有一样的急性肝脏细胞消失的疾病发展过程和后遗症，尽管对其研究了几十年，然而，没有发现任何一种药物或疗法能够适用于所有的ALF患者，在这种情况下全身应用糖皮质激素是没有作用的。 由于多数ALF患者有发展为某种程度的循环功能不全的趋势，所以对于能够改善血液动力学的药物引起我们特别的注意，环前列腺素和一些其它前列腺素在一些研究中证明似乎有效，其它的药物还没有证明它们在治疗ALF中的有效性，NAC在ALF患者能改善体循环指标，但这种结果并没有在所有的研究中发现，NAC已经被证明在败血症休克患者中能够改善肝脏血流和功能，对所有的ALF患者应用NAC就目前证据来看是不适当的，一个大型、多中心随机双盲对照试验对静脉应用NAC与安慰剂治疗非扑热息痛引起的ALF患者研究正在进行。由于没有普遍有效地ALF治疗方法，一旦针对特异病因治疗开始就同时进行支持治疗，在一些有急性肝损伤但没有明显凝血障碍和脑病的患者可以在内科病房监测，任何有神志改变的应强制收入ICU病房因为病情可以迅速恶化，细心注意患者出入量平衡、血液动力学和代谢指标变化，以及感染的检测与治疗。保证营养供应和迅速认识和治疗消化道出血也是非常重要的，凝血指标、完全血细胞计数、代谢情况（包括血糖）及动脉血气分析应该严密监测，血清转氨酶和胆红素多数应该每日检查来把握患者疾病阶段，然而，血清转氨酶水平变化与预后没有相关性。 中枢神经系统 脑水肿和颅内高压是很早就已经认识的ALF最严重的并发症，可以导致脑疝并不可挽救死亡，脑水肿可由缺血和肝性脑病引起，在幸存者中仍能引起长期的神经功能不全。在ALF患者中脑水肿和颅内高压（ICH）的原因还没有完全清楚，似乎应该是多种因素导致，包括脑内渗透压改变和由于脑血管自动调节能力小时引发脑血流增加。炎症和/或感染还有一些未知的因素也与这种现象有关，一些方法用于解决ALF患者相关的脑水肿和ICH结果差异较大，一些方法被更多证据证明有效，还没有建立正式的治疗草案。 预防/治疗颅内压升高（ICP） ALF患者脑水肿和ICH与肝性脑病的严重程度有关，脑水肿很少存在于I～II度脑病患者，在III度脑病中水肿的危险上升到25％～35％，在IV度昏迷时这种危险达到65％到75％甚至更多，因此建议按进行治疗。 I～II度脑病 根据目前所有的临床看法，虽然只有I度脑病的患者最好在ICU病房，但患者在内科病房保持安静环境减少激动并由有经验的护士照料是安全的。不断的检查患者精神状态一旦发现意识水平下降就立刻转到ICU病房。对于II度脑病的患者，应该作为进入ICU的指征，脑CT成像会除外其它原因导致的神志下降，如颅内出血，如可能尽量不用镇静药品，难控制的躁动可以用小量的短效的苯二氮倬类治疗。 乳果糖 不断增多的证据表明氨在脑水肿和颅内压升高中起到致病作用，动物模型中氨灌输可以引起脑水肿，一些人体研究也支持这些发现，当动脉血氨大于200ug/dL时与脑疝发生强烈相关，在这些证据和先前治疗肝硬化肝性脑病患者经验的基础上，口服用乳果糖减少血氨水平，可能有助于防治ALF的脑水肿，美国急性肝衰竭研究组的一个初步研究回顾了应用乳果糖治疗和没有应用的ALF患者发现应用者在生存时间上有少部分延长，但对脑病严重程度和总的预后没有差别。有人认为乳果糖能够潜在引起气体鼓肠，因此在后来的移植治疗上会遇到技术难题。 III～IV度脑病 当患者进展到III或者IV度脑病时，建议进行气管插管来保护气道。