肿瘤内科学

1 肿 瘤 内 科 学 肿瘤内科一些基本概念  细胞周期：处于增殖的细胞从一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂完成所经历的整个过程。包括合 成前期（G1）、DNA 合成期（S）、合成后期（G2）、有丝分裂期（M）。  细胞周期非特异性药物：可作用于细胞周期中的各个阶段，对整个细胞周期中的细胞均有杀灭作用。  细胞周期特异性药物：只针对某一时期的细胞有杀伤作用。  根治性化疗：对可治愈的敏感性肿瘤，如急淋白血病、恶性淋巴瘤、睾丸癌，使用由作用机制不同、 毒性发应各异、而且单用有效的药物所组成的联合化疗多个疗程，间歇期尽量缩短以求完全杀灭。  辅助化疗：根治性手术后施行的化疗，实质上是根治性治疗的一部分。  新辅助化疗：是指手术或放射治疗前使用的化疗。单用手术或放疗难以根除的肿瘤，化疗后有利于 随后的手术或放疗的施行。  姑息性化疗：以减轻症状、延长生存期、提高生活质量为目的的化疗。 研究性化疗：指探索性的新药或新化疗方案的临床试验。  剂量强度：每周药物按体面积每平方米的剂量（mg/m2.wk），而不计较给药途径。相对剂量强度 是和标准剂量之比。  化疗周期：指一次化疗药物治疗开始的日期到下一次的化疗开始前的一段时间。周期长短应根据肿 瘤的生物学特性与细胞增殖动力学特点来确定。  多药耐药性：指癌细胞接触一种抗癌药物后，产生对多种结构上迥然不同、作用原理各异的其他抗 癌药物的抗药性。  个体化治疗：根据病人的机体状况、肿瘤负荷情况来具体确定化疗剂量与化疗周期长短。  综合治疗：根据病人的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围和发展趋向，合理的、有的综合 应用现有的治疗手段，以期较大幅度地提高治愈率和改善病人的生活质量。 肿瘤内科治疗适应证  对化疗敏感的全身性恶性肿瘤，如白血病、多发性骨髓瘤  已无手术和放疗指征的播散性的晚期肿瘤或术后、放疗后复发转移的病人  对化疗疗效较差的肿瘤，可采用特殊给药途径或特殊给药方法，以便获得较好的疗效，如原发性肝 癌采用介入治疗  癌性胸、腹腔和心包积液，采用腔内给药。 肿瘤引起的上腔静脉压迫、呼吸道压迫、颅内高压的的病人，通过化疗减轻症状。  有化疗、生物治疗指征的综合治疗病人，手术前后需辅助化疗的病人。 禁忌证  白细胞总数低于 4.0×109/L 或血小板数低于 80×1012/L 者。 肝、肾功能异常者。  心脏病心功能障碍者，不能选用蒽环类药物。 一般状况衰竭者，有严重感染者。  食管、胃肠道有穿孔倾向的病人。 过敏体质应慎用。 2 注意事项  治疗中应密切观察血象、肝肾功能和心电图变化 年龄 65 岁以上或一般状况较差者应酌情减量  有骨髓转移者密切注意观察 既往化疗、放疗后骨髓抑制严重者用药应注意  全骨盆放疗后病人应注意血象，并根据情况用药 严重贫血的病人应先纠正贫血 停药指征  白细胞总数低于 4.0×109/L 或血小板数低于 80×1012/L 时，应停药观察。 肝肾功能或心肌损伤严重者。  感染发热，体温在 38℃以上。 出现并发症，如胃肠道出血或穿孔，肺大咯血  用药二周期，肿瘤病变恶化，可停用此方案，改换其他方案。 肿瘤内科病例书写要点 主诉中有症状和时间 诊断时间和依据应写清楚，病理结果要具体描写 多次抗肿瘤治疗的病人，要列表说明 治疗起止日期；治疗方法；疗效评定的结果； 复发日期和部位及缓解期；不良反应 近期病情变化和目前症状与程度 一般生命体征，身高、体重、体表面积和一般情况评分 肿瘤情况 辅助检查 化疗前计划与化疗后小结 化疗前计划  化疗后小结 诊断 化疗日期 诊断依据  化疗方案 化疗目的 剂量用法 化疗方案  总量周期数 观察指标 不良反应 疗效评价 评价依据 肿瘤内科疗效评价标准 可测量的病变 完全缓解（CR）：所有可见病变完全消失并至少维持 4 周以上。  