心血管药物治疗学

心血管药物治疗学 第一部分高血压药物治疗学 导致心血管死亡的事件链 *​ 对高危和极高危患者应立即开始药物治疗； *​ 对中危患者可观察数周； *​ 对低危患者进行较长一段时间的观察。 降压目标值 降压目标值 *​ 一般高血压病人（无TOD、无DM） <140/90mmHg *​ 糖尿病 <130/80mmHg *​ 蛋白尿 < 1g/d <130/80mmHg *​ 蛋白尿 >1g/d <125/75mmHg AHA/ACC Secondary prevention for coronary and other vascular diseases(2001) 目标(mmHg) 血压控制: <140/90 如果心力衰竭或肾功能不全 <130/85 如果糖尿病 <130/80 降压药的选择 *​ 能够降低心血管和肾脏病所致的死亡率和病残率 *​ 利尿剂、倍他阻滞剂、和ACEI和ARB已在临床试验中被证实能降低死亡率和病残率 *​ CCB在没有蛋白尿的老年高血压中被证实能降低死亡率和病残率 心血管疾病 *​ 高血压促进动脉粥样硬化的进展，使心血管事件率增加2-3倍 *​ 高血压伴有心绞痛的病人，避免扩血管药如心痛定（短效）和肼苯达嗪，可增加心率和收缩力，诱发心绞痛 一、降压治疗特点 根据作用机制，目前常用的一线降压药分为 *​ 利尿剂 *​ 阻滞剂 *​  阻滞剂 *​ 钙拮抗剂（CCB） *​ 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEl) *​ 血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)。 二、降压药物治疗 (一)利尿剂 *​ 机理: 减低血容量 CO 血压 *​ 作用: 减压缓和,2～3周达高峰 *​ 适用于：轻中度高血压； 老年收缩期高血压 高血压合并心力衰竭 *​ 用法：单用或合用 *​ 副作用：噻嗪类：低钾；血糖、尿酸、胆固醇 保钾利尿剂：高钾；不宜与ACEI合用；肾衰禁用 速尿：低血钾、低血压 吲达帕胺：副作用少；有利尿和扩血管作用 利尿剂 *​ 降压作用起效较平稳缓慢，持续时间相对较长 *​ 在盐敏感性高血压、合并肥胖或糖尿病、更年期女性和老年人高血压患者有较强降压效应 *​ 利尿剂减少血容量能有效地降低这类患者血压，并减轻体重 *​ 一些难治性高血压不少是未使用利尿剂 *​ 各种利尿剂的降压疗效相仿 利尿剂副作用机理 利尿剂副作用： *​ 低钾血症 *​ 影响血脂、血糖、血尿酸代谢（大剂量时） *​ 长期大剂量治疗虽然减少脑卒中发生率，但不能减少冠心病事件，而且容易发生猝死。 *​ 推荐使用小剂量，双克每天剂量不超过25mg。 二、降压药物治疗 (二)阻滞剂 *​ 机理: 减低心排量、抑制肾素、减少交感神经突触前膜释放 神经递质 血压 但可使受体作用相对加强 周围血管阻力 不利降压 *​ 作用: 减压缓和,1～2周内起作用 *​ 适用于：轻中度高血压； 心率较快的中青年患者 并有心绞痛、心肌梗死后的高血压患者 *​ 用法： 单用或合用 *​ 副作用：引起血脂升高、低血糖、末梢循环障碍、乏力及气管痉挛 抑制心肌收缩力和引起传导阻滞 二、降压药物治疗 (二)阻滞剂 *​ 慎用或禁用: 充血性心力衰竭、支气管哮喘、糖尿病、SSS、AVB、 外周动脉疾病；不宜与异搏停合用 *​ 制剂： 心得安 10～20mg 2-3 /d 倍他乐克 25～50mg 2/d 阿替洛尔 50～100 mg 1/d 比索洛尔 5～10mg 1/d 卡维地洛 12.5～25mg 1/d 拉贝洛尔 100mg 2-3/d 阻滞剂 *​ 阻滞剂降压作用起效较迅速、强力，持续时间各种阻滞剂有差异 *​ 主要用于交感活性增强，静息心率较快的中、青年高血压或合并心绞痛患者 *​ 在老年人高血压疗效较差 *​ 各种阻滞剂的药理学和药代动力学情况相差较大 *​ 临床上治疗高血压宜使用选择性阻滞剂， 阻滞剂 *​ 降低静息血压， *​ 能抑制体力应激和运动状态下血压急剧升高 *​ 在交感活性较低的夜间降压作用很小 阻滞剂 *​ 副作用： *​ 心动过缓，传导阻滞 *​ 影响生活质量 *​ 糖尿病非禁忌证（UKPDS），但慎用（增加胰岛素抵抗并掩盖和延长低糖血症） *​ 突然停药可导致撤药综合征 倍他阻滞剂 *​ 无内原性交感活性的BB仍然是一级和二级心血管保护最有效的药物，对高血压伴有心绞痛治疗最合适。 *​ BB减慢心率，降低收缩力，可减少心肌氧耗 *​ 作为一级预防，BB降低高血压病人的心血管病和总死亡率 *​ 对心梗后病人，BB限制心梗面积，抑制室性心律失常、减少心绞痛和再梗塞及猝死率，改善成活率 *​ 更为重要是，不管左心功能严重程度如何，都可用BB。但最好在ACEI先用。 二、降压药物治疗 (三) 阻滞剂 *​ 降压作用起效较迅速强力，除长效制剂外持续时间一般较短 *​ 主要用于高血压急症或顽固性高血压的联合治疗，长效制剂如doxazosin睡前服用对控制清晨血压急剧升高有益。 *​ 优点：改善胰岛素抵抗 *​ 主要缺点:是首剂体位性低血压现象。 在肥胖、2型糖尿病患者由于体液容量增高，有可 能使心力衰竭发生率增加（ALLHAT） 二、降压药物治疗 受体拮抗剂 制剂： 哌唑嗪 0.5～2mg 3 /d 特拉唑嗪 0.5～6mg 3 /d 二、降压药物治疗 (四)钙通道阻滞剂 *​ 机理: 抑制平滑肌钙内流 平滑肌松弛 抑制钙离子L通道 抑制心肌钙内流 心肌收缩力 血压 *​ 作用: 降压迅速、稳定 *​ 适用于：中、重度高血压； 老年人收缩期高血压 *​ 用法： 单用或合用 *​ 副作用：维拉帕米，地尔硫坐：抑制心肌收缩和自律性及传导性 二氢吡啶：血管扩张 交感N兴奋：心率快、充血、水肿 二、降压药物治疗 (四)钙通道阻滞剂 *​ 制剂： 维拉帕米 4～80mg 2-3 /d； 缓释片：240mg 1/d Diltiazem 30mg 3/d; 缓释片：90～200mg 1/d 硝苯地平： 5～20 mg 3/d 缓释片：30～60mg 1/d 尼卡地平 40mg 2/d 尼群地平 10mg 2/d 非洛地平 2.5～10mg 1/d 氨氯地平 5～10mg 1/d 拉西地平 4～6mg 1/d 钙拮抗剂 *​ 降压作用起效迅速而强力，长效制剂具有较高的降压谷峰比值和较长的持续作用时间， *​ 在中、重型高血压和老年人高血压具有较好的疗效。 *​ 优点： 在高盐摄入患者也有降压疗效； 类固醇类消炎解痛药物不影响降压效应； 较少有治疗禁忌证 对血脂、血糖等代谢无明显影响 长效制剂的降压谷峰比值无剂量依赖性 长期控制血压的能力和服药依从性较好。 *​ 主要缺点：是开始治疗阶段有反射性交感活性增强。 快作用短效硝苯地平的缺点 CCB治疗心绞痛的机制 钙拮抗剂 *​ 对BB或ACEI不能控制的心绞痛或高血压，或不能耐受BB的病人可用CCB *​ Verapamil可替代倍他洛克，但如两药合用要十分小心 *​ 副作用包括明显低血压、有症状的心动过缓和传导阻滞。发生率大约10-15%，主要在65岁以上老人。 *​ 长效CCB可用于降压，但不降低缺血性心衰所致的死亡 二、降压药物治疗 (五)ACE抑制剂 *​ 机理: 抑制AGII生成 ACEI 抑制激肽酶 缓激肽降解 *​ 作用: 降压缓慢、稳定 *​ 适用于：轻、中、重度高血压； 伴有心力衰竭、左室肥厚、MI后、糖尿病者更好 *​ 用法： 单用或合用 *​ 副作用：高血钾 干咳（10～20％〕 *​ 禁用： 高血钾、孕妇、肾动脉狭窄 缓激肽对ACEI降压作用中的重要性 *​ ACEI与AIIA比，降压作用相同，但ACEI明显改善超重高血压患者的胰岛素敏感性 *​ ACEI降低血浆纤维蛋白原水平 (培哚普利－53.4mg/dl, 氯沙坦－16.8mg/dl) ACEI的降压机理 *​ 抑制循环中肾素-血管紧张素系统 *​ 抑制组织和血管中肾素-血管紧张素系统 *​ 其他 *​ 减少神经末梢NE的释放 *​ 减少内皮细胞形成内皮素 *​ 增加缓激肽和扩血管前列腺素合成 *​ 醛固酮分泌减少和/或肾血流增加,以减少 钠潴留 组织RAS的意义 *​ 血压的降低与组织RAS的抑制相关性比循环强 *​ ACEI对组织RAS的抑制在降压中起重要作用 *​ 组织RAS在疾病的慢性过程中对脏器损害, 组织RAS抑制则提供脏器保护 *​ 对组织RAS的抑制作用差,则降压作用和脏器保护作用均差 ACEI的作用 低AngII可降低 *​ 血压 *​ 心肌损害 *​ 左心室质量 *​ 去甲肾上腺素 *​ 平滑肌增生 *​ 内皮细胞内皮素生成 *​ PAI-1(so higher tPA) *​ 血小板聚集 高浓度缓激肽 *​ 增加血管扩张 (NO, PGI-2 , BK) *​ 降低血小板黏附(NO) *​ 降低平滑肌细胞增生(NO) *​ 改善胰岛素抵抗 *​ 降低纤维蛋白原水平 ACEI *​ 降压作用起效缓慢，逐渐增强，在3—4周时才达最大作用 *​ 限制钠盐摄人或合并使用利尿剂可使起效迅速和作用增强 *​ 在肥胖、糖尿病和心脏、肾脏靶器官受损的高血压患者具有相对较好的疗效 *​ 主要缺点：刺激性干咳 降压谷峰比值＜50％ 非类固醇类消炎解痛药物可明显减弱ACEI的降压作用 *​ 妊娠妇女、肾动脉狭窄患者禁用 *​ 血肌酐超过3mg／dl患者使用需谨慎 The four sites of action of inhibitors of the renin-angiotensin system ACEI作用环节 (五) ACEI 1. 常用制剂 (1)第一代 卡托普利(含巯基) （开博通）12.5mg (2)第二代 依那普利(悦宁定)10mg (3)第三代 苯那普利（洛汀新）10mg、 福辛普利（蒙诺） 10mg、 西拉普利（一平苏）2.5mg、 赖诺普利（捷赐瑞）10mg、 培多普利（雅施达）4mg (五) ACEI 2 *​ 2. 适应症 (1) 左室肥厚 (2) 心力衰竭 (3) 心肌梗塞后 (4) 糖尿病肾病 (五) ACEI 3 3. 不良反应： (1)初用时可能有低血压反应 (2)缓激肽聚积，可致干咳 (3)过敏反应 (4)高钾 (五) ACEI 4 4.禁忌症 妊娠、 高钾血症、 双侧肾动脉狭窄 ACEI *​ ACEI是A MI后左心功能不全的治疗 *​ HOPE研究证实，雷米普利较安慰剂减低CVD 22% *​ ACEI对高危病人可作为一级和二级预防 *​ 对不能耐受BB的病人可作为一线用药 二、降压药物治疗 (六)血管紧张素II 拮抗剂(AIIA, ARB) ACE inhibitors have dual vasodilatory actions Schematic representation of a possible mechanism of action of the AT1 receptor antagonist ARB *​ 降压作用起效缓慢，平稳增强，一般在6/8周时才达最大作用 *​ 限制钠盐摄人或合并使用利尿剂可使起效迅速和作用增强， *​ 除了氯沙坦外,多数ARB随剂量增大降压作用增强， *​ 治疗剂量窗较宽，有较高的降压谷峰比值并且非剂量依赖性 *​ 不良反应很少，长期服药依从性较好。 *​ 治疗对象和禁忌证方面与ACEI相同，但ARB不是ACEI不良反应的替换药， *​ 在抗高血压治疗上具有独特的治疗特点和地位。 ARB与ACEI的区别 ARB ACEI *​ 作用在受体水平 *​ 同时阻断经典和非经典途径 *​ 增强AT2受体的作用 *​ 对其它因素无影响 *​ 不良反应极少 *​ Scr<5mg/min *​ Ccr>10ml/min *​ 作用在转换酶水平 *​ 只阻断经典途径，存在逃逸现象 *​ 不影响AT2受体作用 *​ 阻断缓激肽灭活 *​ 干咳、血管性水肿 *​ Scr<3mg/min *​ Ccr>30ml/min ARB制剂 *​ 氯沙坦 （科素亚） 50mg 1/d *​ 颉沙坦（代文 ） 80mg 1/d *​ 伊贝沙坦 150mg 1/d *​ 替米沙坦 80mg 1/d ARB副作用 *​ 高血钾 *​ 肌酐水平升高和肾功能恶化 降压药物治疗原则 *​ 最小剂量开始使用。 *​ .合理的联合用药。有效的联合用药组合有：利尿剂和β阻滞剂、利尿剂和ACE抑制剂（或血管紧张素Ⅱ拮抗剂）、钙拮抗剂和β阻滞剂、 钙拮抗剂和ACE抑制剂、α阻滞剂和β阻滞剂。 *​ 如疗效很差,或耐受性差,可换另一类型药物。 *​ 使用一天一次具用24小时降压疗效的长效药物。 Treatment of Hypertension and Kidney Disease/Diabetes *​ 目标血压：130/80mmHg （NKF、ADA） *​ DM所致肾脏病和心血管病危险在血压为127/83mmHg时即开始增高 *​ 有很强的证据表明。ACEI 和ARB 是治疗DM和/或肾病的高血压患者最重要的药物，他们不仅能够降低ESRD或肌酐翻倍的危险，还可以减少蛋白尿 *​ 白蛋白尿对DM 患者是心血管和肾脏病的一个独立危险因素。 *​ 因此，对所有DM病人，不管是否合并高血压都应监测尿白蛋白，如图 Recommended algorithm in screening for microalbuminuria 依据循证医学选择抗高血压药物 *​ 在明显蛋白尿的2型DM患者中，只有ARB被证明能降低进展到ESRD和肌酐翻倍的危险性。 *​ ACEI 和ARB 可能减少微量白蛋白尿，在某些病人可使微量白蛋白尿消失。 *​ 只有ACEI被证明能使DM患者的心血管事件率减少，不管是否存在微量白蛋白尿。 *​ 在高血压伴有DM或肾病的病人，只有在ACEI或ARB用后，血压控制不理想，才可考虑用DHCCBs Controlling hypertension in patients with type 2 diabetes mellitus. Circulation. 2002;105:2458 DM患者CCBs不是首选 *​ 在糖尿病合适血压控制（ABCD）试验中，依那普利组较尼索地平组致死和非致死的心梗发生率明显低。 *​ 依贝沙坦糖尿病肾病试验（IDNT），和非洲-美国人肾脏病研究（AASK）证实，在肾功能不全和蛋白尿的病人中，氨洛地平组较ACEI或ARB治疗组的肾脏的预后差 Angiotensin II Plays a Central Role in Organ Damage RENAAL Primary Components LIFE: 首要综合终点 中风 LIFE: 心肌梗塞和心血管原因死亡 LIFE: LVH自基线的逆转情况 LIFE: 新诊断糖尿病 LIFE: Primary Composite Endpoint – Diabetes Subgroup LIFE: Total Mortality – Diabetes Subgroup LIFE Primary Composite Endpoint in Subgroup: Patients without LVH* (n=662) LIFE: Reduction in CV Morbidity and Mortality (%) LIFE: 结论 *​ LIIFE中，氯沙坦与另一个活性对照药物阿替洛尔相比，是唯一一个显示出具有更强的减少心血管患病和死亡*综合危险性方面益处的降压药物 *​ 氯沙坦在心血管患病率和死亡率*方面相比阿替洛尔更优越的作用是: *​  超越血压控制以外的益处 *​  只能部分用LVH的进一步逆转加以解释 *​  可能与特殊的分子结构有关 第二部分，心力衰竭的药物治疗 心力衰竭的预防 心力衰竭一般治疗 瓣膜性心脏病心力衰竭 心力衰竭的药物治疗 心力衰竭的药物治疗 Reasons to give diuretics in CHF *​ In oedema *​ To decrease raised pre-load and after load *​ To reduce intracardiac volum in asyptomatic venticular dysfunction and thus devrease wall stress *​ To reduce pulmonary artery pressure at exercise *​ To prevent deterioration by salt and water retention *​ To increase stroke volume after chronic use *​ To make the patient feel better (less dyspnoea) 心力衰竭时利尿剂的应用要点 心力衰竭时利尿剂的应用要点 二、ACE抑制剂 ACEI作用机制 *​ 2个机制：(1)抑制RA5。(2)作用于激肽酶II，抑制缓激肽的降解，提高缓激肽水平。 *​  ACEI不仅抑制循环的RAS，而且也抑制组织的RAS *​ 缓激肤降解减少可引起扩血管的前列腺素生成增多和抗增生的效果。 *​ ACEI的有益作用至少部分是由缓激肽所致 (一)临床试验结果 *​ 已有39个应用ACE抑制剂治疗心力衰竭的临床试验(8308例心力衰竭，1361例死亡)，不包括心肌梗死后患者。所有入选患者均为慢性收缩性心力衰竭，LVEF＜45％，在利尿剂基础上加用ACE抑制剂，并用或不用地高辛。结果都能改善临床症状，对轻、中、重度心力衰竭均有效，亦包括妇女、老人和不同病因的患者，使死亡的危险性下降24％(95％可信限13％—33％)。亚组分析进一步表明ACE抑制剂能延缓心室重塑，防止心室扩大的发展，包括无症状心力衰竭患者。这些临床试验奠定了ACE抑制剂作为心力衰竭治疗的基石和首选药物的地位。 (二)临床应用 *​ 1．