镇静剂的选择因临床表现不同而变化：经常应用propofol因为它可以减少脑血流量，然而，在对照研究中没有发现其在镇静治疗方面有更有效果，小剂量的propofol就足够了，因为在肝衰竭患者中其半衰期延长，有晚期肝性脑病的患者需要密切观察，检测和处理血流动力学、肾功能指标和血糖、电解质、酸碱平衡是非常重要的，也需要不断进行颅内压升高监测评价神经系统受损，患者头部应抬高30度，减少刺激，特殊的动力改变可以升高颅内压力，因此在进行气管插管吸引前应该使用利多卡因局麻。 捆绑 Seizures躁动，可以在病程中出现并导致肝昏迷和颅内压升高，可以用苯妥英控制，不鼓励应用任何镇静药因为会影响精神状态的评价，只有小剂量苯二氮倬类可以给予还要注意其在肝衰竭时有清除减缓情况。躁动可以急性升高颅内压也可以引起脑缺血和脑水肿。一些专家鼓励预防性应用苯妥英尤其在躁动不显著的时候，在ALF患者中在急性肝衰竭患者预防性应用苯妥英的一个小的随机对照研究显示两组没有总生存率的差别，但在死亡的治疗组尸检明显减少脑水肿程度，最近一项临床试验没有证明这种治疗在预防躁动、脑水肿、生存率不能够使患者受益，将来的研究可以阐明这种治疗的价值，但是目前并不能够推荐为预防措施。 颅内压监测 颅内压监测设备用于急性肝衰竭患者还是有争议的，在美国，ICP监测应用情况因地区不同而不同，一些中心认为其无用而另一些常规使用。US ALFSG最初的14个移植中心调查显示1998－2000年有13个中心在用ICP监测设备，更近的资料在超过20个中心调查显示ICP监测设备在稍过一半的中心应用（未公布）。没有这些仪器的应用，早期对脑水肿的认识是不可靠的，引起ICP升高的临床指征有高血压、心率变缓和不规则呼吸，这些指征不一定同时出现，这些联合其它的神经指征如瞳孔扩大或去大脑征只有在疾病晚期发生，尤其在疾病早期颅脑CT检查并不能够可信的证明水肿存在，其它方法的监测，如脑多普勒超声、近红外分光光度、检测血清S－100和神经特异的烯醇酶，变异性很大，更不要说可以信赖的估计ICP值，最初检测ICP的目的是检测ICP升高和脑灌流压力减少（CPP：由平均动脉压减去ICP），从而在保证脑灌注的同时应用措施防治脑疝发生，最后这种测量的目的是保持神经系统功能和延长患者在等待供者器官的生存时间，或延长生命到有足够的功能肝细胞再生从而恢复。ICP监测在原位肝移植中尤其重要，当血液动力学改变时能够引起脑压力参数幅度较大的波动，此外，在很多移植中心，难以控制的颅内高压和严重脑灌流压力减少是移植的禁忌症，急性肝衰竭的病例报道证明持续颅内高压和脑灌流压力减少患者可以自发和完全的恢复，使这种禁忌症让人疑问，但是没有办法预知这些患者在肝移植后是否会生存，有一些出版的文件和研究说明ICP监测设备可以安全提供有用的信息，甚至还可以延长生存时间，但没有对照研究来证明会提高总的生存率。在严重疾病凝血障碍患者进行损伤脑的操作可以理解考虑到它的危险性，主要是感染和出血，在硬脑膜插管262个患者数据表明并发症发生率是3.8%，1%为致死性出血。可靠性增加但同时硬脑膜下或肝内置管会增加并发症危险，还不清楚新的、小的监测设备能否减少并发症发生。更加积极的控制凝血参数，可能加用重组激活的VII因子，可以减少出血危险，以便可以更广泛的应用ICP监测。事实上，初步的结果显示出血的并发症有相当的减少（2/58），最近的数据没有显示应用ICP会改善预后。 颅内压升高的特异治疗 如果患者出现ICP升高，那么有必要立即在上述通常策略之外采取干预措施，如果ICP监测仪放置，主要的参数应该是ICP和CPP，如果有可能ICP应该保持在20-25 mm Hg，CPP保持高于50-60 mm Hg。