部分缓解（PR）：肿瘤病灶的最大径及其最大垂直径的乘积减少 50%以上，维持 4 周以上。 好转（MR）: 肿瘤病灶两径乘积缩小 25%以上，但<50%，无新病灶出现，维持四周以上。 病变进展（PD）：肿瘤病灶两径乘积增大>25%，或出现新病灶。 总缓解率：CR+PR 不可测量的病变  CR 所有的症状、体征完全消失至少 4 周 PR 估计肿瘤大小减少 50%或大于 50%，至少 4 周。 NC 病情无明显变化至少 4 周，估计肿瘤大小减少不足 50%，增大不到 25%。 PD  有新病变出现，或原有病变估计增大 25%或超过 25%。 3 骨转移的评价标准 CR  X 线或核素扫描等检查，原有病变完全消失，持续 4 周以上。 PR 溶骨性病灶部分缩小、钙化或成骨病变之密度减低，持续 4 周以上。 NC 病变无明显变化，由于骨病变的变化比较缓慢，所以判定 NC 至少在开始治疗的第 8 周后。 PD 原有病灶扩大及或出现新病灶。 缓解期、生存期 缓解时间： CR(完全缓解) 自开始判定 CR 起至肿瘤开始出现复发的时间。 PR(部分缓解) 自开始判定 PR 起至肿瘤两径乘积增大到治疗前 1/2 以上的时间。 中位缓解期： 将各个缓解期由小到大排列，取其位置居中的数值为中位缓解期。 生存时间： 从开始化疗至死亡的时间或末次随访的时间。  无病生存时间：CR 患者从开始化疗至开始复发或死亡的时间(未取得 CR 者无此项指标)。 病人一般情况计分标准－KPS 评分  正常，无症状及体征 100 能进行正常活动，有轻微症状及体征  90 勉强可进行正常活动，有一些症状及体征 80 生活可自理，但不能维持正常生活或工作  70 有时需人扶助，但大多数时间可自理 60 常需人照料  50 生活不能自理，需特别照顾 40 生活严重不能自理 30 病重，需住院积极支持治疗  20 病危，临近死亡 10 死亡  0 化疗失败的原因  病人方面：骨髓与其他重要器官（肝、脾、肾）的功能不全，一般情况太差，不能耐受治疗。  肿瘤方面：原发性或继发性耐药；增殖比率降低；肿瘤负荷过大。  药物方面：选择性不强；对 G0 期细胞无效或效力较差；不能作用于“避难所”内的瘤细胞。 肿瘤耐药性 耐药性是影响化疗效果的重要因素之一。其机制十分复杂：  药物的转运或摄取过程障碍 药物的活化障碍 靶酶的质和量的改变  增加利用内替的代谢途径 分解酶增加 修复机制增加  由于特殊的膜糖蛋白增加，而使细胞排出药物增多 DNA 链间或链内交链减少  激素受体减少或功能丧失 肿瘤细胞的耐药性限制了化疗疗效的提高，常导致治疗失败。抗肿瘤药物耐药是一个复杂的问题，涉及 基础和临床研究的许多方面。不同肿瘤细胞对同一种药物可能有不同的耐药机制，而一种肿瘤对一种药物 也可能产生多种耐药机制。为了成功的克服临床上肿瘤耐药，应首先确定该肿瘤的耐药机制，必要时联合 应用多种拮抗剂或治疗手段。 4 提高内科治疗效果的策略  寻找新作用机制的新药 发展已知药物高效低毒的衍生物 克服耐药基因 增高剂量强度 针对新的靶点 改进给药途径 通过生物反应调节剂重建病人的免疫功能 通过造血干细胞移植重建正常的骨髓功能 基因治疗 化疗增敏剂 肿瘤综合治疗 合理有计划的综合治疗已在相当多的肿瘤中取得较好的疗效，近三十年来综合治疗已取代传统的单一治 疗，而且在相当多的肿瘤中提高了治愈率。