适应证： *​ (1)所有左心室收缩功能不全(LVEF＜40％)的患者，均可应用ACE抑制剂，除非有禁忌证或不能耐受；无症状的左室收缩功能不全(NYHA心功能I级)患者亦应使用，可预防和延缓发生心力衰竭；伴有体液潴溜者应与利尿剂合用。 *​ (2)适用于慢性心力衰竭(轻、中、重度)患者的长期治疗，不能用于抢救急性心力衰竭或难治性心力衰竭正在静脉用药者，只有长期治疗才有可能降低病死率。 *​ ①症状改善往往出现于治疗后数周至数月，即使症状改善不显著，ACE抑制剂仍可减少疾病进展的危险性。 *​ ②ACE抑制剂治疗早期可能出现一些不良反应，但一般不会影响长期应用。 (二)临床应用 2．禁忌证或须慎用ACE抑制剂的情况： *​ 对ACE抑制剂曾有致命性不良反应的患者，如曾有血管神经性水肿、无尿性肾衰竭或妊娠妇女，绝对禁用ACE抑制剂。 *​ 以下情况须慎用： *​ (1)双侧肾动脉狭窄。 *​ (2)血肌酐水平显著升高[＞225mmo1／L(3mg／d1)]。 *​ (3)高血钾症(＞5．5mmol／L)。 *​ (4)低血压(收缩压＜90mmHg)，低血压患者需经其他处理，待血液动力学稳定后再决定是否应用ACE抑制剂。 (二)临床应用 3．应用方法： (1)起始剂量和递增方法： *​ 治疗前应注意利尿剂已维持在最合适剂量。 *​ 是从很小剂量起始，逐渐递增，直至达到目标剂量(表1)。一般每隔3~7d剂量倍增1次。 *​ ACE抑制剂的耐受性约90％。 (2)目标剂量和最大耐受剂量： *​ 大剂量较之小剂量对血液动力学、神经内分泌、症状和预后产生更大作用。因此应该尽量将剂量增加到目标剂量或最大耐受剂量。 (3)维持应用：一旦剂量调整到目标剂量或最大耐受剂量，应终生使用。 (4)不同类型ACEI的效果和选择：ACEI治疗慢性收缩性心力衰竭是一类药物的效应，各种ACE抑制剂对心力衰竭患者的症状、临床状况、死亡率或疾病进展均无差别。各种ACE抑制剂药理学的差别如组织选择性、ACE结合部位、短或长效等，对临床影响不大。因此在临床实践中，各种ACE抑制剂均可应用。 (二)临床应用 表1 常用ACE抑制剂的参考剂量 药物 起始剂量 目标剂量 卡托普利 6.25mg，3次／d 25~50mg，3次／d 依那普利 2.5mg，1次／d 10mg，2次／d 培朵普利 2mg，1次／d 4mg，1次／d 雷米普利 1.25~2.5m g，1次／d 2.5~5mg，2次／d 苯那普利 2.5mg，1次／d 5~10mg，2次／d 福辛普利 10mg，1次／d 20~40mg，1次／d 西拉普利 0.5mg，1次／d 1.2~5mg，1次／d 赖诺普利 2.5mg，1次／d 5~20mg，1次／d 三 -受体阻滞剂治疗心衰 交感神经兴奋增强对CHF的影响 *​ 小血管收缩,心脏后负荷增大,心脏更加处于超负荷运转状态. *​ 心率增快 *​ 促使心肌增厚 *​ 心肌细胞发生多种生物学变化 *​ 刺激纤维母细胞增生,促进心肌纤维化,易发生快速性心律失常 *​ 心肌细胞内钙超载,削弱心室舒张功能 *​ 血浆NE水平升高与心衰预后有关 临床试验结果 Lechat 1997; 资料汇总 观察指标 对照组 治疗组 危险性降低 P值 总死亡 11.4% 7.5% 32% 0.003 因心衰住院 17.6% 9.6% 41% <0.001 死亡+ 住院 25.4% 16.0% 37% <0.001 卡维地尔(Carvedilol)试验 表2. 40例扩张性心肌病患者卡维地尔治疗前后的血流动力学改变 观察指标 治疗前 治疗后 P值 心率(次/) 84±14 70±10 <0.001 CI 2.3±0.4 2.6±0.7 <0.01 SV(ml/m2) 28±6 39±11 <0.001 PAP(mmHg) 24±9 16±7 <0.001 PCWP(mmHg) 17±7 11±87 <0.001 肺循环阻力 128±85 87±55 <0.003 (dyn.s/cm5) 卡维地尔美国多中心试验 1094例CHF, 心功能II-III, LVEF<35%. IHD48% 观察指标 对照组 治疗组 危险性降低 P值 总死亡 7.8% 3.2% 66% <0.001 因心衰住院 19.6% 14.1% 27% <0.036 死亡+ 住院 24.6% 15.8% 38% <0.001 比索洛尔CIBIS II Cardiac incificiency Bisoprolol II 2647例CHF,心功能II-III, LVEF<35%, IHD50% 观察指标 对照组 治疗组 危险性降低 P值 总死亡 17.3% 11.8% 34% <0.0001 因心衰住院 39% 33% 20% <0.006 死亡+ 住院 35% 29% 21% <0.004 猝死 6% 3.6% 44% <0.001 倍他洛克 Merit-HF (Metoprolol randomized Intervention Trial in Heart Failure) *​  欧美14国, 3391例, 始于1997.2, 1998.10 提前结束. 倍他洛克CR/XL 12.5mg(III-IV), 25mg (II) 1/d, 6-8w, 200mg/d *​ 平均年龄 64岁; *​ 平均LVEF 28% *​ NYHA III/IV 59% *​ 男性 77% *​ 缺血性心脏病 62% *​ 有MI史 47% *​ 高血压 44% *​ 糖尿病 25% 倍他洛克 Merit-HF (Metoprolol randomized Intervention Trial in Heart Failure) 观察指标 对照组 治疗组 危险性降低率 P值 总死亡 11.0% 7.2% 34% <0.0001 心血管病 10.1% 6.4% 38% <0.0001 总死亡率 猝死 6.5% 3.9% 41% <0.0002 心衰恶化 2.9% 1.5% 44% <0.0023 导致死亡 COPERNICUS —受体阻滞剂在心力衰竭的应用要点 *​ ·所有慢性收缩性心力衰竭。