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HPV疫苗和筛查预防宫颈癌

2011-10-24 4页 pdf 336KB 110阅读

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HPV疫苗和筛查预防宫颈癌 垦匾篁塑型曼生苤查!!!!生!旦筮!!鲞笙!塑!!!』旦!!!g堡!!!!垒P生!;!!!!∑!!:!!!堕!:! HPV疫苗和筛查预防宫颈癌 刘伯玉编译 龚蕴贞审校 【摘要】宫颈癌仅出现在感染特异性、高危型人乳头瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)的妇女, 这一发现促进了非细胞学宫颈癌预防策略的发展。用灵敏的分子手段检测HPV可显著提高对高度恶 性宫颈癌前期损害的检测能力。防御HPV16和18型引起的宫颈癌的预防性HPV疫苗已开发成功。 本文讨论怎样更好地将HPVDNA检测和HPV疫苗纳入富...
HPV疫苗和筛查预防宫颈癌
垦匾篁塑型曼生苤查!!!!生!旦筮!!鲞笙!塑!!!』旦!!!g堡!!!!垒P生!;!!!!∑!!:!!!堕!:! HPV疫苗和筛查预防宫颈癌 刘伯玉编译 龚蕴贞审校 【摘要】宫颈癌仅出现在感染特异性、高危型人乳头瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)的妇女, 这一发现促进了非细胞学宫颈癌预防策略的发展。用灵敏的分子手段检测HPV可显著提高对高度恶 性宫颈癌前期损害的检测能力。防御HPV16和18型引起的宫颈癌的预防性HPV疫苗已开发成功。 本文讨论怎样更好地将HPVDNA检测和HPV疫苗纳入富颈癌预防工作,给妇女提供最大裨益并降 低全球宫颈癌负荷。 【关键词】宫颈肿瘤;乳头状瘤病毒,人;疫苗;筛查 【中图分类号】R373.9【文献标识码】A【文章编号】1673—4211(2008)02一0075一04 l 当前的HPVLlVLP疫苗 两种预防性人乳头瘤病毒(humanpapilloma— virus,HPV)疫苗有望很快广泛应用于临床。一种 是GlaxoSmithKline公司生产的二价HPV一16/18 疫苗,另一种是Merck公司生产的四价HPV一6/11/ 16/18疫苗。两种预防性疫苗均通过重组技术生 产,且由病毒样颗粒(VLP)组成。通过克隆不同型 别HPV的主要衣壳蛋白基因(I,1),将其插入酵母 或杆状病毒载体,分别在真核组织培养系统中大量 生产各型HPVI。1蛋白,从而生产VLP。二价疫苗 通过昆虫细胞培养系统生产,而四价疫苗通过酵母 生产。重组L1蛋白纯化后自动装配成与感染性 HPV病毒颗粒结构相似但不含病毒DNA或RNA 的VLP。因此VLP完全没有感染性和致癌性。纯 化的VLP与佐剂混合制成最终的疫苗,在6个月内 肌肉注射3剂。二价疫苗使用一种新佐剂AS04, 由氢氧化铝和3一脱乙酰单磷酰脂质A组成,四价疫 苗使用专有的铝佐剂。 两种疫苗均有较高的免疫原性,注人人体后产 生的中和抗体水平大大高于自然感染期间产生的抗 体水平。临床试验中,免疫原性非常好,最终100% 疫苗接种者抗体阳转。注射VLP产生的抗体主要 识别构象依赖型和型特异性L1位。尽管目前尚 不知道保护作用的持续时间,但至少在疫苗接种后 42个月,中和抗体滴度仍显著高于自然感染后产生 的抗体滴度。 2 HPV疫苗的I至Ⅲ期临床试验 二价HPV疫苗(16、18型)及四价HPV疫苗 (6、11、16、18型)的I和Ⅱ期临床试验已经完成。 四价疫苗的大规模Ⅲ期临床试验已完成2项,其余 · 75· 的仍在进行中,二价疫苗的Ⅲ期临床试验情况相似。 两种疫苗均有很高的安全性。5项临床试验中, 5088名9~26岁妇女接种四价疫苗,仅o.1%因不 良反应而终止试验。与安慰剂组相比,疫苗组受试 者更经常感觉接种部位不适,但大多数疫苗接种者 仅感觉轻至中度不适。