中大药学专利实践20101220

null以药品专利占领行业制高点 ---药品专利实践、案例和技巧以药品专利占领行业制高点 ---药品专利实践、案例和技巧盛华（广州）医药科技有限公司 秦卫华问 题问 题 谈论近两年关于中国医药高新技术企业的大事，一定会离不开瞬间创造数十个亿万富翁的创业板。 如果大家关心中国的创业板，一定会关心上创业板的条件。 《首次公开发行股票并在创业板上市管理暂行办法》的规定中提示： “成长型企业”和“自主创新”药品专利的地位药品专利的地位要达到这个要求，有些公司靠营销，有些看起来也没有什么高科技，但是，没有自主创新就不可能保持高成长性药品专利的地位药品专利的地位中国制药企业发展历程中国制药企业发展历程一、经济全球化的利益制高点一、经济全球化的利益制高点有这样一种说法： 三流企业卖苦力； 二流企业卖产品； 一流企业卖技术； 超一流企业卖。 加入世贸组织后，我国企业面对经济全球化浪潮： 如何增强企业竞争力 如何摆脱加工厂的角色 如何在市场上拥有自己发言权…… 这一系列的问题既严峻又现实。从某种意义上说，如果这些问题得不到解决，我们就很难实现成为现代成功企业的梦想，中国经济就不可能持续发展。问 题问 题 现在出门就是国际市场，不得不面对竞争。要在打赢这场商战，就象战场上一样，要占领制高点。 一、经济全球化,制药业利益制高点是什么？ 二、制药业特点及考虑是否需要申报专利？ 三、专利是怎样产生的？ 四、专利的市场转化和影响因素？ 五、如何把专利作为企业抢占市场的武器？ 一、经济全球化的利益制高点一、经济全球化的利益制高点一、经济全球化的利益制高点一、经济全球化的利益制高点 案例：在金融危机下，全球很多企业面临倒闭的风险，中国许多靠出口原料为主要收入的制药业也面临危机； 而瑞士罗氏制药公司业绩却逆市而上，上半年突破200亿，其生产的“达菲”尤其突出。这是因为这几年禽流感和甲型H1N1型流感蔓延，只有 “达菲”（Tamiflu）有明确抗流感病毒效果。与去年比，日本定单增加超过1500%；欧洲等增加约870%。一个5天疗程需要的10片“达菲”在美国售价为86.5美元。在流感疫区的人须服用“达菲” 达6周要花费数百美元。“达菲”的市场垄断地位确保了其市场优势。一、经济全球化的利益制高点一、经济全球化的利益制高点挟天子以令诸侯 （一）权利与利益 在经济全球化的时代，谁制定游戏规则就能保证自己在世界经济中的根本利益。 （二）决定利益分配的四大因素 1、金融 2、高新技术---药品专利---地位 医药经济发展一定要创新，要靠“创新驱动”，专利保护可以获得垄断经营、垄断利润。 3、物流 4、商业 利益制高点来源于“市场权利”，有了权利就有利益。二、制药业特点及考虑是否需要申报专利二、制药业特点及考虑是否需要申报专利（一）特点和考虑 是否需要申报专利？因为很多资金投入，必须慎重考虑： 潜在商业价值判断 1、高投入---是否高产出 2、难度高---是否能设置门槛 3、周期长---是否容易仿制和绕过 4、市场广---是否多发、常见，目标人群大 5、意义重---是否影响大 6、发展快---是否竞争激烈、容易替代 7、实用性---产品和使用成本 专利决定了赋予多少权益的问题 从我们设计专利的全部试验到撰写发明申请书、权利要求都是围绕这个问题进行的（案例）二、制药业特点及考虑是否需要申报专利二、制药业特点及考虑是否需要申报专利案例： 瑞典阿斯特拉(Astra)公司研发的抗溃疡药物奥美拉唑片(质子泵抑制剂)，最高年销售额曾达60亿美元，该药品的原批准专利于2001年过期，配方专利于2005年过期。有4家制药企业从2001年起开始生产该药，阿斯特拉公司起诉这几家公司侵犯其配方专利权。