NYHA心功能II-III级患者，LVEF＜40％。病情稳定者。均必须应用-受体阻滞刑，除非有禁忌证或不能耐受。 *​ 应告知患者：(1)症状改善常在治疗2-3个月后才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病的进展。(2)不良反应常发生在治疗早期，一般不妨碍长期用药。 *​ -受体阻滞剂不能应用于“抢救“急性心力衰竭患者。 *​ 包括难治性心力衰竭需静脉给药者。 *​  NYHA心功能IV级心力衰竭患者，须待病情稳定(4d内未静脉用药；已无液体潴留并体重恒定)后，衣严密监护下由专科医师指导应用。 *​ 应在ACE抑制剂和利尿剂基础上加用-受体阻滞剂、地高辛亦可应用。 ß -受体阻滞剂选用 药物 开始剂量 用法 目标剂量 用法 目标剂量 用法 (mg) (次/日) <75岁 (次/日) >75岁 (次/日) 美托洛尔 6.25 2 50 2 50-75 2 美托洛尔 12.5 1 200 1 CR/XL 拉贝洛尔 5.0 2 50 2 75-100 2 比索洛尔 1.25 1 5.0 1 10.0 1 卡维地尔 3.0 2 25 2 50 2 布新洛尔 3.0 2 50 2 75-100 2 -受体阻滞剂的禁忌证 *​ 支气管痉挛性疾病。 *​ 心动过缓(心率＜60次／min)。 *​ 二度及以上房室传导阻滞(除非巳安装起搏器)。 *​ 有明显液体潴留。需大量利尿者，暂时不能应用。 -受体阻滞剂的起始和维持治疗 *​ 起始治疗前患者巳无明显液体潴留，体重恒定，利尿剂巳维持在最合适剂量。 *​ -受体阻滞剂必须从极小剂量开始(美托洛尔12．5mg／d、比索洛尔1．25mg／d、卡维地洛3．125mg，2次／d)。每2—4周剂量加倍。 *​ 达最大耐用受量或目标剂量后长期维持，不按照患者 的治疗反应来确定剂量。 -受体阻部剂应用时的监测 *​ 低血压：特别是有-受体阻滞作用的制剂易于发生。一般在首剂或加量的24—48h 内发生。可将ACE抑制剂或扩血管剂减量或与-受体阻滞剂在每日不同时间应用。一般不将利尿剂减量。 *​ 液体潴留和心力衰竭恶化：常在起始治疗3—5d体重增加，如不处理。1—2周后常致心力衰竭恶化。应告知患者每日称体重。如有增加。立即加大利尿剂用量。 *​  心动过缓和房室阻滞：与-受体阻滞剂剂量大小成正比，如心率＜55次／min。或出现二、三度房室传导阻滞。应将-受体阻滞剂减量或停用。 四、洋地黄制剂 *​  洋地黄通过抑制心力衰竭心肌细胞膜Na+／K+—ATP酶，使细胞内Na+水平升高，促进Na+—Ca2+交换，细胞内Ca2+水平提高，从而发挥正性肌力作用 洋地黄在心力衰竭治疗中的应用要点 *​ 地高辛应用的目的在于改善收缩性心为衰竭患者的临床状况，应与利尿剂、某种ACE抑制剂和-受体阻滞剂联合应用。地高辛也可用于伴有快速心室率的心房颤动患者。尽管-受体阻滞剂可能对运动时心室率增抑的控制更为有效。 *​ 地高辛没有明显的降低心力衰竭患者死亡率的作用。因而不主张早期应用。不推荐应用于NYHA 心功能I级患者。 洋地黄在心为衰竭治疗中的应用要点 *​ 地高辛常用剂量0．25mg／d。70岁以上，肾功能减退者宜用0．125mg，1日1次或隔日1次。 *​ 虽然有学者主张应用地高辛浓度测定指导选择地高辛的合适剂量。但尚无证据支持这一观点。 *​ 与传统观念相反。地高辛安全、耐受性良好。不良反应主要见于大剂量时。但大剂量对治疗心力衰竭并不重要。 *​ 长期应用地高辛，剂量在一般认可的治疗范围内，是否合产生不良的心血管作用，目前还不清楚。 五 醛固酮拮抗剂临床应用建议 *​ 对近期或目前为NYHA心功能IV级心力衰竭患者，可考虑应用小剂量的螺内酯20mg/d。至于醛固酮拮抗剂在轻中度心力衰竭的有效性和安全性则尚有待确定。 醛固酮在CHF病理生理中的作用 *​ 促进钠储留 *​ 促进钾和镁的排出 *​ 激活交感神经,抑制副交感神经引起心肌和血管纤维化 *​ 促进压力感受器功能失常 *​ 促进血管损害, 使动脉顺应性减退 *​ 阻止心肌对NE的摄取 安体舒通在CHF中应用不足 *​  认为ACEI可以抑制醛固酮 *​  ACEI和安体舒通合用相对 禁忌, 可致高血钾 为什么又强调安体舒通治疗CHF *​ ACEI只能一过性抑制醛固酮的分泌 *​ 初步临床研究证明:安体舒通与ACEI,速尿,和地高辛合用 是安全的,是有效的 降低ANF含量 不导致高血钾 安体舒通治疗严重心力衰竭的 多中心临床试验 (RALES) *​ 病人: 1663例 入选前6月内有NYHA IV级心衰 或入选时心功能III级-IV级 正在接受ACEI(95%)和袢利尿剂(100%)治疗 LVEF<35% 冠心病心衰占55%. 其它45% *​ 安体舒通: 25mg/d,8周后, 增加至50mg/日. 平均剂量26 mg/d *​ 参加中心: 15个国家195个中心 *​ 研究日期: 1995.3.4 至 1999.12.31. 但提前于1998,8.24结束. 平均随访24月 结果 观察指标 对照组 治疗组 危险性下降 P值 例数 841 822 总死亡 386(46%) 284(30%) 30% <0.001 心血管所致死亡 314(37%) 226(27%) 31% <0.001 心脏原因住院次数 753 515 30% <0.001 死亡+ 住院 32% <0.001 结果 NYHA分级的变化(P<0.001) 对照组 安体舒通组 改善 33% 41% 无变化 18% 21% 恶化 48% 38% 结果-安全性 *​ 血清肌酐均值升高 0.05～0.10mg/dl (4~9umol/L) *​ 血钾增加0.3mmol/L 对照组 安体舒通组 P值 严重高钾 1% 2% =0.2 男性女性化乳 1% 10% <0.001 房或乳房涨痛 停药 1% 10% <0.001 讨论 *​ 安体舒通25mg/d不产生利尿作用: 体重、钠储留指数、尿钠均无变化 *​ 安体舒通可能有心脏保护作用： 1.