综合治疗的原则：  目的明确，安排的顺序要符合肿瘤生物学规律 病人的机体状况：特别是骨髓功能和免疫如何，与肿瘤的对比如何。 局限与播散，哪一个是主要威胁(或首先需要解决的问题)。 治疗给病人带来的益处或负担 安排要合理，在充分衡量正邪、局限与播散的情况下，如何制定合理、有计划的综合治疗方案也很 重要，这需要很多学科的医生的充分讨论和协商。 综合治疗的几种模式  传统模式：即对于比较局限的肿瘤先手术，以后根据手术情况加用放疗及/或化疗。乳腺癌是成功 的例子。  术前放化疗：对于局部晚期或已有区域性淋巴结转移的病人可先做化疗或放疗，以后在行手术。有 些肿瘤局部较晚但尚无远处转移，此模式常可取得较好疗效。  通过化疗及/或放疗使不能手术的病人变为可手术成功的例子已有很多，比较突出的是小细胞肺癌。  同时放化疗，即所谓的尤文氏瘤模式  不能手术的病人放疗和化疗的安排，多主张先做化疗，或化疗与放疗同时进行。因放疗后的纤维化 引起血管闭塞使化疗药物很难进入。 肿瘤内科常见并发症与急症及处理 恶性肿瘤治疗中或抗癌药物治疗中，均可出现一系列并发症与急症。  感染 感染是恶性肿瘤患者最常见的并发症和重要死因。这与肿瘤患者存在的易感因素有关：  细胞和体液免疫缺陷；粒细胞减少；由肿瘤相关梗阻所致的自然通道阻塞 ；机体解剖屏障防御 功能的破坏；中枢神经系统功能障碍；脾功能低下及医源性因素等。 治疗原则 抗感染治疗  根据经验尽量使用广谱抗生素 联合用药 足够的治疗期限 静脉给药 消毒隔离措施 增强患者的抵抗能力 5 注意休息，给予高能量、高蛋白的食物 免疫增强剂 粒细胞低下者可输注新鲜血或成分血 出血  是恶性肿瘤常见并发症，也是致死的主要原因之一。 原因：1.肿瘤本身所致：肿瘤侵蚀血管，特别是并发感染、溃疡，是导致出血的重要因素。 2.肿瘤广泛侵犯骨髓，导致全血减少 3.肿瘤侵犯脾脏引起脾功能亢进 4.肿瘤导致弥漫性血管内凝血（DIC） 5.医源性因素：化放疗后引起骨髓造血功 能低下 治疗 一般处理 停用诱发药物，采取相应止血措施 呼吸道及上消化道大出血，应防止窒息 给予抗感染治疗 输注全血或浓缩红细胞和血浆扩容剂 止血措施 肿瘤侵蚀血管：表浅部位加压止血；内腔脏器采用外科手术是理想的方法。 血小板减少： 针对原发肿瘤治疗；输注血小板；DIC 的治疗。 胃肠道穿孔 肿瘤发生胃肠道穿孔主要发生在对化疗敏感的肿瘤。约 3~4%的胃肠恶性淋巴瘤出现穿孔。 预防和治疗 化疗前先行手术切除，是预防穿孔的有效方法。 对不宜手术的患者，开始化疗时宜适当减少药物剂量，并严密观察病情变化。 肿瘤合并感染，消化性溃疡的患者，应给予相应的治疗。一旦发生穿孔，应及时手术治疗。 上腔静脉综合征  是因上腔静脉阻塞引起的一组症状，具有典型的临床表现，往往需及时处理。  原因：90%以上是由恶性肿瘤所致，其中以支气管肺癌最多，尤其是小细胞未分化癌。恶性淋巴瘤 占 15%，转移性癌占 7%。  临床表现：头颈部甚至双上肢浮肿，颈部及上胸部静脉怒张、毛细血管扩张。如出现颅内压升高， 可出现中枢神经系统症状，伴意识改变、视力下降等。  治疗 上腔静脉综合征需及时处理，诊断初步确定后不必等待组织学诊断即可进行。 放疗  对大多数恶性肿瘤所致的上腔静脉压迫综合征，放疗是首选的治疗方法，常可很快缓解症 状。 化疗  对化疗敏感的小细胞未分化肺癌和恶性淋巴瘤患者，化疗可以作为首选。对非小细胞肺癌， 当压迫症状比较明显时，也可选用，待症状稳定后再做放疗。 化疗时应避免从上肢静脉尤其是右上肢静脉给药，宜选用下肢小静脉。 手术治疗  外科治疗对良性病因和对放、化疗不敏感的肿瘤可采用。 