原发性胆汁性肝硬化合并干燥综合征1例随访5年观察

� 第 8卷第 2期 延安大学学报 (医学科学版 ) Vo .l 8 No. 2� 2010年 6月 Journal o fY anan University (M ed Sc i) Jun. 2010 原发性胆汁性肝硬化合并干燥综合征 1例随访 5年观察 强建红1,齐晓霞 2 ( 1�延安市人民医院; 2�延安市中医医院,陕西 延安 716000) 1� 临床资料 1� 1� 病史 患者田 �, 女, 52岁, 延安市宝塔区李渠镇人, 主因 �乏 力、皮肤瘙痒、口眼干涩 4年,加重 2月�于 2005年 2月 10日 入院。患者于 4年前无明显诱因出现乏力、全身皮肤瘙痒、 口眼干涩, 伴食欲减退、恶心、厌油腻食物,无腹胀、黄疸及肝 脾肿大, 进食干性食物时有哽咽感, 伴有龋齿 ,无腮腺肿大, 无发热、皮疹、脱发、口腔溃疡、关节肿痛, 无视力减退, 未在 意。于当地医院查 �肝功: ALT 89U /L, AST 79 U /L, TB IL 45�3 �m o l/L, DBIL 22�3 �mo l/L, ALB 33�2 g /L; 肝炎系列均 阴性; 腹部 B超:肝实质回声增粗增强, 门静脉正常高限, 胆 囊继发改变, 脾大�, 以 �非甲非乙型肝炎�给予 �甘草甜素 类、门冬氨酸钾镁�等药物保肝、降酶等对症治疗, 曾间断使 用中药治疗, 症状无明显改善。 2月前症状进一步加重,并出 现轻度皮肤黄染、腹胀, 遂来我院经感染科与中医风湿科查 � ANA ( + )。肝功: ALT 202 U /L, AST 89 U /L, TBIL 80�2 �mo l/L, DB IL 42 �m ol/L, ALP 662 U /L, GGT 204 U /L, PTA 79% �。门诊以 �自身免疫性肝病 �收住院。患者自发病以 来, 精神、体力差, 食欲食量差,夜间睡眠尚可,大小便正常。 既往史: 无乙肝家庭聚集史, 其弟患有白癜风。 1� 2� 体格检查 皮肤黏膜轻度黄染,无出血点及淤斑,巩膜黄染, 心肺听 触诊未见明显异常。腹软, 肝肋下未触及,脾于肋下约 3 cm, 质软, 无触痛。舌苔剥脱,口唇四周有放射状沟纹分布, 四肢 关节无肿胀、压痛,全身皮肤未见皮疹、红斑等。 1� 3� 及辅助检查 血常规: PLT 72 � 109 /L, 余项均正常。尿、大便常规均 正常。乙肝系列: 均阴性。HCV( - )。 ESR 54 mm /h。免疫 三项: RF 68�2 IU /L, CRP 26� 8 m g /d l。免疫球蛋白系列: IgG 18�9 g /L, IgM 3� 4 g /L。入院后标本送第四军医大学西京医 院查自身抗体系列: ANA 1�640阳性, 抗 SSA ( + + + ), 抗 SSB ( + + + ), 抗线粒体 M 2( + + + ) ;自身免疫性肝病抗体 系列: ANA ( + + + ), AMA - M2 ( + + + ) ,抗 gp210( + + ), 抗 Sp100( + )。腹部 B超: 肝硬化, 脾大。胃镜检查: 胃底、 食管静脉� �曲张。 2� 治疗和预后 该患者先是给予进口熊去氧胆酸 ( ursodeoxycho lic ac id, 简称 UDCA ), 250 m g,口服,一日三次; 白芍总苷胶囊 0� 6口 服, 一日二次;环戊硫酮片 50 m g口服, 一日二次, 治疗三月 后复查肝功正常, 黄疸消退, 乏力、口眼干涩症状显著改善, 停用环戊硫酮片, UDCA、白芍总苷胶囊又继续用药 3月, 复 查肝功正常, 腹部 B超同前未见进展。