氯吡格雷抵抗

氯 吡 格 雷 抵 抗 王海玲 静国丽 胡雪红 王 乐 综述 张 灵 审校 （北京军区总医院通州区 !"# 临床部， 北 京 $%$$&’） !"#$%&#’()" *)+%+,-., ()*+ ,-./0.12， 34*+ +56/0.， ,7 859/:612， ()*+ ;9， <,)*+ ;.12 （!"# !"# $%&’&()% *#+),-.#’- /0 !"# 1#’#,)% 2/3+&-)% /0 456， 7#&8&’9 $%$$&’， $"&’)） 文章编号：$%%&/#’#&（!%%"）增刊/%%$=/%# 中图分类号：>’=# ? @ ! 文献标识码：) 摘要： 氯吡格雷是一种抗血小板药物，是新型二磷酸腺苷受体拮抗剂，已广泛应用于急性冠脉综合征和经皮冠状动脉介入治 疗的抗血栓治疗。但近年来的研究发现，有些患者存在氯吡格雷抵抗现象，即应用氯吡格雷治疗的患者仍会发生心血管血栓事件。 关键词： 氯吡格雷抵抗；二磷酸腺苷受体拮抗剂 /0+,(-1,： A06B.C62D90 .E - F.1C 6G CD52 H6 D9E.EH-1H B0-H909H，.H .E - 19I )JK D9L9BH6D D9E.EH-1H@ 4H :-E M991 5E9C .1 -L5H9 L6D61-DN EN1/ CD6O9 -1C B9DL5H-1965E L6D61-DN .1H9DP91H.61 B-H.91HE I.C90N@ Q5H D9L91H EH5C.9E :-P9 G651C H:-H E6O9 B-H.91HE 9R.EH L06B.C62D90 D9E.EH-1H，H:-H O9-1E E6O9 B-H.91HE I.H: L06B.C62D90 HD9-HO91H I.00 EH.00 6LL5D L-DC.6P-EL50-D 9P91HE@ 2)3 4#(&+： L06B.C62D90 D9E.EH-1H；)JK D9L9BH6D D9E.EH-1H 氯吡格雷属于吩噻吡啶类抗血小板药物，是新型 二磷酸腺苷（)JK）受体拮抗剂，随着 A)K>4S、A7>S、 KA4/A7>S 等大规模临床试验结果的发布，已广泛应 用于急性冠脉综合征（)AT）和经皮冠状动脉介入治疗 （KA4）的抗血栓治疗。但近年来的研究发现，因为个 体差异，有些患者存在氯吡格雷抵抗现象，即应用氯吡 格雷治疗的患者仍会发生心血管血栓事件，接受冠脉 支架置入术的患者，尽管接受强烈的抗血小板治疗，仍 有部分患者发生支架内血栓形成。德国 U5009D 等［$］ 在 $%V 例 KA4 患者发现约 VW的病人对氯吡格雷无反 应。Q-DD-2-1 等［!］对 $ "X& 例冠脉植入支架者随访 #% C，比较发生亚急性支架内血栓形成者与未发生支架内 血栓形成者，其血小板活性分别为（"#@ !X Y ’@ V"）W 和（#’@ X% Y $%@ ’）W，4 Z %@ %%$。美国贝勒医学院的 [09.O-1 博士等指出，对阿司匹林的抗血小板作用抵抗 与不良临床结果相关，因此一直提议让阿司匹林耐药 的患者换用其它抗血小板药物治疗，首选氯吡格雷。 但是对阿司匹林的抗血小板活性产生抵抗的患者经常 也对氯吡格雷抵抗。这些患者接受 KA4 后发生血栓并 发症的风险增加［#］。因此对氯吡格雷抵抗的识别和 预防具有重要的临床意义。 $ 氯吡格雷抵抗的定义及其发生率 目前有关氯吡格雷抵抗的定义都是经验性的。 U5009D 等［$］认 为比较基线及用药后 & :，由 )JK （V5O60 \ ; 和 !%5O60 \ ;）诱导的血小板聚集抑制率! $% 为氯吡格雷抵抗；抑制率 $% ] !’ 为半敏感；抑制率 ^ #% 为敏感。 +5M90 等［&］认 为 通 过 血 小 板 聚 集 （V5O60 \ ; 的 )JK 为诱导），以百分比计算血小板聚 集，基线值与使用氯吡格雷后最大血小板聚集的差值 !$% 为氯吡格雷抵抗。Q-DD-2-1 等［!］认为氯吡格雷 抵抗为在治疗任何时间内血小板反应性均相对较高 ^ V%W。 有关氯吡格雷抵抗发生率的研究：;9B-1H-06 等［V］ 对 V% 位行择期 KA4 患者的研究发现，术前 !@ V : 服用 #%% O2 氯吡格雷产生的抗血小板疗效存在着明显的 个体差异，约有 &%W患者对其反应较差，且 XW 的患 者无反应。U-H9H_FN 等［"］在对 "% 个 T‘ 段抬高的急性 心肌梗死行支架植入治疗病人的研究中，发现氯吡格 雷抵抗发生率为 !VW。