结果2002年美国法院判决这4家公司中的3家停止销售奥美拉唑片，但其中1家公司不受限制。因其所采用的配方不同，这家公司所拥有的新配方专利权成立，使得自己的产品市场得到了保护。 申报专利事先检索，从而规避了侵权的风险；申报和拥有自主专利避免了侵权三、专利是怎样产生的三、专利是怎样产生的案例（本公司） 过程 专利号：ZL200510012287.0 （一）发现机会：山楂核馏油有抗HPV成分 （二）检索文献：山楂核：其他抗病毒植物的成分比较 （三）预备试验：将最有可能的成分进行试验 （四）考虑权益：考虑是准备报新化合物、用途、制剂还是 要多个层面考虑：尽量不让其他企业有可能绕开 （五）设计试验：考虑新颖性、创造性、实用性；保护范围 （六）实验数据：取点和段---能够包括要保护的范围1-12烷基 （七）申请专利应该采取的对策 R is C1-11 烷基; R1, R2, R3, R4, R5 and R’1, R’2, R’3, R’4, R’5 H, OH;三、专利是怎样产生的三、专利是怎样产生的1、先行检索，初步判断授权的可能 三性：新颖性、创造性、实用性 （1）新颖性： 在决定投资于这个专利研究前，进行新颖性检索，与“公众所知”的化合物进行对照 。 一种化合物或一组通式化合物。将所有这些化合物作为一个整体写成一个独立权利要求来要求专利保护，但其中的每种或每个化合物之间又是各自独立的。把化合物独立权利要求和各个从属权利要求中定义的各种不同范围的通式化合物以及其中包括的具体化合物分别作为不同的技术进行新颖性检索。 （2）创造性： 与最接近的现有技术区别所在；本发明所解决的技术问题，区别于本领域的普通技术人员来说是不是显而易见地根据现有技术和普通专业常识推导出来，并能预见到其所取得的技术效果，借以评估专利申请的创造性。三、专利是怎样产生的三、专利是怎样产生的2．分析对比，选择最佳的申请类型 （1）发明专利 ： 发明专利保护期较长且要经过实质审查，法律状态相对较稳定。 a.产品（新化合物） 尽可能要求保护产品，保护的力度较大，易发现和制止侵权行为。 b.新适应症或制备方法 产品→B(原A) ;X →Y 保护产品的新适应症或其制备工艺方法（新适应症：医生一般不会开其它适应症的处方，以免出现医疗纠纷后承担不必要的责任;工艺方法:国内政策规定，改变工艺要重新申报，因此而形成了壁垒） （2）外观设计 药品或生物制品的形状、图案或色彩所作出的新颖而富有美感的新设计，可申请外观设计专利。产品外形或包装设计精美的产品，虽技术效果不因此改进，但会影响购买欲望和市场。案例：动物形状的钙片。 三、专利是怎样产生的三、专利是怎样产生的3、调查市场，确定申请保护的国家和地区（有些病在有些国家和地区已经很少，就不申请） （1）产品未到，专利先行 （2）PCT(《专利合作条约》)申请的途径 a.简化提出申请的手续，及时获得在各指定国均为有效的国际申请日。 b.推迟决策的时间 30个月，分析效果，副作用，如果副作用大，不需要申请各国专利。 c.准确地投入资金 费用很高，可更集中火力 d.完善申请文件。 三、专利是怎样产生的三、专利是怎样产生的4、选择最佳申请时机的策略 （1）过早： a.提前向竞争对手提供了自己的技术情报 b.浪费有限的专利保护期 （2）过晚 被竞争对手抢先申请专利，造成： a.科研成果不能实施 b.受到竞争对手专利权的限制. 三、专利是怎样产生的三、专利是怎样产生的(3)选择申请时机应考虑因素： a.发明的完成程度 申请专利所必须满足的最低要求； 技术方案能解决所要解决的技术问题； 产业化前景； 与现有技术有足够的区别,试验证明得到预期的效果。