由于该患者及家属拒 绝激素及免疫抑制剂治疗,故一直未服用。半年后患者经济 拮据故换用国产熊去氧胆酸片 200 m g口服,一日三次, 余治 疗不变, 坚持用药至今。 2006年 3月、2007年 2月、2008年 5 月、2009年 7月复查肝功正常, 腹部 B超及胃镜检查同前无 明显变化, 2010年 3月复查肝功仍正常, 腹部 B超示脾脏较 前回缩 (肋下 1cm ),胃镜示食管胃底静脉� �曲张,患者病情 平稳。但目前仍需要对 UDCA或联合免疫抑制剂、激素的治 疗进行进一步合理的临床研究, 以积累更多的循征 医学证据。 3� 讨论 原发性胆汁性肝硬化 [ 1] ( pr ima ry biliary c irrho sis, PBC ) 是一种肝内胆管慢性进行性非化脓性破坏, 最终导致肝纤维 化和肝硬化的自身免疫性疾病。 1851年, Add ison和 Gull首 先此病, 因为患者常伴有高胆固醇血症和皮肤黄色瘤, 所以初起时有人称此为黄色瘤性胆汁性肝硬化。Aherens等 于 1950年改称为原发性胆汁性肝硬化。 PBC好发于女性, 在所有 PBC患者中, 女性病人占 90%。 PBC的确切病因和 发病机制还不十分清楚 ,可能与环境因素、遗传因素、自身免 疫功能障碍等有关。其免疫学检查 AMA的检出率可高达 90%以上, 其中以 M 2亚型最具特异性,对本病的诊断具有重 要意义, 抗 gp210、抗 sp100对 PBC的诊断也有特异性。 PBC 患者常常同时伴有其他自身免疫性疾病,文献报告 [ 2]大约有 69%的 PBC病人可以伴随有非肝脏疾病,这些疾病包括: 硬 皮病、干燥综合征、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发 性肌炎、混合性结缔组织病、甲状腺炎等。PBC患者伴随有 干燥综合征 ( siccasyndrome简称 SS)者可以高达 47�4% 至 81�0% ,免疫学检查同时可检出 ANA、抗 SSA、抗 SSB等干燥 综合征的特异性抗体。[ 3] PBC的治疗原则是早期积极治疗,治疗措施主要为针对 胆汁淤滞而引起的各种临床症状 ,使用免疫抑制剂争取减轻 和阻止肝脏和胆管的损伤, 以及各种药物治疗无效时施行肝 移植手术。 2009年美国肝病研究学会 ( Am er ican Assoc ia tion (下转第 24页 ) 22 3� 讨论 � 单纯胆汁直接接触胃粘膜一般不引起损害, 但可通过 其刺激胃酸分泌的作用, 胆盐与胃酸结合可增强酸性水解酶 的活力, 破坏溶酶体膜, 溶解脂蛋白而破坏胃粘膜的屏障作 用, H +逆向弥散增加, 进入粘膜和粘膜下层, 刺激肥大细胞 而释放组胺, 后者又刺激分泌胃酸和胃蛋白酶, 最终导致胃 粘膜炎症、糜烂、出血 [ 4]。胆汁与胰液混合后, 胆汁中的卵磷 酯与胰液中的磷酸酯酶 A起作用而转化为溶血卵磷脂。如 反流入胃, 也可造成胃粘膜屏障的损害。一方面胃酸增多, 另一方面胃粘膜保护机制削弱 ,使二者之间的平衡明显遭到 破坏, 就不可避免地产生胃粘膜的炎症。[ 5]故研究发现, 胆汁 酸可致非特异性组织损害, 直接损伤胃粘膜, 造成反流性胃 炎 [ 6]。因此, 积极治疗胆汁返流有重要临床意义, 常用结合 性胆酸及改善胃肠动力的药物。� BRG是由于十二指肠胃 反流所致, 反流需要两个条件: 十二指肠收缩活动推动十二 指肠内容物逆向移动; 幽门口开放 [ 7]。正常情况下, 胃十二 指肠协同收缩, 防止反流发生;胃肠动力紊乱时,十二指肠出 现逆蠕动, 若此时幽门口开放,可发生肠胃反流;若反流频率 高, 持续时间长,反流量大, 则引起胃损伤。