;9.0 等［=］用流式细胞仪测量， 约 ##W的病人出现氯吡格雷抵抗。T9D9MD5-1N 等［X］对 #$ 例合用阿司匹林（%@ $2 \ C），及负荷 #%% O2 氯吡格 雷治疗的稳定型心绞痛病人，发现氯吡格抵抗发生率 为 !!@ "W。*25N91 等［’］认为用传统剂量氯吡格雷治 疗 的 病 人 有 &W ] #%W 出 现 氯 吡 格 雷 抵 抗。 (91-I9E9D 等［$%］将 X! 例研究对象分为 # 组，发现支架 内血栓形成的 $ 组病人氯吡格雷抵抗占 V!W，无血栓 形成支架术后组 #XW，而健康志愿者组为 $$W。据最 新统计，氯吡格雷抵抗的发生率可达 !VW。 ! 氯吡格雷抵抗发生的可能机制 目前暂不清楚，一般认为与个体差异有关。但近 来有学者提出各种可能。T6GG9D 等［$$］发现心绞痛分级 是在氯吡格雷负荷后影响血小板抑制程度的重要因 ·=$·心血管病学进展 !%%" 年第 != 卷增刊 6:; $),:&/;)3( *&3，<#+-#.=#, !%%"，>/%? !=，<@++% $ 素。!"#$%& 等［’］认为有外部和内部的机制，在外部机 制中，对支架治疗或 ()* 的病人剂量不足和包括 )+,-(. 的药物相互作用，大部分脂溶性他汀类是 )+, 亚族的底物，主要经过 )+,-(. 代谢为亲水性化 合物以利于肾脏排泄。因此，作为 )+,-(. 底物的特 定他汀类药物，以其结合力强及浓度高的优势竞争性 抑制氯吡格雷的代谢，进而影响其对血小板的抑制作 用［/0］。但也有研究发现他汀类对氯吡格雷的疗效无 明显影响。1234254 等［/-］对 .6 例 ()* 患者的研究发 现，联合应用阿托伐他汀和氯吡格雷 6 周，阿托伐他汀 并不影响氯吡格雷的抗血小板疗效。内部机制包括 ,7+/0 受体和 )+,-(4 基因多态性的磷酸腺苷的自然 释放和其他血小板激活途径的激活。8#392:5&;< 等［/.］认为可能与遗传基因的多态性、药物动力学和血 小板特性有关。 - 氯吡格雷抵抗的测定方法 -= / 血小板聚集试验 用 (>, 诱导，常用 6#?5@ A B 和 0C#?5@ A B 0 种浓 度。与基线值相比，抑制百分比!/C 为氯吡格雷抵 抗。 -= 0 流式细胞仪 （/）舒血管物质刺激的磷蛋白（D(*,）：用流式细 胞计数的 D(*, 磷酸化作用测定去评估氯吡格雷的作 用；（0）,E选择蛋白（81,E/.C）：用针对 ,E选择蛋白的 单克隆抗体标测，用流式细胞仪血小板 ,E选择蛋 白的表达；（-）8,!F A"<：用针对 8,!F A"< 的单克 隆抗体标测，用流式细胞仪分析血小板 8,!F A"< 的 表达。 -= - 血小板黏附测定（,(>(） 是一种定量测定血小板黏附的方法。*G9#?<&& 等［/6］认为 ,(>( 可用来测定氯吡格雷抵抗。 -= . 血小板激活的标记物 ) 肽 B%H<&3<@5 等［/I］发现 )E肽水平与氯吡格雷反应成 负相关，即氯吡格雷低反应者，)E肽水平高；用 )E肽水 平来氯吡格雷抵抗。而 J5GG< 等［/K］认为对不同 个体间的易变性研究包括氯吡格雷抵抗应该依赖从药 物动力学和药效学角度，以机制为基础的生物化学终 点，而不是血小板集合测定。 . 氯吡格雷抵抗的防治对策 .= / 早期识别氯吡格雷抵抗 >L2%M2%NL 等［/O］认为在氯吡格雷负荷剂量后 I 9 即可通过血小板聚集抑制试验得到确认，且在临床实 践中可行。 .= 0 加大负荷剂量，应对氯吡格雷抵抗 8#NF%@ 等［/’］在对 /0C 个正在选择性支架植入治 疗的病人分为 0 P 0 个研究组，在无合用 8,! F A" < 受体阻滞剂的单独使用 ICC?" 和 -CC?" 负荷剂量氯 吡格雷 0 个组比较中发现，高负荷组产生更好的抗血 小板作用（! Q C= CC/）。,<332 等［0C］对 066 个行冠脉介 入治疗的病人随机分为 ICC?"（ " R /0I）或 -CC?"（ " R /0’）负荷 0 组，在介入治疗前 . S O 9 给予负荷量， 在介入后 O、0. 9 测定肌酸磷酸激酶（)TE1U）、肌钙蛋 白 V 和肌红蛋白水平。-C ; 死亡事件、心肌梗死发作 和急诊冠脉搭桥作为研究终点。多因素分析，高负荷 剂量组减少 6CW的心肌梗死发生率。以上研究表明， 高负荷量（ICC?"）氯吡格雷对冠脉介入者可增强和加 速血小板抑制，对氯吡格雷抵抗者，可采取类似方法予 以解决。 .= - 8,!F A"< 受体拮抗剂应用 8,!F A"< 受体拮抗剂阻滞了血小板活化、黏附、 聚集的最后通路纤维蛋白原与 8,!F A"< 的结合，而 成为抑制血小板聚集和阻止血栓形成的有效药物。最 近，8#NF%@ 等［/’］在 /0C 个选择性支架病人研究中：在 -CC?" 和 ICC?" 不同负荷剂量的氯吡格雷组基础上分 为合用 %H32X2F<32;%（一种 8,! F A" < 受体拮抗剂）组 和无合用组。通过对支架术后 -、O、/O、0. 9 用 6#?5@ A B (>, 诱导的血小板聚集试验测定，合用 %H32X2E F<32;% 组产生更好的抗血小板作用，更低的心肌梗死 （! Q C= CC/）。T9, 诱导的血小板聚集试验和流式细 胞仪是常用的测定方法。应对氯吡格雷抵抗，高负荷 量（ICC?"）和应用 8,!F A"< 受体拮抗剂是可以考虑 的选择，但由此产生的出血率增加应该值得关注，目前 这方面研究还较少，有待大量临床试验去证实。总之， 虽然目前对氯吡格雷抵抗的认识还很有限，国内研究 也刚起步，但随着研究的深入，相信在不远的将来对氯 吡格雷抵抗的机制、识别的实验方法、防治对策有深一 步的认识。 ［ 参 考 文 献 ］ ［/］ 1#@@%N V，U%43< Y，*G9#@L )，%3 <@= ,N%Z<@%&G% 5X G@5H2;5"N%@ &5&EN%4H5&;%N4 ，?,%’$" @-，’& ,+. A$!(%() ,)0 2+#!(0#B%’+ 0%CB %’$!#)$’ () !,9 &(’)&$ C)0’%B#()B !’%2C&,)’#C$ 2#%#),%* ()&’%1’)&(#)：>"’ %#+’ #D 0C,+ 0%CB %’9 $($&,)2’［ -］. - AE /#++ /,%0(#+，455F，GH（I）：4H966. ［G］ JCK’+ "%#EK M,’E#$&，4557，6（I）：N7984. ［N］ P’%’K%C,)* O:，P&’()"CK+ P=，L’%B’% A，V(#0,&( -J，<",%,)0 /，’& ,+. =’$($&,)2’ &# 2+#!(0#B%’+：A %’1(’R #D &"’ ’1(0’)2’［ -］. - AE /#++ /,%0(#+，4557，I8G7（N）：II7H9IIFG. ［I5］ W’),R’$’% <，V#%DD+’%9?’++* -，3EK#0’) @，’& ,+. P&’)& &"%#EK#$($ ($ ,$$#2(,&’0 R(&" ,) (E!,(%’0 %’$!#)$’ &# ,)&(!+,&’+’& &"’%,!*［ -］. - AE /#++ /,%0(#+，4557， HG7（II）：IHGN9IH74. ［II］ P#DD’% V，?#C$$, 3，M,%X,( @-，’& ,+. 3E!,2& #D ,)B(), 2+,$$ #) ()"(K(&(#) #D !+,&’+’& ,BB%’B,&(#) D#++#R()B 2+#!(0#B%’+ +#,0()B () !,&(’)&$ C)0’%B#()B 2#%#9 ),%* ()&’%1’)&(#)：V# R’ )’’0 E#%’ ,BB%’$$(1’ 0#$()B %’B(E’)$ () C)$&,K+’ ,)9 B(),［ -］. /,&"’&’% /,%0(#1,$2 3)&’%1，4556，78（I）：4I947. ［I4］ :,C W/，W,$Q’++ :A，W,$&Q()$ "%#EK M,’E#$&，4557，6（N）：I78H9IF54. ［IN］ VS(’R(’%S A，VC0’Q V，M’K, J，’& ,+. 3)&’%9()0(1(0C,+ 1,%(,K(+(&* () %’$!#)$’ &# 2+#!(0#B%’+ () !,&(’)&$ R(&" 2#%#),%* ,%&’%* 0($’,$’［ -］. @,%0(#+ <#+，4557，F4 （4）：I5N9IIH. ［I8］ JC%K’+ "’ B’)’ &%,)$2%(!&(#) #D ,!#+(!#!%#&’() A7 ,%’ 2#)&%#++’0 K* $’1’%,+ D,2&#%$. ·8I·心血管病学进展 455F 年第 4H 卷增刊 <-; ,%&-.*;%85 ".8，4#$’#(=#& 455F，>*/! 4H，49$$/ I