否则，不可能获得专利授权；申请后又不能通过补交材料来进一步完善发明，结果是提前向竞争对手暴露自己的研发动态和思路，得不到有效保护和回报; 侥幸获得批准，随时被请求宣告无效。三、专利是怎样产生的三、专利是怎样产生的b. 竞争对手可能的进度 “先申请制”专利。热门课题---基本具备申请专利的条件，不追求完美。立即申报。 案例：最早参与“青蒿素”研发并作出突出贡献的屠教授就曾经到国家知识产权局抱怨过自己后来的研发成果被他人抢先申请了专利保护。 c.药品注册的进度 兼顾专利申请和药品注册的进度，使专利审查与药品注册同步进行，力争两者同时完成，既不可申请太早，也不可申请太晚。 三、专利是怎样产生的三、专利是怎样产生的5、撰写专利申请文件的策略 专利保护和司法判决的实践证明，一个好的发明创造必须写好专利申请文件，才有可能在专利保护的整个过程中得到最大程度的保护，并立于不败之地。专利申请文件的撰写与发明创造本身的技术过硬一样重要。 （1）合理概括，力争取得最大的保护范围 a. 权利要求，是获得最大保护范围的关键 b.独立权利:从整体上反映发明或者实用新型的技术方案，记载解决技术问题的必要技术特征。 ---最少技术特征和最大参数范围。权利要求中的技术特征越少，保护范围越大：如一种药含A，凡是含有效量A都在保护范围，不管是否有其他成分。参数范围：只要各成分比例在参数范围即具基本功效。 c.从属权利要求：从属权利要求应当用附加的技术特征，对引用的权利要求作进一步限定。 三、专利是怎样产生的三、专利是怎样产生的（2）留好退路，能谨慎退却 权利要求太宽，不易通过审查； a.包括部分现有技术内容，缺乏新颖性； b.缺少必要技术特征，无法解决发明要解决的技术问题，与现有技术无明显区别，无创造性； c. 说明书描述具体技术内容太少，不足支持宽范围；三、专利是怎样产生的三、专利是怎样产生的案例： （1）独立权利要求通式结构化合物用于抗病毒药物制备； （2）原来通式被已有一个化合物对羟基苯甲酸甲酯R=CH3;R3=OH用于制备抗病毒药物破坏； （3）但设立了从属权利要求1，苯环上有一个以上羟基； （4）又设立了从属权利要求2，苯环上有二个以上的羟基；d.在各组权利要求之后，多写优选技术方案的从属权利要求； e.增加附加技术特征或逐步缩小参数范围构成保护范围逐步缩小的保护范围； f.设置多道备用防线； g.必要时，从属权利要求上升新的独立权利要求； h.以防全军覆没。三、专利是怎样产生的三、专利是怎样产生的案例： 独立权利要求是用于抗病毒的新用途； 从属权利要求写抗哪类病毒，DNA或RNA；再缩小到具体哪种病毒，HBV或HPV。三、专利是怎样产生的三、专利是怎样产生的（3）充分公开与保留技术秘密 a.足够数量的实施例和其他详细的技术情报; b.发明概括的范围较宽，最有效的核心技术不易被发现,作为技术秘密予以隐藏。如多种组合、范围和实施例 c.发明的基本技术方案和发明点，一定要详细描述，以满足充分公开的要求，保证专利权的获得； d.发明的最佳方案和现有技术的内容，可以简略描述，以隐藏技术秘密和保证较宽泛的一般选择。如搅拌。三、专利是怎样产生的三、专利是怎样产生的e. 好处:可以同时享受专利和技术秘密的双重保护；在该专利即将到期时，还可以再将其最佳方案作为一项选择发明申请专利，以延长其产品占领市场的垄断时间; f.缺点：如该核心技术不易保密，有被他人申请选择发明专利的风险，反过来受到其他专利权人的限制。 三、专利是怎样产生的三、专利是怎样产生的（4）针对、妥善、全面答复审查意见通知书 案例：案例（本公司）： 没食子酸曾经用于肝炎，一审驳回，认为无创造性（美国称为显而易见）；后举例许多治疗肝炎的药物并不能治疗HPV感染，应该是有创造性，而且效果非常好； 三、专利是怎样产生的三、专利是怎样产生的5、为新的专利做准备（后于2006年申报专利）： 案例： 对称结构：羟基苯甲酸酐：新化合物、抗HPV,HSV,HIV---最近已经授权,增加了抗DNA、RNA病毒、抗菌和抗肿瘤的用途。