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NCCN肿瘤和肿瘤治疗相关性贫血2004

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NCCN肿瘤和肿瘤治疗相关性贫血2004 2005年 2月 第 5卷第 1期 循证医学 rhe Journal of Evidence—Based Medieine Feb.2005 V01.5 No.1 NCCNI@瘤和肿瘤治疗相关性贫血临床指引 (2004.2版) 翻译:邹燕梅, 于世英 (华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心,武汉430030) [关键词] 肿瘤;贫血;临床指引 [中图分类号] R556;R730 [文献标识码] B [文章编号] 1671—5144(2005)01—0056—09 NCCN Ca...
NCCN肿瘤和肿瘤治疗相关性贫血2004
2005年 2月 第 5卷第 1期 循证医学 rhe Journal of Evidence—Based Medieine Feb.2005 V01.5 No.1 NCCNI@瘤和肿瘤治疗相关性贫血临床指引 (2004.2版) 翻译:邹燕梅, 于世英 (华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心,武汉430030) [关键词] 肿瘤;贫血;临床指引 [中图分类号] R556;R730 [文献码] B [文章编号] 1671—5144(2005)01—0056—09 NCCN Cancer and Treatment.Related Anemia Practice Guidelines//Translators:ZOU Yan—mei.YU Shi—ying Key words:neoplasms;anemia;practice guideline Translators’address:Cancer Center,Tongji Hospital,Ton~i Medical CoHege, Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430030,P.R.China 1 目 录 NCCN贫血专家小组成员(附后) 筛选评估和危险因素评价(ANEM.1) 症状性贫血危险因素评价(ANEM.2) 治疗和评价(ANEM一3) 疗效评价(ANEM.4) 随访治疗和症状评价(ANEM.5) 治疗方案和调整(ANEM.A) 2 内 容 2.1 筛选评估和危险因素评价(ANEM一1)(见图1) 2-2 症状性贫血危险因素评价(ANEM一2)(见图2) 2.3 治疗和评价(ANEM一3)(见图3) 2.4 疗效评价(ANEM一4)(见图4) 2.5 随访治疗和症状评价(ANEM一5)(见图5) 2.6 治疗方案和调整(ANEM—A)(见图6) 3 指引说明 NCCN共识级别: 1级:基于高水平证据,NCCN有统一的共识。 [译者简介] 邹燕梅(1979一),女,湖北嘉鱼人,住院医师,医 学学士,主要研究方向为肿瘤姑息支持治疗。 [通讯作者] 于世英,Tel:027—83662683(办), E—mail:syyu@tjh.tjmu.edu.cn 2A级:基于低水平证据(包括临床经验),NCCN 有统一的共识。 2B级:基于低水平证据,NCCN无统一共识(但 没有较大分歧)。 3级:NCCN存在较大分歧。 注:如没有特别注明,所有共识级别均为2A。 3.1 概述 贫血是一个病征,其原因多种多样。本篇将介 绍肿瘤和肿瘤治疗相关性贫血的多个病因,尤其是 化疗的骨髓抑制作用所致的贫血和慢性疾病相关性 贫血(anemia of chronic disease,ACD)。同时为接受 化疗的肿瘤患者应用促红细胞生成素(epoetin, EPO)治疗提供指引。 肿瘤和肿瘤治疗相关性贫 已越来越受到重 视,尤其是贫血和生活质量(quality of life,QOL)或 肿瘤治疗疗效的关系正在研究中。在过去的20年 里,贫血的治疗发生了很大的改变。20世纪80年代 前,血液保存技术的发展使输血广泛地应用于临床, 当时输血的指征为Hb<10 g/dL。之后,由于人们认 识到m源性感染的危险性以及血源的不足.随之制 定了输血指南,并限定输血的指征为Hb<7~8 dL, 以减少输血的并发症。90年代,促红细胞生成素 (epoetin alfa, .EPO)成为贫血治疗的一个新选择, 并可替代输血。同时肿瘤的治疗策略也发生了变革, 由重视治疗恶性肿瘤本身发展到将肿瘤作为慢性疾 病.同时还考虑患者生活质量并对其进行有效的评 估。