疫苗接种后1~15d,疫苗组 受试者的发热比例(10.3%)略高于安慰剂组 (8.6%)。 Ⅱ和Ⅲ期临床试验中,二价和四价疫苗显示出 显著的保护效力。四价疫苗已进行了3项临床试 验:007、未来I和未来Ⅱ。在这些试验中,符 合方案人群规定为满足以下条件的妇女:(1)试验 前6个月内未接触疫苗所含型别HPV;(2)接种3 剂疫苗;(3)无显著方案偏差。007方案中,符合方 案人群中疫苗所含型别HPV持续感染下降89%。 3项临床试验中,与安慰剂组受试者相比,疫苗组受 试者中HPV16、18型相关的2和3级宫颈上皮内 瘤变(CIN一2/3)和原位腺癌下降100%。同样,与安 慰剂组受试者相比,疫苗组受试者中活组织检查确 诊的HPV6、11、16、18型相关的生殖器疣在007方 案和未来I中下降100%,在未来Ⅱ中下降98%。 二价HPV一16/18疫苗的Ⅱ期临床试验分为起 初平均2.2年的随访期和随后平均4.0年对原先受 试者的随访期。在两个研究阶段,与安慰剂组相比, 疫苗组中的符合方案人群HPV16或18型持续感 染减少100%。2和4年随访后,与安慰剂组相比, 疫苗组受试者中活组织检查确诊的HPV16或18 型相关CIN一2/3减少100%。最近的研究表明,接 种二价HPV疫苗妇女具有抗HPV45和3l型感 染的交叉保护作用。与安慰剂组相比,接种HPV 万方数据 · 76· 垦堕生塑剑曼堂盘查!!!!堡!旦箜!!鲞箜!塑!堕!堡!!!!堑望!!!垒2堕!;!!!!∑!!:!!!盟!:1 16或18型疫苗的妇女,HPV45型感染减少94%, HPV31型感染减少55%。 3 HPV疫苗接种的潜在影响 可能数十年以后,我们将能根据经验评估HPV 疫苗接种对宫颈癌发生率的影响。此外,由于随环 境而改变的各种因素如宫颈癌发生率、性行为方式、 同性恋行为、不断进步的细胞学筛查技术和卫生资 源投入,很难用经验数据评估任何给定情况下疫苗 接种的影响。融合生物学、流行病学、经济学、行为 学数据的数学模型为预测不同情况下HPV疫苗接 种的影响提供了定量和系统的方法。 几个研究组已经建立了宫颈癌自然史的数学模 型,并对预防进行了评价。通过比较,这些模型 至少揭示了3个共同主题。第一,HPV一16/18疫苗 将降低但不能消除妇女罹患宫颈癌的危险。第二, 在实行宫颈癌筛查计划的国家,这样的疫苗可显著 减少HPV16/18型相关的CIN一2/3损害和浸润性 宫颈癌,但是临床效益大小取决于筛查计划的有效 性。在美国,疫苗接种的成本一效益很大程度上将取 决于在较大年龄开始细胞学筛查、不太频繁的筛查 及对疑似和轻度异常的筛查结果采取保守措施是否 可被接受。第三,接种年龄可能对一级预防的效益 和成本有影响。在青少年有性行为之前对其进行疫 苗接种产生最大长期影响的同时,延迟疫苗接种的 影响,且能达到广泛的疫苗覆盖。另一方面,对于先 前很可能接触HPV16和18型的中老年妇女,疫苗 接种的效果较差。 这种模型还表明,与现状比较,在缺乏宫颈癌筛 查计划的发展中国家使用限制性HPV16和18型 疫苗可能更实际。尽管最佳预防策略很大程度上受 国家独特资源限制(财力、人力和卫生基础设施)和 获得广泛的疫苗覆盖能力的影响,但疫苗接种和筛 查策略在许多情况下已被确定为与其他公共卫生干 预措施一样有成本一效益。在最贫穷的国家,这些策 略(包括仅对青春期女性的疫苗接种和对35~40岁 妇女的宫颈癌筛查)可提高筛查和治疗的关联性(如 在第二次就诊中对筛查阳性者治疗后进行HPV DNA检测)。在巴西等国家,联合应用对女孩进行 疫苗接种以及对35~45岁妇女进行宫颈癌筛查的 策略似更有前景,每名妇女的疫苗接种费用不到25 美元,可能节约成本。在贫穷国家,疫苗接种的成 本一效益受疫苗价格、获得广泛人群覆盖需要的费 用、青春期女性接种3剂疫苗的可行性和疫苗诱导 的免疫持久性的影响。 