2009年中国专利授权。其中R1、R2、R3、R4、R5 和R’1、R’2、R’3、R’4、R’5 各独立地选自OH或H，并其中一个苯环上至少含二个OH。 四、专利的市场转化和影响因素四、专利的市场转化和影响因素专利要带来经济效益，与发表论文不同，授权后每年要交维持费，在国外是很大的一笔费用。 实际上，市场转化是从研发开始就针对自身情况、市场定位、产品特点进行策划了。 也就是事先就要考虑专利出来后如何进行成果转化。 是完全创新还是微创新？因为完全创新风险要高于微创新。 准备以怎样的产品上市等？ 四、专利的市场转化和影响因素四、专利的市场转化和影响因素转化的常见方式： （一）自行申报产品，拿到市场准入资格 1、新药—优点：进入主流市场，回报大；不足：投入大，周期长等 尤其是美国、欧洲的新药申报的试验费用非常高。加上风险投资机制不完善，到目前没有申报成功的创新药物。 中国何以培育不出年销售额几十亿美元的专利药？上海市流通经济研究所所长汪亮认为，问题的症结在于开展国际临床研究的资金来源。到目前为止，中国还没有形成针对尚未赢利的高科技企业的投融资环境。 如果各方面的支持不能尽快到位，我们这些新药企业只有可能选择和国际大型医药企业合作。其结果是，中国将失去赚取全球年利润几百亿元人民币的契机，将又一次错失自主研发原创新药的机会；对于企业而言，由于缺乏资金而导致在项目转让时其价值被大大低估，所以与国际项目的平均交易额相比，中国的原创新药项目通常仅能获得十分微薄的转让价款。四、专利的市场转化和影响因素四、专利的市场转化和影响因素转化的常见方式： （一）自行申报产品，拿到市场准入资格 2、消毒、卫生用品、保健品：快速、但局限（但先上市可减少临床失败的风险，本公司的产品外用的已经上市，可在网上销售） 3、药妆：许多皮肤用产品可以走这条路 疤痕、痤疮、色斑等，广东的化妆品行业在全国占了60%作用，几个展会是很好的信息之窗。 4、保健食品和食品 申报比药品快四、专利的市场转化和影响因素四、专利的市场转化和影响因素（二）通过合作转化 专利转让或者许可：转让是将所有权转让；而许可分为独占许可（仅被许可方）、排他许可（被许可方及自身）和普通许可（可多家）。 如果不申报专利，基本上不可能转让或者许可； 专利申报的区域： 中国药品市场目前只占全世界市场很少的份额，因此，只有申报全世界专利才有价值。因为，在一国进行的临床前和临床试验可用于多个国家，这样就减低了开发成本，增加了效益。 影响转化的因素 1、药品专利本身因素影响 （1）新化合物---大的跨国公司如默沙东、罗氏等一般要求是新化合物：可全方位保护，只要涉及该化合物就要获得专利权人许可。 一般要求完成临床前，转让的价值就可大幅度提高。 但我们也可以利用其结构作为研究开发的起点。在其基础上做选择发明，国外一些研发公司往往这样做。 （2）新用途：医药用途专利通常的表述形式是“药物化合物X在制备用于治疗Y疾病的药物中的用途”。其保护效力是：未经专利权人许可，医药企业不能在本企业生产的含有药物化合物X的药品的说明书或者宣传材料中标注可以治疗Y疾病的内容。四、专利的市场转化和影响因素四、专利的市场转化和影响因素案例： 酚妥拉明（原降压老药）-新用途，治疗ED 一个小公司以2000万美元许可/年给先灵葆雅； 案例： 茶多酚-尖锐湿疣、扁平疣，仅美国市场许可费达6900万美元； 案例： 辉瑞公司的“万艾可”专利 缺点：保护不够严，容易绕开保护，如“万艾可”用于治疗前列腺肥大 根据自身经济基础，开发不同类型的专利药物： 新用途---微创新---适合新的初创型企业，风险小一些。 