预防心衰进展 减轻钠储留减少心脏和血管纤维化 心肌纤维化可降低收缩功能 心肌纤维化增加心脏硬度, 从而损害 舒张功能 讨论 2. 预防心原性猝死 *​ 减少钾和镁的丢失 *​ 增加心肌对NE的重摄取, *​ 改善压力反射介导的心律变异性 *​ 减低交感活性,增加副交感活性 *​ 预防心肌纤维化，心肌纤维化可引起心室传导时间的变异，进而导致折反性室性心律失常预防心衰进展 安体舒通的有益作用在3个月便出现, 持续两年的研究期 讨论 CHF病人血清醛固酮水平升高 *​ 大约40％接受ACEI的病人有突破性(breakthrough)AgII生成, *​ 除AgII外，血钾也参与醛固酮分泌的调节 *​ 常规剂量ACEI并不能完全抑制醛固酮的分泌 *​ 严重心衰时肝血流减少, 醛固酮灭活减少(↓25%到50%) *​ 由于血清中醛固酮水平仍然高，只有醛固酮拮抗剂才能抑制其作用 有些问题有待回答 *​ 安体舒通安全和有效的剂量? 25mg/d *​ 能否用于无症状左心功能不全或NYHA II级者? *​ 能否用于舒张功能不全性心衰? *​ 能否与ß受体阻滞剂合用? 六 ARB在心力衰竭的应用要点 *​ ARB治疗心力衰竭有效。但未证实相当于或是优于ACE抑制剂。 *​ 未应用过ACE抑制剂和能耐受ACE 抑制剂的患者不宜用ARB取代。 *​ 可用予不能耐受ACE 抑制剂的患者。 *​ ARB与ACE抑制剂相同。亦能引起低血压。高血钾及肾功能损害恶化。 *​ 心力衰竭患者对-受体阻滞剂有禁忌证时，可ARB与ACE抑制剂合用。 七 钙拮抗剂在心力衰竭治疗中的作用要点 *​ 由于缺之钙拮抗剂治疗心力衰喝疗效的证据。该类药物不宜用予心力衰竭治疗。 *​ 考虑用药的安全性。即使用于治疗心绞痛或高血压，在大多数的心力哀竭患者应避免使用大多数的钙拮抗剂。在现有供临床应用的钙拮抗剂中。只有氨氯地平和非洛地平有临床试验显示长期用药的安全性。氨氯地平对生存率无不利影响。 八 cAMP正性肌力药的静脉应用 *​ 由于缺乏有效的证据，以及考虑到此类药物的毒性。不主张对慢性心力衰蝎患者长期、间歇静脉滴注此类正性肌力药。 *​ 对心脏移植前的终末期心力衰竭、心脏手术后心肌抑制所致的急性心力衰竭以及难治性心力衰竭可考虑短期支持应用3~5d。 *​ 推荐剂量：多巴酚丁胺2~5ug·kg-1·min-1；米力农： 50ug／kg负荷量。继以0.375~0.750ug·kg-1.min-1。 九 心力衰竭伴心律失常的治疗要点 *​ 无症状性、非持续性室性和室上性心律失常不主张抗心律失常药物治疗。 *​ 持续性室性心动过速、心室颤动、曾经猝死复苏、或室上性心动过速伴快速心室率或血液动力学不稳定者，应予治疗，治疗原则与非心力衰竭者相同。 *​  I类抗心律失常药不宜用予心力衰竭患者，除非是短 期应用于难治性、致死性心律失常。 心力衰竭伴心律失常的治疗要点 *​ III类抗心律失常药胺碘酮可抑制心律失常且不增加心力衰竭患者的死亡危险性。故优于I类或其他III类药物而推荐应用于心力衰竭患者并心律失常的治疗。 *​ 胺碘酮对预防心力衰竭猝死或延长生存尚无确切有效的证据，且有一定的毒性，因而不推荐预防性应用。特别是巳在应用ACE抑制性和-受体阻滞剂的患者。 *​ 任何心力衰竭并心律失常患者，均应注意寻找和去除各种可能引起心律失常的原因，如心力衰竭未控制，心肌缺血，低钾、低镁血症；药物的致心律失常作用，特别是各种正性肌力药和血管扩张剂。 十 心力衰竭治疗建议概要 *​ 不同心功能分级心力衰竭患者的治疗 *​ NYHA I级：控制危险因素；ACE抑制剂； *​ NYHA II级：ACE抑制剂；利尿剂；倍他受体阻滞剂；地高辛用或不用。 *​ NYHA III级：ACE抑制剂；利尿剂；倍他受体阻滞剂；地高辛。 *​ NYHA IV级：ACE抑制剂；利尿剂；地高辛；醛固酮受体拮抗剂；病情稳定者，馑慎应用倍他受体阻滞剂；。 第三部分 抗心律失常药物 抗心律失常药物分类 IA类 *​ 双异丙吡胺 *​ 普鲁卡因酰胺 *​ 奎尼丁 IB类 *​ 利多卡因 *​ 慢心律 IC类 *​ 氟卡因 *​ 莫雷西秦 *​ 心律平 II类 *​ 倍他阻滞剂 III类 *​ 胺碘酮 *​ 溴卞胺 *​ Dofetilide *​ Ibutilide *​ Sotalol IV类 *​ 钙离子拮抗剂 *​ 异搏停，恬尔心 Table 6. Recommendations for Pharmacological Cardioversion of Atrial Fibrillation of Less Than or Equal to 7 Days' Duration Drug Route of Type of Level of administration Recommendation evidence 证明有效的 心律平 口服 或 静脉 I A 胺碘酮 口服 或 静脉 IIa A 奎尼丁 口服 IIb B 效差或未完全证明的 普鲁卡因酰胺 静脉 IIb C 地高辛 口服或静注 III A 索他洛尔 口服或静注 III A Table 6. Recommendations for Pharmacological Cardioversion of Atrial Fibrillation of More Than 7 Days' Duration Drug Route of Type of Level of administration Recommendation evidence 证明有效的 胺碘酮 口服 或 静脉 IIa A 心律平 口服 或 静脉 IIb B 奎尼丁 口服 IIb B 效差或未完全证明的 普鲁卡因酰胺 静脉 IIb C 索他洛尔 口服或静注 III A 地高辛 口服或静注 III C Recommended Doses of Drugs Proven Effective for Pharmacological Cardioversion of Atrial Fibrillation 胺碘酮: 口服 住院病人:每天1.2-1.8克, 分次服用, 共10克。 