有学者指出乏力和贫血是影响贫血患者生活质 量的冈素之一。最近.关于纠正贫血对抗肿瘤治疗 疗效的潜在作用正处于研究中。而临床试验中对各 种程度贫血的完整记录,使人们对过去认为“有临床 治疗指征的贫血”的标准进行重新认识。对轻度贫 血的治疗比以前所认识的更为重要。 3-2 肿瘤和肿瘤治疗相关性贫血的定义和发病率 美 国 国 立 癌 症 研 究 所 (National Cancer 维普资讯 http://www.cqvip.com 邹燕梅,等.NCCN忡瘤和肿瘤治疗相关性贫血临床指引(2004.2版) 57 症状 a 筛选评估 。 ·血常规 ·如有必要予外 周血涂片检查 肿瘤或治疗 相关性贫血 非肿瘤或非治疗 相关性贫血原因: ·出血 ·溶血 ·营养不良 ·遗传 危险因素评价 ·疾病特异性贫血c ·处理贫血的急迫性 ·严重程度: 轻度(Hbl0-1 1 g/dL) 中度(Hb 8-10 g/dL) 重度(Hb<8 g/dL) ·症状: 心脏症状 d 乏力e ·合并病: 心脏病/,6功能失代偿 慢性肺部疾病 脑血管疾病 按指征治疗 见症状性贫血 危险因素评价 (ANEM-2) a.不包括移植相关性贫血。 b.若有临床症状,应检查:网织红细胞计数,铁检测,BI2/叶酸,大便潜血,LDH,直接胆红素,骨髓检查,直接Coombs试 验,Hb电泳。 C.例如,见NCCN非霍奇金淋巴瘤或NCCN骨髓增生异常综合征指南中贫血的处理。 d.症状包括胸痛、疲劳性呼吸困难、外周性水肿、持续心动过速、体位性低血压/头昏或晕厥。 e.见NCCN肿瘤相关性乏力治疗指南。 图 1 筛选评估和危险因素评价(ANEM-1) 症状评价 H蔫 指南 处理 卜 立即处理I 总体状况评价: 量 活动水平 功能状况评分 患者乏力自评 e 无症状 一 有症状 e 症状性贫血危险因素评估 危险因素: ·既往 6个月内有输血史 ·既往有骨髓抑制治疗史 (如骨髓移植) ·既往 >20%的骨骼受射 线照射史 ·目前的治疗有骨髓抑制 的可能 持续时间 方案 药物 ·年龄 ·Hb值 素 一 嚣 不存在 EM. 苎 际一嚣 存在 EM. e.见NCCN肿瘤相关性乏力治疗指南。 £如肿瘤治疗的功能评价表中的FACT.F和FACT An子量表及简明乏力量表(BFI)。 图2 症状性贫血危险因素评价(ANEM-2) 见 治 疗 和 评 价 (ANEM-3) L d / g 1 1 < b H 维普资讯 http://www.cqvip.com 58 循 医学 2005年第5卷第 1期 危险因素 一 不存在 l 危险因素卜__ 存在 I 有症状e— — 治疗 观察 观察 或 考虑EPo治疗L—一 进一步评价 对症状及危险因素 进行定期再评价 铁检测: 血清铁 总铁蛋白结合力 血清铁蛋白 根据症状和指南输血t--I. 蒌套姜 输血 f·对症状及危险因素 铁检测: 血清铁 总铁蛋白结合力 血清铁蛋白 治疗策略 见促红素(EPO)治疗方案J 和调整(ANEM-A)±补充铁 f 见疗效评价 (若血清铁蛋白<100,转铁I (ANEM一4) 蛋白饱和度<20%) I e.见NCCN肿瘤相关性乏力治疗指南。 g.Seidenfeld J,Piper M,Flamm C,et a1.Epoetin treatment of anemia associated with cancer therapy:A systematic review and meta—analysis of controlled clinical trials.J Nad Cancer Inst 93:1204—14.2001. Rizzo JD,Lichtin AE,Wooff SH,et a1.Use of epoetin in patients with cancer:evidence—based clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology and the American Society of Hematology.J Clin Oncol 20:4083—4107. h.常用口服铁剂.但静脉给药尚在研究中。 图3 治疗和评价(ANEM-3) 初步评价 进一步评价 有效 I I调整剂量使Hb保持在 I (Hb增加1g/dL)l l最佳水平(12 g/dL)- I 无效 ( —EPO治疗4 周。Darbepoetin 治疗 6周后】 增 加 EPO 剂量 (见治疗方案和 调 整 ANEM-A1± 口服铁剂n h.常用口服铁剂,但静脉给药尚在研究中。 i.见促红素(EPO)治疗方案和调整(ANEM—A)。 