因为脑水肿昏迷患者证据表明如果保持CPP高于70 mm Hg可以明显改善神经系统预后，可以提高体循环血压来保持足够的CPP。 甘露醇 如果颅内压升高进一步进展，可以通过ICP监测或明显的神经症状（瞳孔扩大，去大脑征），静脉注射渗透性利尿的甘露醇在短期内可以有效的减轻脑水肿。甘露醇在对照研究中显示能纠正ALF患者升高的ICP，它的应用也与生存率改善有关。因此，在ALF患者颅内压升高时推荐静脉使用甘露醇（一次剂量为0.5-1g/kg），如果血浆渗透压没有超过320 mosm/L，这个剂量可以被重复1或2次给予。肾脏损害的患者在应用甘露醇有容量过载的危险，有时需要应用透析来去除多余的液体，也可以由于过多应用引起高渗透压血症或高钠血症，预防用甘露醇不被推荐。 过度换气 过度换气降低PaCO2到25-30 mm Hg能够通过血管收缩降低脑血流而迅速降低颅内压，但是这种作用很快消失。在一小样本ALF研究中，过度换气导致失去自调节性的脑血流量能够在几分钟内恢复，如果脑充血导致脑水肿和颅内高压那么这种治疗在理论上是有益于患者，这个研究没有评价这对ICP或存活率的作用，然而，一个随机对照研究提示对ALF患者持续预防性应用过度换气没有减少脑水肿和颅内高压发生率以及总生存率改善，尽管治疗组脑疝发生的时间较晚。也有人忧虑这种过度换气导致的脑部缺氧而加重脑水肿，在目前已知的证据基础上，预防性过度通气对ALF患者没有作用，如果威胁生命的颅内高压不能被常规方法和静脉输入甘露醇控制，过度通气可以考虑尝试短期降低ICP和阻止将要发生的脑疝，出了这种紧急的情况这种方法不能被推荐为常规治疗方法。 高渗的氯化钠 最近一个对照研究用30%高渗盐来保持有严重脑病ALF患者血钠在145-155水平表明诱导和保持高钠血症可以减少ICP升高值106。在这个小样本试验中不能证明是否有生存获益，还需要大样本研究决定是否将高渗盐作为预防性应用。 巴比妥酸盐 当严重的颅内高压在其它治疗无效地情况下可以考虑应用巴比妥酸盐药物（戊硫代巴比妥或戊巴比妥），这种治疗已经被证明能有效降低颅内压，显著地系统性低血压限制了这种药物的应用，因此需要应用其它方法来维持足够的动脉压。 皮质醇激素 皮质醇激素经常用于脑肿瘤、中枢神经系统感染引起颅内高压的预防和治疗，在对于ALF患者脑水肿控制和生存率改善方面对照实验证明没有效果。 降低体温 中等程度降低体温（32-34°C）可以阻止或控制ALF患者的颅内高压。在实验动物模型这种治疗可以阻止脑水肿的进展，可能通过减少脑充血，改变脑氨和糖代谢，或两者联合作用起效。一些有限的经验也支持ALF患者降低体温可使患者收益，但还没有被对照研究证实，降低体温潜在的不良作用包括感染危险升高，凝血异常和心律失常。 建议： 1、在脑病早期，尽可能避免使用镇静药品，可以给予乳果糖，但应该注意它会加重在移植后出现的腹胀情况。(II-2，III)。 2、患者进展到Ⅲ～Ⅳ级脑病时，应抬高患者头部到30度，并应进行气管内插管（Ⅲ）。 3、躁动发作时应该用苯妥英和低剂量的苯二氮卓类药物治疗（Ⅲ）。 4、虽然在不同的移植中心和专家之间并未达到共识，但是对于等待肝移植的患者应行颅内压监测（Ⅲ）。 5、对于未进行颅内压监测的患者，应经常评估颅内压征象，以早期发现颞叶沟回疝（Ⅲ）。 6、颅内高压发生后，应给予甘露醇及过度通气，后者可以暂时降低ICP，但是预防性应用上述方法并无明显好处，不予推荐（Ⅰ）。 7、对难控制的颅内高压可考虑使用短效巴比妥盐（Ⅲ）。 8、皮质类固醇类药物不宜应用于控制ALF患者的颅内高压（Ⅰ）。 