急性肿瘤溶解综合征 是由于肿瘤细胞溶解破坏后的产物迅速释放入血所引起的一种致命的并发症。  诊断 凡增殖迅速的肿瘤，强烈化疗后数天出现代谢异常，如血尿酸、血钾、血磷升高，血钙下降或伴有肾 6 功能不全者，均应考虑本病。 治疗 在开始化疗前就应对本病发生的可能性加以评估。在化疗前 48 小时内，即应开始静脉水化，并纠 正酸碱及电解质平衡。化疗后，每 3~4 天重复化验血电解质、尿酸、磷、钙和肌酐。 抗癌药物的分类  1 . 细胞增殖动力学分类 1) 细胞周期非特异性药物(cell cycle nonspecific agents, CCNSA)，如阿霉素、环磷酰胺 2）细胞周期特异性药物(cell cycle specific agents, CCSA)，如紫杉醇、健择 2 . 药理学分类 1) 烷化剂 氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺 2）抗代谢药 氟尿嘧啶、卡莫氟、吉西他滨 3）抗肿瘤抗生素 阿霉素、丝裂霉素、柔红霉素 4）抗肿瘤植物药 开普拓、足叶乙甙、泰索帝 5）内分泌治疗药物 三苯氧胺、依西美坦、奈法林 6）金属络合物 顺铂、卡铂、草酸铂、萘达铂 常用的烷化剂 氮芥类 氮芥 苯丙氨酸氮芥 磷雌氮芥 乙烯亚胺类 塞替哌 亚胺醌 丁氧哌烷  甲基磺酸酯类 马利兰 苏消安 甲磺亚胺丙醇 亚硝脲类 卡莫司汀 洛莫司汀 司莫司汀  环氧化物类 二溴甘露醇 二溴卫矛醇 二氮醌 常用的抗代谢药  二氢叶酸还原酶 氨甲蝶呤 氯甲氨蝶呤 抑制剂 嘧啶拮抗剂 氟尿嘧啶  喃氟啶 卡莫氟 嘌呤拮抗剂 6－巯基嘌呤 6－硫鸟嘌呤  氟达拉滨 核酸还原酶抑制剂 羟基脲 羟基胍 吉西他滨 DNA 多聚酶抑制剂 阿糖胞苷 依诺他滨 氟环胞苷 常用的抗肿瘤抗生素 蒽环类 阿霉素 吡喃阿霉素 表阿霉素  阿克拉霉素 丝裂霉素 柔红霉素 糖肽类 平阳霉素 博来霉素  派来霉素 色肽类 放线菌素 D 放线菌素 C 糖苷类 光辉霉素  橄榄霉素 亚硝脲类 链脲霉素 链褐霉素 更新霉素 及其他  新制癌菌素 常用的抗肿瘤植物药 7 拓扑异构酶Ⅰ 喜树碱 开普拓 拓扑特肯 抑制剂 拓扑异构酶Ⅱ 足叶乙甙 鬼臼噻吩甙 胺苯丫啶 抑制剂 抑制微管聚合 长春花碱  长春新碱 秋水仙碱 促进微管聚合 紫杉醇 泰索帝  常用的内分泌治疗药物  雌激素类 己烯雌酚 溴醋己烷雌酚 炔雌醇 抗雌激素类 三苯氧胺 托瑞米芬   孕激素类 黄体酮 长效黄体酮 甲地孕酮 雄激素类 甲基睾丸酮 苯丙酸诺龙 达那唑   抗雄激素类 氟他胺 尼鲁米特 螺内脂 酮康唑 促黄体激素激动剂 亮丙瑞林 奈法林 戈舍瑞林  芳香化酶抑制剂 氨基导眠能 吡鲁米特 依西美坦 糖皮质激素类 氢化可的松 强的松 地塞米松   其他 奥曲肽 甲状腺素片 抗癌药物的不良反应 之一 骨髓抑制  紫杉醇 泰索帝 长春瑞宾 长春地辛 胃肠道反应  恶心呕吐  顺铂 氮芥 环磷酰胺 阿霉素 腹泻 阿糖胞苷 开普拓 氮杂胞苷 氨甲蝶呤  便秘 长春花碱 长春新碱 长春地辛 长春瑞宾  泌尿系毒性  肾毒性 顺铂 卡铂 异环磷酰胺 丝裂霉素 出血性膀胱炎  环磷酰胺 异环磷酰胺 神经毒性  周围神经毒性  长春新碱 长春地辛 足叶乙甙 中枢神经毒性 异环磷酰胺 5－氟脲嘧啶 氨甲蝶呤 抗癌药物的不良反应 之二 肝毒性 氨甲蝶呤 紫杉醇 环磷酰胺 丝裂霉素  心脏毒性 阿霉素 表阿霉素 柔红霉素 米托蒽醌 肺毒性 博莱霉素 平阳霉素 亚硝脲类(大剂量) 其他不良反应 脱发 阿霉素 柔红霉素 卡铂 紫杉醇 局部组织坏死  阿霉素 长春花碱 足叶乙甙 