L, I (Hb增加1 g/d L】l f 无效I— — 图4 疗效评价(ANEM.4) 2 g/dL ) 一 保持在最佳水平I—— (1 I ·停止 EPO治疗 ·根据症状和指南输血 见随访治疗 和症状评价 (ANEM一5) 价 似 卧 一一一, m 治 一~~一 赃 一 疗 O 黼 吨 瓣 维普资讯 http://www.cqvip.com 邹燕梅,等.NCCN肿瘤和种瘤治疗相关性贫血临床指引(2004.2版) 59 促红素(EPO)治疗一剂量调整 初始剂量 无效后的剂量调整 推荐方案 oc-Epoetin 150 U/kg或 1万 U,每周 3次,ih— — 增加剂量:oc-Epoetin 300 U/kg或 2万 U,每周3次,ih 或 Darbepoetin 2.25 mcg/kg,每周 1次,ih — — 增加剂量:Darbepoetin 4.5 mcg/kg,每周 1次,ih 常用方案 oc—Epoetin 4万 U,每周 1次,iht ] — — 增加剂量:oc-Epoetin 6万 U,每周 1次,ih 或 Darbepoetin 3 mcg/kg,每 2周 1次,ih[ ]— — 增加剂量:Darbepoetin 5 mcg/kg,每 2周 1次,ih[6] 或 Darbepoetin 200 mcg,每2周 1次,ih[ ]— — 增加剂量:Darbepoetin 300 mcg,每2周 1次,Ih( 临床试验新方案 oc-Epoetin 初始量 6万 U,|h.维持量 12万 U,每3周 1次,iht。1 Darbepoetin初始量 4.5 mcg/kg,ih,维持量 4.5 mcg/kg,每 3周 1次,ih[。 有效后的剂量调整 ·若2周内Hb增加>1 g/dL。 剂量应减少 25%。 ·若Hb>12 g/dL,维持剂量不变。 若剂量减少 25%后 Hb<12 g/dL. 则回复至原用药剂量。 1.无对照试验。 2.初始剂量和低频率给药方案还在研究中,尚无最佳 方案。 3.低频率给药方案尚在研究中,有望替代剂量降低。 4.本表中的剂量和方案已用于接受化疗的肿瘤患者。 5.Gabrilove et a1.JCO 19(11):2875—82,2001. 6.Glaspy et a1.Oncology 16:23-9,2002;Vadhan-Raj et a1.J Support Oncol 1(2):131—138;Mirtsehing et a1.Proc ASCO 22:abs.2944,2003. 7.Thames et a1.Proe ASC0 22:abs.2196,2003. 8.Patton et a1.Proe ASC0 22:abs.3033,2003. 9.Hesketh et a1.Proc ASCO 22:abs.2941,2003. 图6 治疗方案和调整(ANEM·A) 维普资讯 http://www.cqvip.com 循证医学 2005年第5卷第 1期 Institute.NCI)定义:血红蛋白正常值范围:女性 12- 16 g/dL。男性 14-18 g/dL。WHO (World Health Organizatlon)和NCI在定义“轻度贫血”有一点差异 (见表 1)。 表 1 贫血毒性分级表(1ib值) dL }男性 l4~l8 g/dL,女性 l2~l6 g/dL 如果将程度很轻的贫血统计在内,接受化疗或 放疗的肿瘤患者贫血的发生率就超出了所想象的 范围。一项回顾性调查显示,结直肠癌、肺癌和宫颈 癌患者接受放疗后Hb<12 g/dL的发病率分别为 67%、63%和82%。在接受化疗的患者中发病率也很 高(包括各种程度的贫血,见表 2)。 表 2 化疗患者贫血发生率 }WHO或 NC1分级。 3.3 肿瘤和肿瘤治疗相关性贫血:病因 肿瘤和肿瘤治疗相关性贫血原因较多。而且这 类患者病情也较复杂,病因方面主要有出血、溶血、 骨髓浸润、营养不良和慢性疾病相关性贫血。或几 者兼而有之。另外,还包括化疗的骨髓抑制作用。 长期以来,ACD未受到足够的重视。这种形式 的贫血由炎性因子介导.这些炎性因子能直接抑制 红细胞生成,同时也抑制EPO产物的生成。ACD患 者血清铁水平低。但是骨髓铁储备是充足的。提示 这是铁利用障碍而不是铁缺乏。这被称为“功能性 铁缺乏”。肿瘤患者合并炎症时。有时也评价血清铁 蛋白水平,但它与铁储备并不总是一致。尽管检测 血清铁参数存在不足。但是功能性铁缺乏一般定义 为:血清铁蛋白<100 ng/mL或血清转铁蛋白饱和 度(transferrin saturation,TSAT)<20%。Miller等人曾 对照过肿瘤相关性贫血患者和缺铁性贫血患者各 自的 EPO水平与 EPO疗效的线性关系,并进行报 道.见图7 3o0 250 鲁200 邑 150 0 自 100 5O O 6 7 8 9 lO ll l2 Hb~JaL) 图7 不同类型贫血患者的 EPO水平 3.4 肿瘤和肿瘤治疗相关性贫血:EPO和输血 Littlewood等的随机对照研究表明。