然 后200-400mg/d,或30mg/kg 每日一次维持。 门诊病人:每天600-800mg/d , 分次服用, 共10克。 然 后200-400mg/d, 每日一次维持。 静脉: 5 -7mg/kg在30-60min静滴完, 然后每天1.2-1.8克 持续静滴或分次口服, 共10克。 然后200-400mg/d, 每日一次维持。 可能的副作用: 低血压, 心动过缓, QT延长, 扭转性室速 (少见)。 GI不适, 和便秘。 静滴可能引起静脉炎 Recommended Doses of Drugs Proven Effective for Pharmacological Cardioversion of Atrial Fibrillation 心律平: 口服 450-600mg/d, 静脉: 1.5 -2 mg/kg在10-20min静注完, 可能的副作用: 低血压, 很快引起心房扑动 在冠心病和心衰病人慎用, 有关证据不足 奎尼丁 口服 0.75 -1.5 g, 在6-12小时内分次服完, 通常需要与减 慢心率的药合用。 可能的副作用 QT延长, 扭转性室速。 GI不适, 低血压 心梗后濒发室早或室速 *​ 胺碘酮150mg稀释于生理盐水20m1中，于5～10分钟内静脉内注入，继以1mg／min静滴维持6小时，然后维持滴注0.5mg／min。 *​ 静注利多卡因1mg/kg，每隔8～10分钟推注一次，直至早搏消失，总量＜4mg/kg，继以1～3mg／min恒速滴注维持。病情稳定后可改用美西律100～150mg，每6～8小时一次，或胺碘酮200mg，每日2～3次 *​ 静注索他洛尔1．5mg/kg，有效后改用口服80mg，每日2次。 第四部分 调脂治疗 调脂治疗的目标值 *​ 美国国家胆固醇教育(NCEP)建议 冠心病患者的二级预防目标是 LDL-C降至<2.6mmol/L(100mg/dL) *​ 美国糖尿病协会(ADA)建议 糖尿病患者的治疗目标是 LDL-C降至<2.6mmol/L(100mg/dL) 中国血脂异常防治建议 调脂治疗的目标值 *​ 美国国家胆固醇教育计划 (NCEP) *​ 美国糖尿病协会(ADA) *​ 中国血脂异常防治建议 Effect of Lipid-lowering Therapies on Lipids Mechanism of Action of Statins Cholesterol Synthesis Pathway Pharmacokinetics of Statins Effects of Statins on Lipids Design of Key Statin Trials Key Statin Trials and Spectrum of Risk 4S Cardiovascular End Points Post-MI or Angina Patients with Raised Cholesterol 4S延伸随访研究: 总死亡率 WOSCOPS Cardiovascular End Points Subjects with no Previous MI but Raised Cholesterol CARE Cardiovascular End Points Post-MI Patients with Average Cholesterol LIPID Cardiovascular End Points Post-MI or Unstable Angina Patients with Average/Raised Cholesterol AFCAPS/TexCAPS Cardiovascular End Points Subjects with No History of CHD and Average Cholesterol SIMVASTATIN: Main conclusions *​ After allowance for non-compliance, 40mg daily simvastatin safely reduces the risk of heart attack, of stroke, and of revascularisation by at least one-third *​ 5 years of statin treatment typically prevents these “major vascular events” in about: *​  100 of every 1000 with previous MI *​  80 " " other CHD *​  70 " " diabetes (age 40+) *​  70 " " previous stroke *​  70 " " other PVD *​  药物治疗 三羟基三甲基戊二酰辅酶（AHMG CoA）还原酶抑制剂（他汀类) *​ 减少 LDL-C 18–55% 和 TG 7–30% *​ 升高HDL-C 5–15% *​ 主要副作用 *​ 肌病 *​ 升高肝转氨酶 *​ 禁忌证 *​ 绝对: 肝脏疾病 *​ 相对: 与某些药物联合应用时 HMG CoA还原酶抑制剂（他汀类) 中文 英文 剂量范围 洛伐他汀 Lovastatin 20–80 mg 普伐他汀 Pravastatin 20–40 mg 辛伐他汀 Simvastatin 20–80 mg 氟伐他汀 Fluvastatin 