新化合物---创新程度高---大公司，保护全面，风险也大。很多在上临床后被枪毙了四、专利的市场转化和影响因素四、专利的市场转化和影响因素2、政策影响： （1）国家新药申报法规的影响 案例： 当新药规定改剂型可申报新药时，很多新剂型的专利就转让很快；一旦取消简单改剂型的新药申报，此类专利就很少企业问津了。 案例： 当物价司规定：专利药物可单独定价时，许多专利并没有多大创新，但很好转让。 但都不是真正意义的创新，这也算中国特色。 （2）加速转化政策的影响四、专利的市场转化和影响因素四、专利的市场转化和影响因素（3）新剂型和给药途径： 案例： Alza 开发药物释放系统并申请数百专利，例如， Neuromed为开发新一代缓释型慢性疼痛止痛药，预付3000万美元给Alza作为在美国的专利使用权 ，其余按今后销售提成。四、专利的市场转化和影响因素四、专利的市场转化和影响因素（三）合作开发专利市场（各公司对不同阶段的兴趣不一样） 案例：各个企业侧重不同时期和不同领域的成果 商品名 Veregen™ 通用名 Polyphenon® E 茶多酚 剂型: 皮肤外用油膏剂 适应症: 人类乳头瘤病毒（HPV）引起的生殖器疣。 茶多酚-日本三井农林株式会社（Mitsui Norin） -70年代-90年代末-专利 后联手美国NCI及加拿大公司进行预防肿瘤方面的研究。 1997年加拿大Epitome制药公司从日本的三井购买了Veregen™ 茶叶提取物的全球开发和市场权利。 1999年，Epitome制药公司又将该产品在皮肤科应用于治疗生殖器疣的权利转让给德国的MEDI-Gene AG 2004年MEDI-Gene AG又补签，扩大该产品的适应症范围。 MEDI-Gene AG与美国Bradley药厂签署价值6900万美元的美国市场销售权的许可, 首付500万美元, 产品批准后，再付1400万美元, 另有销售提成. MEDI-Gene AG保留美国以外的市场营销售权利。 递交NDA: 2005年11月 批准日期 2006年10月31日 估计高峰期销售额：1亿美元五、专利怎样作为企业抢占市场的武器五、专利怎样作为企业抢占市场的武器医药企业最依赖专利。无论是专利申请能否授权，还是原告专利最终是否被无效，或是被告侵权行为是否成立，所有这些纷争，最后是法院的判决定乾坤。这“一判”能激起千层浪，波及药品研发、专利申请与专利审查等多个环节，包括股票市场。 专利战已经成为药企国际市场竞争的最重要武器 分进攻型和防御型 五、专利怎样作为企业抢占市场的武器五、专利怎样作为企业抢占市场的武器五、专利怎样作为企业抢占市场的武器---案例分析五、专利怎样作为企业抢占市场的武器---案例分析1234从印度阻止中国对治疗禽流 感药物专利申请，看提高药企申报专利水平的紧迫性从日韩频申 请中药专利， 看针对申报 中药专利进 行研究开发 的紧迫性从美国成果转化立法，看企业加速医药专利成果中政策的重要性从辉瑞公司的阿伐他汀专利案，看专利攻防战 的严酷性 五、专利作为企业抢占市场的武器五、专利作为企业抢占市场的武器案例 辉瑞公司的阿伐他汀专利案。阿伐他汀是降胆固醇药，世界畅销，2006年销售额达129亿美元，商标名是立普妥和Sortis。阿伐他汀有几个专利，最重要的专利是辉瑞拥有的基础专利EP247633。较后的欧洲专利EP409281，保护了具有药学活性对映体的钙盐。这种钙盐是目前上市产品的特效成分。美国、西班牙和厄瓜多尔维持有治疗作用的阿伐他汀特定对映体专利有效。然而，澳大利亚、奥地利、加拿大、荷兰及英国宣布其无效。德国也宣布其无效。