在接受化 疗的贫血患者中, —EPO可减少输血需求率。375例 实体瘤或非血液性肿瘤患者人组,且患者Hb≤10.5 g/dL;或 Hb≥10.5 g/dL但≤12.0 g/dL并自化疗起 Hb降低了1.5 g/dL或更多。其中一组(n=251)接受 — EPO 150~300 IU/kg.另一组(rt=124)接受安慰 剂,每周 3次,治疗 12~24周。结果显示:治疗组 较安慰剂组输血需求率明显低(分别为24.7%和 39.5%,P=0.005 7),Hb值升高明显(分别为2.2 g/dL 和0.5 g/dL,P<0.001)。Seidenfeld等人的系统回顾 和对照临床试验的Meta结果显示Ot—EPO降低 输血需求。这篇文摘的发表早于Littlewood等的随 机试验.这项分析包括了22个随机双盲对照试验。 并考虑到权重的问.其结果应用Meta分析随机效 应模式处理。 —EPO降低输血需求率如下:对平均 Hb值≤10 g/dL的患者输血需求率降低了9%~45% (n=l 080),Hb在 l0~l2 g/dL的降低了 7%~47% (n=431),Hb>12 g/dL的降低了7%~39%(n=308)。 在相对严格的研究中。 —EPO治疗组和对照组比 较。输血的优势比为0.45(95%置信区间0.33~ 0.62),而在其他研究中为0.14(95%置信区间0.06~ 0.3 1)。输血减少的程度与基础Hb水平一致。在较严 格的研究中.许多患者因基础 Hb值<10 g/dL而排 除在Meta分析之外。这项 Meta分析结果显示 d— EPO能减少化疗患者的输血需求率。但目前尚没有 获得充分的证据显示 Hb接近 1O g/dL和高于 1O g/dL的患者应用EPO减少输血需求率的价值。 Quirt等的非随机研究表明没有接受化疗的肿 瘤患者输血需求率也降低(研究前后分别为0.79 u/人 和0.22 U/人,P<0.O1)。 类似的临床试验也得出Darbepoetin alfa适用 于肿瘤患者的结论。一项关于Darbepoetin alfa的随 机双盲对照Ⅲ期研究:320例患者人组,分为治疗组 维普资讯 http://www.cqvip.com 邹燕梅,等.NCCN肿瘤和肿瘤治疗相关性贫血】临床指引(2004.2版) 61 (每周 Darbepoetin alfa 2.25 mcg/kg)和安慰剂组。 结果显示治疗组输m需求牢较安慰剂组低(分别为 27%和 52%.平均差异 25%,95%置信区间 14%~ 36%,P<0.001)。当Hb值升高2 dL或达到 12 dE 时,则为“治疗有效”。治疗组有效率明显高于安慰 剂组(分别为 66%和 24%,平均差异 42%,95%置信 区间3 1%~53%.P<0.001) 有两个试验已显示利用 Darbepoetin半衰期长的特点来延长给药间隔时间的 优点。Glaspy等的I/1I期临床试验:128例患者分 别接受每 2周 Darbepoetin 3.0、5.0、7.0、9.0 mcg/kg 或每周Or..EPO 4万U。仅.EPO的剂量调整同前。结 果显示:Darbepoetin推荐剂量为每 2周 3.0和5.0 mcg/kg,其治疗有效率(即Hb升高≥2 g/dL或 Hb 达到 12g/dL以上)分别为66%和84%。因此认为 Darbepoetin的两周方案是有效的,它与 仅.EPO的 每周方案或每周3次方案的有效率相似。Mirtching 等回顾性分析了3个临床试验:260例患者接受 Darbepoetin alfa每 2周 3.0 mcg/kg,1 15例患者接 受Or..EPO每周3次或每周 1次方案。结果显示2组 治疗有效率差不多:Darbepoetin alfa组71%(95%置 信区间 65%~78%),仅.EPO组71%(95%置信区间 61%~81%)。关于Darbepoetin alfa的每3周给药方 案也处于研究探索中。 另外 ,仅.EPO的剂量交替和给药方案也正在研 究中。Patton等正在进行仅.EPO的一个新方案:负 荷量6万u每周 1次,用8周;维持量 12万u,每 3周 1次。目前尚需要更长的随访期来判断该方案 是否有效。但可以肯定的一点是这些研究结果能帮 助我们找到这 2种药物最经济和最有效的给药方 案。 3.5 肿瘤和肿瘤治疗相关性贫血:EPO和对患者 的作用 贫 和乏力的关系已被公认是肿瘤患者生活 质量(QOL)下降的一个重要冈素。Littlewood等的随 机研究表明EPO治疗组较安慰剂组明显改善了合 并贫血的肿瘤患者的生活质量。在这个研究中应用 了3个 QOL量表:LASA(线性模拟自我评价量表. 