感染 所有的ALF患者都有感染细菌或真菌的危险，并可能出现脓毒症，这是肝移植的排除指征并使手术后过程变得复杂，在某些种类的ALF患者预防应用抗生素可以减少感染的发生率，但这样做并没有获得生存收益。因此很困难统一推荐预防使用抗生素，尽管临床经常应用，但净化肠道很少吸收的抗生素也不能改善生存。神志情况的恶化，尤其在扑热息痛中毒的患者，可能提示感染的发生。如果没有预防应用抗生素，应该进行感染的监测，包括胸片和定期进行痰、尿、血培养发现真菌和细菌，从而早期进行合适的抗细菌和真菌治疗，没有对照研究确定是否预防应用抗生素降低ALF患者肝性脑病和发展脑水肿可能，最近的研究发现感染和全身炎症反应综合征（SIRS）与脑病进展到更深程度有关。由于预防应用抗生素已被证明能够减少感染危险，也知道脑水肿发生率升高可以导致更晚期的脑病，而且发热能恶化颅内高压，因此可能预防使用抗生素和抗真菌治疗可以降低脑水肿和颅内高压的危险。然而这种假说还没有得到证明。 建议： 1、应行定期监测培养，以尽早发现细菌或真菌感染，并依据结果采取适当治疗措施（Ⅱ-2，Ⅲ）。 2、可以考虑预防性使用抗生素和抗真菌药物，但是没有证据提示会对疾病的最终结局有改善（Ⅱ-2，Ⅲ）。 凝血病变 正如前面讲述的那样，凝血异常在ALF患者是统一存在的，使患者增加出血并发症的危险，因为凝血因子的合成减少，而凝血因子和血小板的消耗仍然存在，因此血小板水平常低于10万，没有出血情况下没有必要用新鲜冰冻血浆来纠正凝血异常，除非准备进行损伤性操作或者有严重凝血障碍（如INR大于7）。此外，血液制品在纠正凝血障碍时候也有其危险，因此其临床价值受到一定的限制，在进展急性肝衰竭患者中血制品可以引起血容量增加而加重脑水肿。维生素K常规皮下给予5-10 mg，无论是否患者有因为营养不良引起的凝血病变。在预防应用血小板在血小板减少患者和预防应用冰冻鲜血浆在严重凝血障碍患者方面专家持不同意见，输入血小板并没有广泛应用直到观察到其达到出血危险低点，在没有出血患者，在患者血小板在1万时候输入血小板是安全地，但是一些专家保守的推荐水平为1.5-2万，尤其在患者有感染和脓毒症的时候，在其它情况引起血小板减少的患者在血小板大于1万时一般能够良好耐受。当必须进行侵入行操作时候，血小板在5－7万被认为足够安全，有明显出血患者血小板在5万以下在没有禁忌症存在时通常予以输入血小板，同样地，出血患者在PT延长（INR 大于1.5）时候应该予以冰冻鲜血浆，重组活性VII因子（rFVIIa）可以用于治疗肝病凝血障碍患者，最近一个小的随机对照研究了15名ALF患者发现应用rFVIIa联合冰冻鲜血浆能够更有效暂时改善凝血病变，因此可以便于在这些患者进行损伤性操作，尤其是有血容量升高的肾功能不全的患者。然而，在广泛地推荐应用之前，这种因子还需要进一步研究和分析其成本－效益比（目前其一剂的价格近4000美元）。 建议： 1、只有在出血和侵入性操作前才推荐对血小板减少症和凝血时间延长者进行替代治疗（ Ⅲ）。 胃肠道出血 胃肠道出血是ALF公认的并发症。一个大样本前瞻性多中心队列研究发现在所有类型的严重患者中明显的危险因子只有机械通气超过48小时和凝血病变。小样本研究报道另外危险因素包括肝肾衰竭、脓毒症、休克和一些其它因素，急性肝衰竭患者因此有高度危险的胃肠道出血的危险。H2受体阻滞剂如雷米替丁已经长时间被应用于严重疾病患者的胃肠道出血的预防治疗，这种方法的有效性被几个试验所支持。在许多研究中也发现硫糖铝有效性，有一个小的随机对照实验和meta分析说明硫糖铝是一种有效防治胃肠道出血的药物，与H2受体降低胃pH值相比，其引起院内获得性感染肺炎的危险下降。