德国联邦专利法院判定：外消旋化合物影响纯对映体的新颖性，而且，本领域普通技术人员很容易想到用钙盐代替钠盐。因此，撤销了辉瑞制药公司的阿伐他汀专利(Case 3 Ni 36/05 [EU])。虽然现有技术中只有阿伐他汀钠盐，没有阿伐他汀钙盐，但德国法庭认为：本领域普通技术人员很容易想到用钙盐代替钠盐，因此认为钙盐已被公开。辉瑞已向德国联邦最高法院上诉，终审判决可能会在5年之后。 建议：选择发明，证明钙盐效果明显优于其他盐四、专利的市场转化四、专利的市场转化案例 报道称，印度科学与工业研究理事会在印度传统知识数字图书馆的帮助下，找到了可以追溯到9世纪的证据证明印度曾经广泛使用薄荷和穿心莲来治疗流行性感冒和传染病。鉴于此，欧洲专利局于6月10日取消了授予中国丽珠医药公司的“药用薄荷和穿心莲治疗禽流感药物”专利。 　　据悉，2007年1月19日中国丽珠医药公司向欧洲专利局提出了专利申请，2010年2月25日欧洲专利局决定授予此项专利给该公司。2010年4月27日印度对此提出异议并提供证据证明这项专利应该属于印度，欧洲专利局最终取消了向中国丽珠医药公司授予专利的决定。 (来源：环球网) 解决方案：应该找出有效成分或单体来申报国际专利，这样就不易在传统医学文献中找到应用的例子。即使是中药的复方专利，应该找到最有效的成分，并且符合国际专利申报的要求来进行申报。最好是通式结构，把有可能绕开权利要求的化合物也申报。五、专利作为企业抢占市场的武器五、专利作为企业抢占市场的武器同时，我们看到，中药行政保护给中药企业带来了利，同时也带来了弊，就是使许多中药企业安于行政保护，不再考虑如何进行专利保护，结果“刀枪入库，马放南山”，不但失去了国际市场竞争力，而且有可能失去本国竞争力。四、专利的市场转化四、专利的市场转化案例 日本企业历来重视运用专利战略, 进入21 世纪以来, 日本的经济战略更是由“ 技术立国” 转变为“ 知识产权立国”战略, 其对专利战略的重视程度可见一斑。 韩国也申请了许多以中药和天然药物组成的复方或有效成分或单体的专利，这些专利符合国际专利的申报要求，因此，今后将严重阻碍中药进入国际市场。四、专利的市场转化和影响因素四、专利的市场转化和影响因素案例 国家、单位和企业转化政策的影响 上世纪70年代，美国的制造业逐步被日本、西欧及新兴工业化国家赶上，其在世界经济体系中的领先地位受到威胁，贸易赤字与失业率居高不下。当时，美国所有接受政府经费资助的成果均归政府。另外，美国当时的专利政策缺乏一致性，政出多门。这些法规上的障碍，造成了成果无法得到有效商业化。  20世纪80年代开始，美国将实验室研究成果向产业界转让视为提升国家竞争力的重要手段，尽力在政策与法律环境方面为技术转让提供良好的发展条件。这些手段主要包括：通过立法对研发成果的归属、专利授权、专利权使用费的分配方式、技术转移机构的设立、技术转移的激励措施等进行规范；通过一系列法案赋予国家实验室技术转移的职能，并授予其发明、发现和其他创新的鉴定与保护，智力资产许可协议的谈判，合作开发协议的谈判与执行，技术咨询与人员交流等方面的权利。 在这期间，美国政府先后出台了《联邦技术转移法》、《技术转移商业化法》、《美国发明家保护法令》和《技术转移商业化法案》，使美国大学、国家实验室在申请专利、加强产学研结合、技术转移及创办高新技术企业方面发挥了很大的作用。相继出台的法案，为研究所、大学、企业提供了知识产权转换的法律依据。 美国在法律政策上的重视，为建立健全知识产权创新的激励机制，形成一个整体的知识产权创新体系起到了积极的作用。五、结语五、结语作为中山大学药学专业的高才生，肩负重任，将为中国医药的高成长和持续发展做出贡献。 以上是个人的看法，不足之处，请指正null联系方法：qinwh@163.com 秦卫华