4尚未解决的问题 4.1 目标人群 4.1.1最佳免疫接种年龄 HPV疫苗目标人群的 最佳接种年龄尚未确定,各国可因第一次性交/接触 HPV的年龄、流行病学和免疫接种平台的不同而 异。在对疫苗HPV型别的DNA和血清学均阴性 的15~26岁妇女中,两种HPV疫苗均可预防疫苗 HPV型别所致持续性感染和HPV相关损害的发 生。免疫学“过渡性研究”显示,9~15岁女性对四 价疫苗的血清学应答比较大青少年和妇女强。基于 此,美国FDA最近批准四价疫苗用于9~26岁女 性。 考虑到两种HPV疫苗是预防性而非治疗性疫 苗,因此应在未自然接触疫苗HPV型别之前接种。 HPV感染很常见,且易在性活跃的青少年之间传 播。大多数妇女在有性行为2~5年内至少感染一 个HPV型别。HPV16和18型是青少年中最常见 的型别,因此在有性行为之前接种疫苗将获得最大 效益。女性开始性行为的年龄因不同的国家和文化 而有很大差异,据报道,在欧洲国家女性中,开始性 行为年龄从捷克的15岁到意大利的20余岁不等。 在葡萄牙,仅25%的18岁女性性活跃,而在冰岛则 为72%。美国的一项调查表明,性活跃的青少年所 占比例在不同地区之间有相当大的差异。 基于这些考虑,应对9~13岁女性优先进行疫 苗接种。这提出了许多疫苗接种群体的问题。尽管 一些国家的基于学校的青少年HBV疫苗接种规划 取得了成功,但许多国家没有这种规划。在比利时、 克罗地亚、荷兰、斯洛文尼亚等具有这种规划的国 家,青少年HBV疫苗覆盖率达到70%~85%。然 而,在法国、德国、意大利和美国等没有这种规划的 国家,难以在9~13岁女性中获得高HPV疫苗覆 盖率。推荐HBV疫苗并设立青少年HBV疫苗接 种专项基金后10年,德国的疫苗覆盖率仍在30% 以下。 4.1.2其他年龄组的免疫接种如果仅以9~13 岁女性为疫苗接种对象,则需要20年才能观察到 HPV疫苗对宫颈癌的影响。充分观察到这种影响 可能需要30或40年。这对许多想通过快速接种性 活跃女性取得效果的国家来说,时间太漫长了。给 性活跃女性免疫接种时,尚有许多问题要考虑。其 一是这些妇女能否受益于免疫接种。尽管已证明 万方数据 国堕生塑型曼堂苤查!!!!至!旦箜!!鲞箜!塑!!!!堡堕!堕堡!!!!垒2生!;!!!!∑!!:!!!盟!:! HPV疫苗对15~26岁性活跃女性有效,但迄今仅 证明对疫苗所含HPV型别DNA、血清学阴性的女 性有益。因此,对于已感染一个以上疫苗所含HPV 型别、年龄较大的性活跃女性来说,疫苗可能无效或 效果减弱。重要的是,对于已自然感染疫苗所含 HPV型别的妇女,免疫接种与临床试验中的任何不 良反应无关。 性活跃女性免疫接种的另一个问题是,疫苗接 种前是否应进行HPV检测。HPV血清学检测和 HPVDNA检测都不是良好的HPV感染测定法, 因此接种前的HPV检测不大可能提供临床有用的 信息。大约一半HPV感染者的血清学检测仍为阴 性,市售HPV—DNA检测试剂的阈值已被调整为鉴 定妇女罹患宫颈肿瘤而非HPV感染。考虑到所有 这些问题以后,最近美国免疫实施咨询委员会推荐 即使疫苗的主要目标人群为11~12岁女性,13~26 岁性活跃女性也应接种疫苗。 4.1.3男性的免疫接种 尽管HPV疫苗在男性 中的免疫原性试验已经开展,但迄今尚无数据表明 疫苗的有效性。如果疫苗对男性有效,则可以在一 些工业化国家对青春期男性进行四价疫苗接种,以 减少生殖器疣的发生。对男性很少用二价HPV 16、18疫苗。即使HPV16、18型相关的男性阴茎、 肛门和口咽癌负荷不小,仍比HPV16、18型相关的 女性宫颈疾病负荷小得多。 数学模型也可用来评价男性免疫接种的增长的 效益和成本一效益。与免疫接种预防常见儿童传染 病不同,免疫接种预防性传播疾病需要考虑男女接 触风险的异质性。对男性和女性同时接种的价值取 决于仅接种女性控制感染传播的效果。危险行为的 中度异质性和妇女的高疫苗接种率,预见为预防宫 颈疾病而对男性接种的效益有限,可能没有成本效 益。