然而最近一个极大样本（1200名患者）、良好设计试验在机械通气患者比较雷米替丁和硫糖铝作用时发现雷米替丁，而不是硫糖铝，降低临床出血的危险，两组间肺炎发生率相似，作为预防出血应用质子泵抑制剂有限的研究已经证明这类药物可以有效的保持胃pH值增高，两个实验发现在机械通气的患者应用PPI治疗后没有明显的出血，但是研究的样本量还应该更大以便发现出血发生，H2受体阻滞剂已经被证明有效那么PPIs几乎当然是同样有效的，PPIs可以提供更强的保护，但这有待再证明，硫糖铝可以被接受为2线治疗。 建议： 1、ICU病房ALF患者应接受H2受体阻断剂或PPIs（或用硫糖铝作为二线用药）预防伴有应激的酸相关性胃肠道出血治疗（I，Ⅲ）。 血液动力学/肾衰竭 血流动力学紊乱与多脏器衰竭共同发生于急性肝衰竭患者，这种机制复杂而没有完全了解，在ICP升高和/或肾功能不全的患者使血液动力学保持平衡尤其重要和困难。这时保持肾功能是急需进行的。ALF患者生理学变化很多方面与肝硬化和肝肾综合征患者类似，由于神志状态改变进食减少引起血管内血容量出现下降，同时可能存在血管外液增加和胃肠道丢失体液加重这一现象。多数患者将需要液体治疗，即使在补液患者由于全身血管顺应性增加导致低血压，置入肺动脉导管可以有助于评价血容量和指导进一步治疗，与晶体液相比更应该考虑胶体的液体疗法（如白蛋白）。所有的治疗都应该包括输入葡萄糖来维持正常血糖水平。足够的液体治疗和治疗潜在的感染和脓毒症有助于纠正低血压，有时需要应用血管活性药或血管紧张药来维持平均动脉压至少在50-60 mmHg。仍然有争论那种因子在ALF患者应用最好，甚至争论它们是否有用，肾上腺素类药物如肾上腺素和去甲肾上腺素被认为可以潜在恶化外周氧供应，另一方面，多巴胺明确增加全身氧供应，无论如何，这些药物对ALF引发的低血压和血管舒张都有效，因此这些药物应该被应用以维持重要器官灌流，因为能促进血管收缩，除非有明显的血压低下这些因子通常不予应用，因此不能用于血压正常而脑灌流不足患者。急性肾功能衰竭是ALF患者常见的并发症，这种情况可能与脱水、肝肾综合征或急性肾小管坏死有关，在能够直接导致肾损伤的病因中，如扑热息痛或其它原因中毒时肾衰竭更加常见，尽管很少有患者直接死于肾衰竭，但这种情况会增加病死率和预示更差的预后。应该尽可能想办法来保护肾功能，保持较好的血流动力学、避免应用如氨基糖甙类抗生素和非甾体抗炎性这些肾毒药物，立即鉴别是否有炎症并治疗，如果需要透析治疗，应用持续性血液透析（如连续性静脉－静脉血液透析）而不要间断透析，因为随机对照研究显示前者能更加提高心血管和颅内参数稳定，在代偿性肝功能状态静脉中肾毒性因子指标应该予以监测并注意其异常，如果这种指标需要处理，也许给予NAC可以有效，尽管这样仍然有争议。前列腺素和NAC在改善血液动力学和肾功能作用在前面已经讨论过，目前它们还没有足够证据被推荐作为ALF血流动力学紊乱治疗的一部分，尽管NAC如以上讨论的还有其它作用。特利加压素或垂体后叶素在肝硬化和肝肾综合征患者有效，是否这种药物也能使ALF患者收益令人很感兴趣，最近一个小样本研究特利加压素在ALF患者应用发现即使在很低的剂量，这种药也能升高脑血流量和提高颅内压。这样结果指出目前应用此药于ALF患者危险大于其有益的作用。 同时观察在行移植术患者去除自身肝脏后ALF患者血液动力学状态和颅内压有改善趋势，因此在这些患者改善其严重的循环功能不全推荐外科治疗为最后的手段。