枸橼酸莫沙必利 分散片, 是选择性 5- HT4受体激动剂,通过刺激胃肠神经丛 中 5- HT4受体, 促进 AcH 的释放, 从而主动增强消化道的 动力与协调性; 迅速改善胃肠动力不足。在 BRG的治疗中, 枸橼酸莫沙必利分散片可促进反流入胃的胆汁的排泄, 减少 胆盐与胃酸结合的机率, 从而减轻胃粘膜的损害。 ( 3)铝碳 酸镁为一新型结合胆酸的药物 ,其活性成份为水化碳酸氢氧 化镁铝, 是按层状晶格结构排列的,具有独特的层状网状结 构, 可在酸性环境下结合胃内胆汁酸, 当结合的胆汁酸进入 肠内碱性环境时, 又将胆汁酸释放 [8] , 从而不影响胆酸的肠 肝循环。此外, 铝碳酸镁可以维持胃内的生理环境, 使 99% 的胃酸得以缓冲, 保证胃内 PH3 ~ 5[ 9]铝碳酸镁除能结合胆 碱外, 还能结合胃酸,胃蛋白酶等物质,增强胃粘膜的保护因 子。这些均有利于胃窦炎症的恢复。总之, 枸橼酸莫沙必利 分散片和铝碳酸镁为治疗 BRG的有效药物, 二者合用, 既能 结合反流入胃的胆酸, 又可减少胆酸的反流, 在治疗胃十二 指肠反流入面具有广泛的应用前景。 参考文献: [ 1 ]叶任高, 陆再英. 内科学 [M ]第六版.北京. 人民卫生出版社. 2005. 384. 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Pharm, Ztg, 1982, 127: 1482� [收稿日期 � 2010- 04- 01; 责任编辑 � 王景鸿 ] (上接第 22页 ) for the Study o f L iver D iseases, AASLD )指南 建议: 不管组织学分期如何, 对于有肝脏酶学 (主要是 ALP、 GGT)升高的 PBC患者推荐给予熊去氧胆酸 ( UDCA ) 13~ 15 m g /( kg� d)口服治疗。 2009年欧洲肝脏研究学会 ( European Assoc ia tion for the S tudy of the L iver, EASL )指南同样建议对 于 PBC患者 (包括无症状者 )应该给予 UDCA 13~ 15 m g / ( kg�d)长期使用。 2009年 EASL指南建议给予无肝硬化者 给予 UDCA联合布地奈德 ( 6~ 9 mg /d)治疗。也有人指出, 免疫抑制剂如甲氨蝶呤、环孢素 A及糖皮质激素联合 UDCA 治疗生化应答欠佳的 PBC患者获益高于风险。无症状期 PBC患者的预后优于有症状期的病人, 然而, PBC是一种进 行性疾病, 随着病程的延长,其临床表现会逐步加重, 无症状 期患者也可转变到有症状期,这很难判断。其预后常常与以 下几种因素密切相关 :是否有症状、黄疸的深浅、有无食管静 脉曲张、其他影响预后的因素等。 原发性胆汁性肝硬化、干燥综合征均属自身免性疾病, 对有乏力、皮肤瘙痒、黄疸、口眼干涩等, 肝脏酶学以胆系酶 升高为主的病例, 实验室检查又能除外病毒性肝炎的情况 下, 均应考虑 PBC合并 SS的可能,免疫学检查可有特异性的 抗体出现, 一般诊断不难。根据情况应早期给予 UDCA联合 免疫抑制剂或激素等积极治疗。 参考文献: [ 1 ]蒋明 AV ID YU,林孝义,等主编 �中华风湿病学 [M ]�北京:华夏 出版社 2004, 1508- 1517� [ 2 ]张烜 �刘炜,曾小峰, 等 �原发性胆汁性肝硬化与干燥综合征 4 例 [ J] �临床内科杂志, 2005�22 ( 1) : 31- 33� [ 3 ]左晓霞等主译 �凯利风湿病学 [M ] �第一版:北京: 人民卫生出 版社, 2006: 944- 955� [收稿日期 � 2010- 03- 10; 责任编辑 � 赵菊梅 ] 24