免疫接种产生的群体免疫作用能保护人群中的 未接种个体,但仅在高疫苗覆盖率时才产生完全保 护。即使在高疫苗覆盖率时,高危人群的存在使消 灭疾病变得很困难并减弱高疫苗覆盖率的效益。 4.2加强免疫的需要 HPV疫苗产生的免疫应答持续时间尚未明了。 单价HPV16疫苗和二价HPV16/18疫苗产生的 中和抗体水平大大高于自然感染产生的抗体水平。 此外,疫苗接种产生的抗体应答似非常持久,至少可 持续42个月。接下来的数十年,为了确定是否需要 加强免疫以及如果需要则接种后多少年加强,监测 · 77· 免疫对象的抗体水平以及HPV感染非常重要。 4.3在发展中国家的推广使用 大约80%宫颈癌发生在发展中国家,主要由于 这些国家的妇女进行筛查和治疗的机会有限。因 此,发展中国家对免疫接种的需要比发达国家大得 多,HPV疫苗对公共卫生的潜在影响只有当它们能 供应发展中国家使用时才得以实现。但不幸的是, 其他新疫苗如HBV疫苗、b型流感嗜血杆菌疫苗在 发展中国家推广使用了10~20年才被公众接受。 这种延迟很大程度是由于新疫苗的价格。与旧疫苗 相比,新疫苗由于采用先进技术和规章要求而价格 昂贵。HBV和其他疫苗在经济发展较快的发展中 国家如印度已显著降低了疫苗接种的成本。倘若发 展中国家能以很低的成本获得HPV疫苗,则将大 大提高快速推广使用疫苗的可能性。全球疫苗和免 疫联盟以及其他捐赠机构正在酝酿建立新基金机制 以提供HPV疫苗给发展中国家。一种新基金机制 是高级市场约定(AMc)。AMC通过捐赠机构提供 受法律保护的约定给疫苗生产商以预付疫苗的费 用,这将提供与全球市场其他卫生制品相当的收益。 捐赠者同意支付一定剂量疫苗的费用。这些剂量的 疫苗交付后,生产商有责任将疫苗以低价卖给发展 中国家。在得到适当的投资所得利润承诺后,疫苗 生产商就会将疫苗提供给最贫穷的发展中国家。 近十年来,由于捐赠增多,在许多发展中国家, 疫苗接种体系是最先进的医疗保健系统之一。尽管 如此,即使HPV疫苗价格可接受,它的推广使用仍 有许多障碍。一方面,需要架起儿童免疫接种、性与 生殖健康和癌症团体的桥梁以开发一种高效的接种 系统为9~13岁女性及其他目标人群提供HPV疫 苗。另一个障碍是,有许多需要推广的防御感染的 新疫苗如轮状病毒、乙型脑炎病毒、肺炎链球菌疫 苗。在发展中国家,这些疫苗将很可能竞争有限的 免疫接种资源。通常决定免疫接种策略的儿科专家 和传染病专家很可能优先考虑推介后短期内产生效 益的疫苗,而不是HPV疫苗。此外,青少年接种 HPV疫苗可能比婴幼儿接种其他竞争性疫苗更困 难、昂贵,因为婴幼儿免疫接种计划已经制定完好。 最后,由于HPV通过性传播感染,免疫接种仅针对 女性,可能在特定的国家和文化背景中推广困难。 4.4免疫接种对筛查计划的影响 即使免疫计划已制定且获得合理的疫苗覆盖率 以后,宫颈癌筛查计划仍不能中止。这有许多原因。 万方数据 · 78· 垦堕生塑剑旦堂苤查!!!!至!旦箜!!鲞箜!塑!!!』旦!!!巫!!!!!垒2巫!!!!!!∑!!:i!!奠!:! 一个原因是主要接种对象为9~13岁女性。尽管在 许多国家对大龄性活跃女性采用初始强化免疫,但 与青少年队列免疫接种相比,疫苗覆盖率仍然低得 多。另一个原因是HPV疫苗接种不能防御疫苗外 的HPV型别感染。根据地理位置,HPV16和18 型仅占所有宫颈癌的62%~77%。此外,尽管 HPV疫苗在Ⅱ和Ⅲ期临床试验中对HPV16和18 型相关CIN一2/3显示100%预防作用,但随着随访 时间的延长,预防作用可能下降。尽管接种HPV 16和18疫苗可能获得对其他高危HPV型别的交 叉防御作用,但交叉防御的程度和持续时间目前尚 不清楚。 假如HPV免疫接种计划推广后筛查仍需继 续,则最终重新评估筛查方法非常重要。对许多国 家来说,目前的细胞学筛查法可能价格贵、效率低。 