过敏反应 紫杉醇 泰索帝 足叶乙甙 鬼臼噻吩甙  发热 博来霉素 平阳霉素 阿霉素 表阿霉素 血栓性静脉炎 长春瑞宾 丝裂霉素 鬼臼噻吩甙 听力减退 顺铂 卡铂 8 抗癌药物毒性分级 0 度 Ⅰ度 Ⅱ度 Ⅲ 度 Ⅳ度 血红蛋白(g/L) ≥110 95-109 80-94 65-79 ＜65 白细胞(×109/L) ≥4.0 3-3.9 2.0-2.9 1.0-1.9 ＜1.0 粒细胞(×109/L) ≥2.0 1.5-1.9 1.0-1.4 0.5-0.9 ＜0.5 血小板(×1012/L) ≥100 75-99 50-74 25-49 ＜25 出血 无 瘀点 轻度 明显 严重 出血 失血 失血 恶心、呕吐 无 恶心 暂时性 呕吐需 难治性 呕吐 治疗 呕吐 脱发 无 轻微 中重度 完全脱发 完全脱发 脱发 脱发、斑秃 可再生 不可再生 皮肤 无 红斑 干性脱皮 湿性皮炎 剥脱性皮 水疱搔痒 溃 疡 炎，坏死 过敏 无 水肿 支气管痉挛 支气管痉挛 过敏反应 无需治疗 需治疗 发热 无 低于 38℃ 38-40℃ 高于 40℃ 发热伴低血压 抗癌药物常见不良反应处理 粒细胞减少 化疗前后检查白细胞总数和粒细胞计数，每周 1-2 次，明显减少时隔日查 1 次。 必要时给予粒细胞集落刺激因子 白细胞减少时应减少化疗药物的用量 清除感染源，注意观察感染的发生 必要时给予抗生素 血小板减少 化疗前后检查血小板计数，一般每周 1 次 注意观察出血倾向 避免服用阿司匹林或含阿司匹林的药物 必要时输血小板成分血 给止血药防止出血 恶心呕吐 5－HT3 拮抗剂的临床应用使得恶心呕吐的预防和治疗有了很大进展。 对于引起严重呕吐的药物如顺铂宜在用药前 30 分钟应用止吐药可收到更好的预防和止吐效果。 药物外渗  许多化疗药物可对组织产生化学刺激，注入静脉可引起静脉炎，漏出或外渗到血管外可引起局部皮 下或深部组织红肿、疼痛，甚至坏死、溃疡。  一旦发生药物外渗，局部皮下肿胀或疼痛一般可立即皮下注射生理盐水稀释并冷敷。 并可根据外渗药物选用相应的解毒剂  个别局部严重坏死、溃疡病变，可考虑手术治疗。 临床常用抗癌药物简介 9 顺铂 中文别名  顺氯氨铂、顺式铂、顺式二氨二氯铂 临床应用  为临床最常用的药物之一，对头颈部肿瘤、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌及消化道肿瘤有 效。 不良反应 肾毒性：为剂量限制性毒性；骨髓抑制：主要表现为白细胞下降；听神经毒性：神经 毒性：主要为周围神经病变，可出现手足麻木及感觉异常。其它：还可引起过敏反应等。  剂 量 静脉注射或滴注：20~30mg/次，连用 5 日为 1 周期，一般 3~4 周重复。大剂量： 80~120mg/m2 每 每 3 周 1 次。 胸腹腔注射：胸腔 30~60mg/次，7~10 日 1 次；腹腔 100~160mg/次。 阿霉素 中文别名  阿得里亚霉素，羟基红比霉素 临床应用  对急性白血病，淋巴瘤、乳腺癌、骨肉瘤、肺癌及其它实体瘤均有效。对 NHL 有效率 达 60-70%。 不良反应  1）骨髓抑制：约 60-80%病人出现白细胞血小板减少；2）心脏毒性：主要表现为心电图 室上性心动过速、室性期外收缩及 ST-T 改变，严重者可出现心肌炎而发生心衰。3）ADM 还可引起脱发、恶 心、呕吐。  剂 量 间断给药：成人为 60-70mg/m2，每 3 周 1 次，儿童 30mg/m2，连用 3 日，间隔 4 周重复。 总量不超过 450-550mg/m2。 