这个意见基于非对照研究和病例报告，即使在无肝期超过48小时患者也有成功的预后报道，尽管有这些报道，用肝切除来控制血液动力学不能被推荐。 建议： 1、密切注意ALF患者的液体治疗及血管内血容量的维持（Ⅲ）。 2、急性肾衰患者如需要透析支持，建议采用持续性而不是间歇性血液透析（Ⅰ）。 3、在血流动力学不稳定者应考虑采用肺动脉导管插入术以保证适当补充血容量（Ⅲ）。 4、如果液体治疗不能维持平均动脉压在50～60mmHg，应使用全身血管收缩药物如肾上腺素、去甲肾上腺素或多巴胺，但不能用加压素（Ⅲ、Ⅱ-1）。 代谢问题 在ALF患者常见多种代谢紊乱，碱中毒和酸中毒都可以发生，最好的治疗是治疗引起这些问题的原发病，低血糖应该连续输入葡萄糖，因为在脑病存在时候低血糖症状难以发现，磷酸盐、镁、钾水平常常降低需要在住院期间反复应用补充治疗。营养很重要，肠道营养应该在早期开始给予，没有必要严格控制蛋白摄入，在大多数病例每天可以给到60g蛋白，支链氨基酸没有显示比其它肠道营养物更好，如果不能应用肠道营养（如严重胰腺炎），可以选择肠道外营养，尽管这种治疗有感染危险，尤其应该考虑真菌感染可能。肠道内和肠道外营养可以减少严重疾病患者应激性溃疡导致胃肠道出血的危险。 建议： 1、必须仔细维持ALF患者代谢平衡，经常监测患者营养状态和血糖、磷酸盐、钾和镁等水平，并随时予以纠正代谢紊乱（Ⅲ）。 移植和预后 移植 原位肝移植仍然是唯一确定的能够治疗那些不能达到再生足够肝细胞来维持生命患者的方法 ，正如前面所提到的，肝脏移植出现使原来15%生存率提高到目前大于60％5。严重疾病治疗水平提高和疾病谱中良性病因如扑热息痛（有更好的预后）比重增加使得内科生存率目前在40%左右，报道的ALF移植后生存率高达80%至90%。但还没有精确的长期生存率的数据。在美国大样本研究，只有29%患者接受肝脏移植治疗，总共10%患者（1/4患者在排队肝移植）在等待移植时候死亡，其它系列的报道排队移植患者病死率高达40%，尽管ALF仍然是最紧急移植的适应征（UNOS状况1）。需要发展肝脏支持和其它替代肝移植有效方法，以及更好的预后评分系统，这些仍然是进一步提高这种患者总生存率的关键目标，活体肝移植可以有助于解决供体不足的问题，但其目前的应用仍然非常有限可能原因是评价供者时间紧促和伦理问题。 建议： 1、预后指标提示有生命危险的ALF是紧急肝移植的一个指征（Ⅱ-3）。 肝脏支持系统 一个支持设备来代替急性衰竭的肝脏看起来很有道理但很难实现。理想地代替衰竭肝脏的设备应该是能够解毒、代谢和合成，总的来说，能够完成肝脏所有的功能，目前好多不同系统正在进行试验，还没有有效的证据，Sorbent系统只表现出解毒功能而不能代替肝细胞，这样的系统用体外循环经过装上炭或其它吸附分子一种柱子，这种治疗后可以出现血小板下降和凝血指标恶化，可以观察到一过性肝性脑病改善但没有肝功能改善和长期收益。肝脏细胞，无论是人或其它动物的，已经装在一个罐子中用于体外循环治疗，可以联合或不联合吸附剂柱子。几乎没有发表过对照试验结果，一些初期的报告提示无论是否肝移植都没有预后改善，一个最近多中心试验报告ALF一类患者用猪肝细胞的生物肝脏能够改善短期生存，不过在真正能够应用这种机器之前还需要进一步研究其这些结果真实性，所有这样的试验都很难实施，很难做到良好随机，因为有很好指征的患者很少，病因种类，病情严重程度，是否进行肝移植均因患者而不同。最近一个meta分析认为所有这类系统都非有效治疗ALF的生物人工肝系统，已经应用其它的治疗策略包括血浆置换、炭血液灌流、体外肝脏灌流和门脉内注射肝细胞。