1inear analog scale assessment)、FACT.An(癌症治疗 功能评价系统中的贫血生命质量测定量表.functional assessment of cancer therapy-anemia subscale)和 sF-36(健康调查问卷简化版,short form.36)。LAsA 是患者进行 自我评价的量表,刻度为 100 mm.主要 测定体力状况、日常活动能力和总体QOL FACT. An是一个问卷调查表,包含55个与肿瘤相关的项 目,其中包括乏力相关性贫血的子量表。sF.36是一 个含有 11个项目的量表,主要评价生活质量中的脑 力与体力因素,但不是仅限于肿瘤患者使用的。研 究中EPO治疗组用 LASA量表(体力状况,P<0.001; 日常生活能力 ,P<0.01;总体 QOL,P<0.01)和 FACT-An量表(P<0.001)评估时,相对于对照组QOL 分数明显提高。sF.36量表也有类似的提高,但结果 没有统计学意义。研究表明,用FACT-An量表进行 评价具有临床意义或者说“有意义”。利用锚定方式 和分配方式 (联系QOL分数变化与临床指标如Hb 值、功能状态和治疗效果),指定乏力相关性贫血的 子量表最小变化为3.0,FACT最小变化为4.0,这是 相对比较保守的“最小”评估。若患者自我评价,而 不是其他人评价.建议FACT量表有临床意义的最 小变化是5.5。这些相类似的结果使得我们有必要 进一步研究.并通过增加样本量来更好地拉开相互 间的差距,同时定义有临床意义的QOL变化。 支持贫血与乏力相关的依据来自一些非随机研 究。最初包括3个开放的、以社区为基础的研究,它 提供了约7 000多例患者以便分析。其中2个研究 用 仅.EPO 1万 U每周 3次,另 1个用 4万 U每周 1 次,皮下注射。结果显示,在提高 Hb水平、减少输m 和改善生活质量方面,这3个研究结果是差不多的: Hb值显著提高,输血需求率显著地减少。用患者自 评的方式来评价,包括 FACT.An(或仅在后 2个研 究中用贫血子量表),随着 Hb值的升高,患者生活 质量也明显改善。一项前瞻性研究表明Hb值与患 者总体生活质量之间的关联不依赖于抗肿瘤的治疗 效果,具体表现为:在完全缓解(complete response, CR;r=0.242,P<0.001),部分缓解(partial response, PR;r=0.275,P<0.001),或稳定(stable disease,SD; r=0.253,P<0.001)的患者中存在关联,而在疾病进 展(progressive disease,PD;r=0.084,P=0.072)中不存 在。Vansteenkiste等的一项随机、安慰剂对照研究, 目的是观察 Darbepoetin alfa与 QOL的关系,有 320 例肺癌患者人组治疗组.用 Darbepoetin alfa每周方 案,并用 FACT.F(FACT.乏力量表)进行评估。结果 显示,治疗组56%(95%置信区间47%一65%)、安慰 剂组44%(95%置信区间35%一52%)的患者有效(P= 0.052)。而改善分值超过 25%者,治疗组占32% (95%置信区间23%~40%),安慰剂组占19%(95% 置信区间 12%一26%),均差 13%,95%置信区间2% - 23% ,P=-0.019。 在 2个以社区为基础研究的资料中,4 382个 维普资讯 http://www.cqvip.com 62 循 正医学 2005年第 5卷第 1其H 患者接受了d.EPO的治疗,Crawford等利用增加分析 技术来决定 Hb范同,并得出 Hb范同与用 LASA和 FACT评价 QOL的增幅有关:Hb在 8.0~14.0 dL 范围内,其QOL逐渐改善。Hb在 1 1.0~12.0 dL范 围内,Hb单位变化的QOL增幅最明显。 肿瘤相关性乏力是一个普遍存在的多因素问 题。最近大家已把它作为一种特殊本质现象来对 待 ,同时它还具有反复发作的特点。目前正在进行 许多相关研究 ,因此一些干预因素可以通过前瞻性 研究来进行有效的评价。必须强调的是,贫m不仅 仅是肿瘤相关性乏力的原因之一,还应该归于可治 疗的范畴。 但是,Seidenfeld等人的Meta分析并未发现充分 的随机证据证实 EPO对 QOL的影响,而Littlewood 之前发表的一些随机研究的结论也备受质疑。另 外,Darbepoetin alfa的随机研究又支持应用 EPO能 改善 QOL的观点。因此最好是增加多个相关的随机 研究,并用同样的分析方法来论证较全面的益处,但 是这似乎不可能实现。一项样本量较大(n>7 000) 的非随机研究认为在某些病人中Hb与QOL有关。 