20–80 mg 阿托伐他汀 Atorvastatin 10–80 mg 西立伐他汀 Cerivastatin 0.4–0.8 mg HMG CoA还原酶抑制剂（他汀类) 已证实的治疗益处 *​ 主要冠脉事件减少 *​ 死亡率降低 *​ PTCA/CABG减少 *​ 中风减少 *​ 总死亡率降低 胆酸隔置剂 *​ 主要作用 *​ 降低LDL-C15-30% *​ 升高HDL-C3-5% *​ 主要不良反应 *​ 消化道不适，便秘 *​ 影响其他药物吸收 *​ 禁忌证 *​ III型高脂蛋白血症 *​ 高甘油三酯血症（TG>400mg/dL) 胆酸隔置剂 中文 英文 剂量范围 消胆胺 Cholestyramine 4–16 g 降胆胺 Colestipol 5–20 g Colesevelam 2.6–3.8 g 胆酸隔置剂 已证实的治疗益处 *​ 减少主要冠脉事件 *​ 减少冠心病死亡率 烟酸 *​ 主要作用 *​ 降低LDL-C 5–25% *​ 降低TG 20–50% *​ 升高HDL-C 15–35% *​ 副作用: 面部发红、高糖血症、高尿酸血症、 上消化道不适、肝毒性。 *​ 禁忌证：肝脏疾病、严重痛风、消化性溃疡。 烟酸 药物剂型 Drug Form Dose Range 立即释放 Immediate release 1.5–3 g (crystalline) 延长释放 Extended release 1–2 g 持续释放 Sustained release 1–2 g 烟酸 已证实的治疗益处 *​ 减少主要冠脉事件 *​ 可能降低总死亡率 纤维芳酸类 主要作用 *​ 降低LDL-C 5–20% (TG正常者) *​ 可能升高LDL-C (TG升高者) *​ 降低TG 20–50% *​ 升高HDL-C 10–20% *​ 副作用: 消化不良、胆石症、肌病 *​ 禁忌证: 严重肾病或肝病 纤维芳酸类 中文名 英文名 剂量范围 *​ 吉非贝特 Gemfibrozil 600 mg BID *​ 非诺贝特 Fenofibrate 200 mg QD *​ 氯贝特 Clofibrate 1000 mg BID *​ 苯扎贝特 Bezafibrate 200 mg TID 纤维芳酸类 已证实的治疗益处 *​ 减慢冠脉病变的进展 *​ 减少主要冠脉事件 5项大规模临床试验的共同特点 *​ 北欧辛伐他汀生存研究（4S）；西苏格兰冠心病预防研究（WOSCOPS） *​ 冠心病事件复发研究（CARE）；普伐他汀对冠心病的长期干预(LIPID) *​ 空军／得州冠状动脉粥样硬化研究(AFCAPS/TexCAPS) *​ 试验所采用的调脂药物都是他汀类，TC、LDL-C和TG都有降低，HDL-C有升高，其中特别显著的是LDL-C有大幅度的降低； *​ 冠心病死亡率和致残率明显降低，尤其是总体死亡率显著降低，对脑血管事件疗效也相当显著； *​ 非心血管病死亡率（如癌症、自杀等）并未增加； *​ 肯定了应用他汀类药物进行降脂治疗的临床益处。 冠心病防治史上的5项大规模临床试验 *​ 他汀类进行的五项大型临床试验共观察29820例患者观察时间五年以上，试验结果表明： *​ 仅有2-3%患者出现：胃肠道功能紊乱、恶心、呕吐、失眠、肌肉疼痛及皮疹； *​ 约2%的患者出现肝源性转氨酶升高，横纹肌溶解症仅见1例，停药后恢复正常。 第五部分 硝酸酯类药物 作用机制 *​ 松弛血管平滑肌(动脉,静脉为主) *​ 对正常和动脉硬化血管都有作用 *​ 全身作用大于局部作用 *​ 立位时作用大于卧位 硝酸酯的作用 对供氧和需氧的影响 供氧量 冠脉阻力血管张力 心内舒张期张力 冠脉侧枝循环 舒张时间 需氧量 心脏内收缩期张力 前负荷 后负荷 收缩力 心率 作用机制-对冠脉循环效应 *​ 使心外膜偏心性狭窄血管扩张 *​ 松弛正常冠脉血管平滑肌 *​ 减少梗阻区血流的阻力 *​ 增加侧枝循环 改善心内膜下缺血区 *​ 降低心室舒张压 整体心脏灌注量不变 对病变和正常冠脉的作用 作用机制-抗血栓 硝酸酯 NO 鸟苷酸环化酶激活 CGMP升高 松弛血管平滑肌 抑制血小板 细胞水平作用机制 硝酸酯 进入血管平滑肌细胞 巯基团作用下 S-亚硝酸巯基化合物或NO 激活鸟苷酸环化酶 产生CGMP 钙离子减少 平滑肌扩张 血管作用 *​ 小剂量: 容量血管(静脉)扩张,LVEDP下降 (1-2mg/h) 室壁张力下降,心肌氧耗下降 *​ 中剂量: 传输动脉扩张(心内膜下冠脉,包括 (5mg/h) 病变动脉和侧枝血管)(38%) 不产生窃血现象,解除冠脉痉挛 *​ 大剂量: 阻力小动脉扩张,血压下降 (8mg/h) 临床应用指征 *​ 心肌缺血综合征: 稳定性心绞痛; 不稳定性心绞痛; 冠脉痉挛 无痛性心肌缺血; 急性心肌梗死 *​ 充血性心力衰竭 血管扩张剂 前负荷 , 后负荷 *​ 控制高血压 缺血性心脏病治疗原则 降低氧耗量 增加氧供 硝酸酯类 旁路手术 -阻滞剂 溶栓治疗 钙拮抗剂 冠脉扩张剂 硝酸酯类 钙拮抗剂 主动脉内气囊反搏 硝酸酯治疗心肌缺血 1 增加氧供 2 减少静脉回流 解除痉挛 LVEDP心肌灌注压 扩张病变血管 PP=ADP-LVEDP 开放侧枝循环 3 静脉扩张 血流阻力显著下降(1/d4) 前负荷,室壁张力 心肌氧耗量 用于心肌缺血 *​ 缓解疼痛, 提高运动耐力 *​ 改善心肌缺血(心电,核素等指标) *​ 减少急性冠脉综合征的发生 硝酸酯用于急性心肌梗死 *​ 降低心室充盈压和室壁张力 *​ 减少心脏作功 *​ 改善冠状动脉血流(尤其心肌缺血区的血流) *​ 具有抗血小板作用 硝酸酯用于急性心肌梗死 *​ 降低PCWP和动脉收缩压 *​ 减少左心室容量 *​ 缩小梗死面积 *​ 减少机械并发症的发生 *​ 减轻心肌缺血 临床试验结果 (循证医学—Evidence based medicine) ISIS-4 随机 开放 1991 58050例 急