目前为止，没有任何方法值得推荐，它们的应用还属于试验性质。努力使肝细胞再生的治疗目前看是无用的。当异位或部分肝脏替代治疗后出现原来肝脏在一部分患者恢复而不是全部情况都是如此，但这种恢复需要几周或几月时间，说明时间是肝脏替代系统真正的挑战，因此，肝脏支持系统还可能需要很长时间才能成熟。 建议： 1、除临床验证外，当前的所有肝支持系统尚不推荐使用，其在ALF中的应用前景依然不清楚（Ⅰ，Ⅱ-1）。 预后 即使供体有限、没有更好的移植替代方法、可能需要一生进行免疫抑制治疗，精确的对ALF 患者估计预后仍然是极其重要的，预后评分系统，尽管来自于相对大样本患者数据，仍然没有成功，即使考虑了引起这种晚期疾病不同的病因。传统的King’s College Hospital标准是评价ALF患者预后最普通和常用的。几个研究评价了这些标准显示其阳性预测率在稍低于70%到几乎100%，而阴性预测率在25%到94%。总的来讲，这种预后评分被证明在决定预后方面有可以接受的特异性但敏感性很低。在病毒性肝炎患者凝血因子V下降伴有肝性脑病标准来预测死亡其阳性预测率为82%，而阴性预测率在98%，但后来的研究在扑热息痛和非扑热息痛ALF患者说明这种标准在预后方面准确度低于King’s College Hospital标准。 在最近的meta分析，Bailey等人在扑热息痛引起的ALF患者比较多种预后标准，包括King’s College Hospital标准，多种与血清肌酐结合指标，脑病，PT延长（无论单次或连续测量），凝血因子V下降，APACHE II评分和Gc球蛋白（维生素D结合蛋白，一种肝脏分离的化合物，属于肌动蛋白吞噬系统），分析发现King’s College Hospital标准和pH小于7.30两个指标在预测预后不良方面有良好特异性。而King’s College Hospital标准比pH敏感性更好（69%比57%），用这两个标准仍然会错过很多最终需要肝移植的患者，作者还发现APACHE II评分大于15阳性预测率为92%（与King’s College Hospital标准相当），而阴性预测率在81%明显好于King’s College Hospital标准，但这只在一个有限的研究中报道，其它因素如年龄和发病到脑病出现时间在先前被认为是ALF重要的预后指标，目前最大的美国多中心ALF研究说明这些指标不会影响预后。有III或IV度脑病患者与有I或II度脑病患者相比，如果不进行肝移植其生存率更差，在这个研究中最有意义的预后指标是ALF病因，当患者ALF是因为扑热息痛中毒、肝炎病毒A、休克肝或怀孕相关疾病则其非肝移植生存率不小于50%，而其它病因非肝移植生存率小于25%。 其它预后标准包括SIRS严重程度，AFP水平，凝血因子VIII和凝血因子V比例，肝脏组织学，肝脏CT扫描，细胞因子水平，血清磷酸盐水平，肾上腺素不足。对这些原则的评价有不同结果，一些显示有前途，需要更多研究来界定它们的可靠性。MELD评分，目前广泛应用于考虑肝脏移植慢性肝脏疾病患者病死率预测，目前还不能推荐用于ALF患者，这些患者与肝硬化情况不同。 建议： 1、当前的预后评分系统均不能充分预测ALF预后和确定肝移植候选资格，故并不推荐应用这些已有的标准（II-2，II-3，III）。 总结 ALF的处理是对内科医生和重症医生最好的临床技术挑战。对病因应该进行特异性治疗并且对所有有脑病证据病人应该进行紧急肝移植。患者病情可以迅速恶化，因此安排这些患者到有对ALF治疗经验和专业专家的中心来治疗ALF患者可保证这些患者最好的预后。