因此,我们建议:有症状的轻度贫血(10~11 g/dL) 可考虑用EPO,但这个建议来自于一些回顾性分析 结果,其局限性在于缺乏随机对照。请注意对这个 治疗建议的术语是“考虑用EPO”。而当患者Hb值 ≤10 g/dL并且有症状时则“推荐EPO治疗”,这有 EPO减少输血的Meta分析结果作为依据。 3.6 贫血:对肿瘤治疗疗效的影响 贫血对肿瘤治疗疗效的影响尚不十分清楚。对 于接受化疗并适用NCCN贫10【指南的肿瘤患者.目 前还没有获得充分的依据来推断贫m对肿瘤治疗 疗效的影响。因此,关于这点,目前尚没有相关的建 议。 大量关于贫血对放疗疗效影响的资料都是回 顾性的。尚不知道这些结论是否适用于接受化疗或 放化疗的患者。就加拿大 1989—1992年接受放疗的 宫颈癌患者而言,研究结果表明平均每周 Hb最低 值 average weekly nadir hemoglobin levels.AWNH) 是影响放疗疗效的高度预后因素。具体表现为: AWNH≥12 dL,5年生存率为 74%:AWNH在 10-12 g/dL,5年生存率为52%;AWNH<10 g/dL.5 年生存率为45%(P<0.000 1)。在这个研究中,输血 可纠正贫血,使 Hb值和AWNH值升高。初步结 论显示,对 I B到ⅣA期同步放化疗宫颈癌患者而 言,同样影响其生存率。在单变量分析中,随着疾病 分期的提高(RR=0.51,P=0.074),AWNH是治疗欠 败(RR=1.92,P=0.015)最重要的预后指标。在多变 量分析中 AWNH是影响放化疗疗效的独立预后因 素。其他的研究也表明,贫血是影响头颈部肿瘤疗 效的一个预后因素,对放疗患者而言,它可降低肿瘤 局部控制率,另外还可能影响总生存率。 最近,仅有 Henke的一项 13.EPO纠正贫J『ll的随 机、安慰剂对照研究。结果显示,351例头颈部肿瘤 患者给予13.EPO的治疗后贫血虽得到改善,但并没 有提高局部控制率和生存率。其中,Hb值超过 14.0 g/dL(女性)或 15.0 g/dL(男性)的,B.EPO治疗组有 148例(82%),安慰剂对照组有 26例(15%)。安慰剂 组局部进展 RR为 1.69(1.16~2.47,P=0.007),生存 率RR为 1.39(1.05~1.84,P=0.02),而EPO治疗病 人相应RR则明显偏低。该研究者将研究结果和贫 血与肿瘤治疗疗效的关系相结合,并和其他研究数 据作对比。对于头颈部肿瘤的研究,我们还应认识 到疾病本身的特征对肿瘤治疗疗效的影响,而不仅 仅是干预措施对其的影响。例如喉咽癌预后明显差 于其他肿瘤,有可评估病灶(2和3等级)的肿瘤患 者接受13.EPO治疗,其预后较未接受治疗者差。这 些患者没有接受化疗,因此对接受放疗和化疗增效 或单纯化疗的患者不能得出相应的结论。也不能将 他们与接受放疗、用输血来纠正贫J『f【的患者相比较。 因此,尚不能决定纠正Hb水平的重要性以及其对 治疗疗效的影响(例如,在这个研究中,使用EPO治 疗的患者 Hb纠正后的均值为 l5.4 g/dL)。 这项研究旨在强调好的分组研究的必要性 ,从 而利用同类人群和充足的数据来进一步说明纠正贫 血对肿瘤的各种治疗方式的影响特点。另外,关于 贫血和肿瘤/组织缺氧的关系以及EPO受体在对决 定治疗疗效的影响中所起的作用等还需要进一步的 研究。 3.7 定义 Hb目标值 Finch等报道,当Hb<12 g/dL时,人体自身调 节机制使EPO增加,从而使Hb保持在正常范围。 有趣的是,在分析贫血和生活质量的数据时,观察到 只有 Hb上升至 l2 dL时,QOL才可获得最大增 益。对初次治疗和再次治疗而言,有必要明确指出 干预的终点。对轻到中度贫血患者而言,干预的目 的从原来的减少输血率(较低的设定点接近l0 dL, 多个随机数据支持)变化到改善生活质量(把Hb正 常作为治疗的目的,大量患者数据支持但缺乏决定 性的随机数据)。 维普资讯 http://www.cqvip.com 邹燕悔.等.NCCN H[口瘤和目[口瘤治疗相关『生贫血临床指引(2004.2版) 63 当Hb值上升到 1 1~12 g/dL时,QOL得到了最 佳改善。如果治疗目的在于改善患者的功能状况, 可以选择 1 1 g/dL作为基于大样本研究的入选标 准.也可以将它作为提高H【1决定EPO治疗滞后时 间的标准.并在治疗中尽量长时间维持 Hb在 11~ 12 g/dL。 3.8 展望 目前正在进行临床研究来决定 一EPO和 Darbepoetin alfa的最佳治疗方案。Erythropoetin是 一 个辅助用药,采用低频率而效应相同的给药方式 对患者更有利。另外,还在开发EPO的其它药物, 并且有可能即将进行临床试验,如长效 EPO受体 激动剂 (continuous erythropoiesis receptor activator, CERA)等。 