大多数推广使用HPV疫苗的国家将最终采用 HPV—DNA检测作为主要筛查试验,因为它不仅有 比细胞学筛查更好的性能,而且用HPV检测筛查 结合HPV基因分型将为监测免疫接种妇女的长期 保护作用提供一种简单的策略。 5今后的步骤 5.1拟订疫苗使用建议 宫颈癌的一级预防通过免疫接种,二级预防通 过筛查,两者相互影响,对两者的建议需要密切协 调。这意味着国家免疫规划将必须与性和生殖健康 规划以及国家癌症控制规划配合以推出有关健康教 育、免疫接种和筛查的协调的建议和方法,从而降低 宫颈癌相关的发病率和死亡率。 5.2保证接种机制 在实行基于学校的HBV疫苗接种计划的国 家,应比较容易在女性青少年中获得高疫苗覆盖率。 然而,在另一些国家,针对此目标人群的保证接种机 制将面l临挑战。这些国家要么需要建立基于学校的 疫苗接种计划,要么需要开发其他接近青少年的方 法。对青少年的其他免疫接种方法过去未取得很大 成功。目标年龄组是发展中国家计划上的难题,许 多发展中国家最近才在婴幼儿免疫接种计划中取得 高疫苗覆盖率。HPV疫苗的推广意味着本来已资 源不足的国家免疫计划不得不与学龄儿童和青少年 免疫接种计划竞争。在一些发展中国家,女孩通常 不上学,因此必须建立学校以外的免疫计划。 5.3提供免疫接种基金 四价HPV疫苗是最昂贵的疫苗之一,确保有 足够的资金购买疫苗也是难题。在美国,3剂四价 疫苗价格为360美元,不包括免疫接种的费用。第 一代HPV疫苗昂贵的价格可能对它们在世界上最 贫穷、最需要疫苗的国家的推广产生难以逾越的障 碍。全球有22亿人口生活在最低收入国家,这些国 家的人均国民总收入不足825美元。即使供应疫苗 的新方法已将这些地区的儿童免疫接种费用降到仅 30美元,仍有约l/4儿童不能享受免疫接种。DTP 是最易获得的、负担得起的疫苗,但在最近15年里, 撒哈拉以南非洲的DTP接种率仅为50%。显然, 不仅需要建立独特的基金机制以保证那些最需要 HPV疫苗的国家能获得疫苗,而且需要发展新方法 以减少免疫接种计划实施所需费用如地区性生产 和/或第二代疫苗的研发。 6 结论 第一代HPV疫苗的注册代表了减少官颈癌全 球影响工作的里程碑。如今不仅能通过二级预防 (筛查和CIN一2/3的治疗)而且能通过一级预防预 防宫颈癌。HPV免疫计划的成功实施需要公共卫 生当局、卫生工作者和公众的支持。提高公众和疫 苗供应商对HPV、宫颈癌和HPV疫苗接种益处的 认识,是获取支持的重要步骤。另一障碍是疫苗的 支付。在竞争医疗保健重点的现实世界中使最需要 疫苗的贫穷国家获得疫苗,需要疫苗生产商和捐赠 者的协作。只有通过这些努力才能实现HPV疫苗 的潜能——消灭宫颈癌。 参考文献 [1]wrightTc,BoschFx,FrancoEL,eta1.HPVvaccinesand screeninginthepreventionofcervicalcancer;conclusionsfrom a2006workshopofinternationalexperts.Vaccine,2006。24 Suppl3:S251—261. [2]BatsonA,MeheusF,Brookss.Innovativefinancjngmecha— nismstoacceleratetheintroductionofHPVvaccinesindevelo— pingcountries.Vaccine,2006。24Suppl3:S219—225. [3]GamettGP,KimJJ.FrenchK,eta1.Modellingtheimpactof HPVvaccinesoncervicalcancerandscreeningprogrammes. Vaccine,2006,24Suppl3:S178—186. (收稿日期:2006—10一25) 万方数据
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