另外 .EPO受体除了有促红细胞生成的作用 外,还可能有其他潜在的作用,有待进一步研究。像 其他细胞因子及其受体一样,EPO受体存在于许多 组织,包括中枢神经系统。Brines等的动物实验结果 显示在缺血缺氧性脑病时,脑室内注射 EPO可起到 保护神经的功能。此外,早期的研究表明 .EPO能 通过血脑屏障,且系统评价 一EPO是否真正具有保 护神经功能的临床试验则刚刚开始,目前尚不知它 是否对人有益。 只有通过大规模的、分组适当和准备充分的前 瞻性研究,才能对纠正贫m和应用EPO是否对肿瘤 的各种治疗疗效有影响作出结论。故应该将放疗、 化疗或两者兼有的患者分别进行研究。因尚无上述 的前瞻性资料 ,故尚无这方面的建议。关于接受化 疗的贫血患者运用EPO治疗的依据,目前取得一致 的意见是以下 2点:1)EPO能减少输int.2)EPO可 改善患者的生活质量。 3.9 筛选和评估 贫m的初步筛选主要是全 细胞计数.即l0【常 规(图 1)。必要时还要进行外周l『f【涂片和骨髓检查。 此外还包括lnL肌酐值、铁检测、10l B12和叶酸水平、 大便常规+潜m检查、LDH、一分钟胆红素和网织红 细胞计数等。一般认为使用EPO治疗的患者.其 EPO水平通常较低,但EPO治疗效果与EPO水平 之间并没有相关性。冈此,肿瘤患者一般不推荐检 测血清EPO水平。需了解有无疾病特异性贫m.如 非霍奇金淋巴瘤、骨髓增生异常综合症(详见相关 指南)。 3.10 危险因素评估 从图2中可以看出,贫 分为需立即处理和不 需立即处理。按严重程度分为轻度(Hb 10-1 1 g/dL)、 中度(Hb 8~10 g/dL)和重度(Hb<8 g/dL)。应询问 病史来了解是否有伴随症状,如胸痛或呼吸闲难。 同时还要了解是否有合并症如心脏病或隐匿的肺部 疾病。最终,贫血的危险因素评价取决于临床表现。 如果需要立即处理.该患者应按照指南的要求进行 输l巾l。那些不需要立即处理的肿瘤患者,接下来应 进行总体状况评价。 这个评价的目的是对贫血造成的危险进行量 化。最好用重复性好的测量工具来进行评价。目前正 在研究简单的、具可重复性的工具。南临床医生判 断的KPS评分可能有用,但是不够完善,患者自我 评估可信度更高。在患者自我评估这个相对简单的 表格中,可进行定量或半定量评估。例如,在0~10 分乏力等级评定量表中,0~3分为轻度乏力,4~6分 为中到重度乏力,7~l0分为严重乏力。初步研究显 示,>--7分意味着患者身体受到极大的威胁。另一种 方法是简单地询问患者乏力的程度是轻度、中度还 是重度,接下来是进行其它的评估。分别治疗的是 那些有贫血症状的患者或那些具有发展成症状性贫 血高危因素的患者(图2)。那些具有“高危因素”的 患者是一个缺乏特征的群体.从已有的研究数据和 临床实践来看,对这类患者界定混乱,最好有前瞻性 临床试验对这类患者进行观察。大量回顾性研究已 明确中度贫m有各种各样临床预后特征。例如,接 受卡铂和紫杉醇化疗、疗前 Hb<10 g/dL的患者,输 血率高达50%(1993—1996年,前 EPO时代),而接 受顺铂和紫杉醇化疗、疗前 Hb>10 g/dL的患者,输 血率仅为7.7%.结果显示治疗前 Hb值和化疗药物 是影响因素。Groopman和 Itri回顾性地观察了多种 化疗方案导致的所有程度的贫血。对具有出现症状 性贫fIfL“危险因素”的患者应用EPO 目前可在医生 的指导下使用,还没有其它特殊的建议。 3.1 1 EPO治疗及疗效评价 根据最新的临床试验结果和临床经验,已提出 了多种EPO的给药方案(见图6)。但最佳用药、剂 量和方案的随机研究相当有限,还没有与常规给药 方案进行直接比较。 临床试验中, .EPO最常用的给药方案是 150 IU/kg每周3次或 1万u每周3次,皮下注射。一般 而言,若4周后Hb升高<1 g/dL(称为 “治疗无 效”),可以加量至 300 IU/kg或 2万 U每周 3次。若 按增加的剂量继续用 4周,在保证足量补铁的情况 下仍无效则应停药。Gabrilove的4万 U每周 1次皮 维普资讯 http://www.cqvip.com 循I正医学 2005年第5卷第 1期 下注射的给药方案显示在增加 Hb值、减少输 、改 善QOL方面效果相似。若无效者,剂量可增加到6 万 U每周 1次皮下注射,同样 8周后在保证足量补 铁的情况下仍无效就停药。尽管有大量研究数据评 价每周 3次方案,而对每周 1次方案的评价仅有 Garbrilove的研究,但是不管是每周 1次还是每周 3 次方案,结果看起来都有效。但对患者来说,每周 1 次方案更便利.因此临床上多用每周 1次方案.. . EPO的其他给药方案正在研究 中。最初研究 Darbepoetin alfa初始剂量为 2.25 mcg/kg每周 1次 皮下注射,若 6周后 Hb升高<1.0 g/dL,可增加至 4.5 mcg/kg每周 1次。已开展一些Ⅱ期临床试验来 研究减少给药次数的有效率(如 3 mcg/kg每 2周 1 次皮下注射).目前临床常用每2周给药的方案。补 充铁的课题尚在研究中。一般而言,m清铁蛋白水 平<100或qSAT水平 <20%是功能性铁缺乏的依 据,此时有必要口服铁剂。关于肿瘤患者静脉给铁 的研究尚在进行中,但只有在获得确定性的数据后 才会推荐此种给药方式。显而易见,在持续应用 gPO后经常会出现“功能性”铁缺乏,因此为保持红 细胞生成,大多数患者最终需要补充铁剂。当Hb> 12 g/dL时不推荐使用EPO(图3~5)。 NCCN贫血专家组成员 $Pau1 Sabbatini.MD/Chail· Memorial Sloan—Kettering Cancer Center David Celia,PhD Robert H.Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern Universit3 Asher Chanan—Kl1an.MD RosweU Cancer Institute Chades Cleeland.PhD The University of Tex∞ M.D.A nderson Ca~lcer Center Peter F.Coccia,MD UNMCEpple) CancerCemer at The NebraskaMedical Center George D.Demetri,MD Dana,Farbe r/pⅡrt rs Cancer Care Benjamin Djulbegovic,MD H.Lee MoJfitt Cancer Center&Research Institute at the University ofSouth Florida Jennifer L.Garst,MD Duke Camprehensive Ca ncer Center Margaret Gore,MD 写作委员会成员 St.Jude Children's Research Hospital/Unh~ersity of Tennessee CancerInsthute Eric H.Kraut,MD Arthur G.James Cancer Hospital&Richard Solove Research Institute at The Ohio State University Weei—Chin Lin.MD.PhD University of Alabarna Birmingham Comprehensive Colicer Center Michael Millenson.MD Fox Chase Cancer Center Victoria Mock,DNSc e Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center Johns Hopkins Denise Reinke,APRN,AOCN University ofMichigan Comprehensive Cancer Center George Rodgers,MD,PhD Huntsman CancerInstitute the University of Joseph Rosenthal,MD City ofHope CancerCenter [收稿日期] 2004—08—31 《罕少疾病杂志》征订启事 《罕少疾病杂志》是国内惟一公开出版的反映我国罕少 疾病理论和临床研究的国家级专业性学术期刊,rh卫生部主 管,中华医院管理学会和深圳市卫生局主办。主要刊载涉及 临床各学科及专业的罕见病、少见病论文,丰富,是临床 科学研究工作不可缺少的重要参考文献。 本刊为双月刊,大 l6开 ,正文 64页,全铜版纸印刷,配 有大量图片,每册定价 8.00元,全年共 48、00元 本刊国内统一刊号:CN44.1497/R 国际统一刊号 ISSN 1009—3257,邮发代号46.207。欢迎广大读者通过邮局订阅. 也可直接向本编辑部邮购(每册 10元含邮费)。 地址:518036深圳市莲花路 l120号北京大学深圳医院 内《罕少疾病杂志》社。 电话:(0755)83923333—5558,6668 传真:(0755)83900872;E—mail:hsjbzz@sina100.tdOlll 罕少疾病杂志社 维普资讯 http://www.cqvip.com
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