足 叶 乙 甙 中文别名 鬼臼乙叉甙 依托泊甙  商 品 名 拉司太特 泛必治 威克  泰尔定 临床应用 对肺癌、睾丸癌、急 粒 、恶性淋巴瘤等有效。 不良反应 骨髓抑制，为剂量限制性；胃肠道不良反应少见；少数 病人会出现发热、寒战、皮疹、 血压下降等过敏反应。 剂 量 静脉滴注：60～120mg/m2，加生理盐水 500ml，连用 3～5 日；常用 50～100mg/日，连 用 5 日，3 周重复。口服：软胶囊剂：50mg/次，2 次/日，连用 10～14 天。 吉 西 他 滨 中文别名 双氟胞苷 双氟脱氧阿糖胞苷  商 品 名 健择（Gemzar） 临床应用 可用于胰腺癌、 NSCLC 、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌 的治疗。 不良反应 骨髓抑制，为剂量限制性；胃肠道反应；肾脏毒性；还可发生过敏、流感样症状及周围性 水肿。 剂 量  静脉滴注：1000-1250mg/㎡，每周 1 次，连续 3 周，休息 1 周后，可重复。 长 春 瑞 宾 中文别名  异长春花碱 长春烯碱 去甲长春花碱 商 品 名 诺维本 临床应用  对 NSCLC、乳腺癌、卵巢癌及恶性淋巴瘤有效。 不良反应  血液系统：为剂量限制性毒性；神经毒性，主要为感觉异常；亦可累及胃肠植物神经， 引起便秘及麻痹性肠梗阻。 剂 量  静脉注射：25～30mg/m2,NVB 最大耐受量 30mg/m2，低于 20mg/m2 无效。 草 酸 铂 10 中文别名 奥克赛铂 奥沙利铂 乐沙定 临床应用 对结肠癌、直肠癌及其它消化道肿瘤 有效。对复发头颈部肿瘤、晚期卵巢癌、乳腺 癌亦有效。 不良反应  剂量限制性毒性为神经损伤。与 5-FU 联合应用时可引起急性肺损伤。 剂 量  静脉滴注：单药 100-130mg/m2，第 1 日给予， 21 日重复，连用 3-6 个周 期。 联合用药： 1 个周期总量不超过 200mg/m2。 紫 杉 醇 中文别名  泰素 紫素 特素 紫烷素 安泰素 临床应用  对乳腺癌、卵巢癌、SCLC、食道癌等有效，与顺铂联用对 NSCLC 效果较好。 不良反应  骨髓抑制，为剂量限制性毒性，主要引起粒细胞减少;过敏反应，较为严重，主要为Ⅰ型 过敏反应神经毒性；感觉神经毒性；心脏毒性，可出现不同类型心律失常。  剂 量 单用剂量：135～200mg/m2；联合用药：135～175mg/m2，3～4 周重复。 肿瘤内科治疗进展 各类新抗癌药物不断涌现，药理研究不断深入 ，合理、联合用药提高了化疗效果。  多途径、多种方法的研究和应用，腔内化疗，包括胸腹腔、心包腔、膀胱腔内灌注化疗。  改进用药方法，增加肿瘤组织内药物浓度，提高化疗疗效：大剂量顺铂疗法；大剂量甲氨蝶呤与亚 叶酸钙解救疗法；双路化疗；介入性化疗；大剂量化疗加造血干细胞移植。  减少多药耐药性的产生，以提高难治性肿瘤的作用，采用互不交叉耐药方案交替应用或加用耐药逆 转剂等。  减轻化疗的不良反应：提高止吐治疗的效果；减少化疗后的骨髓抑制。  改善病人营养状况(锁骨下静脉营养或鼻饲营养)，或同时服用甲地孕酮，以提高化疗的耐受性。  提高病人的免疫功能，或与生物治疗交替使用以提高疗效。 参与综合治疗，以提高肿瘤的整体治疗水平。 肿瘤学总论 基础部分 肿瘤流行病学 肿瘤病因学 癌基因与抑癌基因 肿瘤的发生机制 肿瘤的病理形态 肿瘤播散 临床部分 肿瘤的诊断 肿瘤的治疗 几个基本概念 肿瘤 机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去了对其生长的正常调控，导致细胞的 异常增生而形成的新生物。 肿瘤学 11 研究肿瘤的学科称为肿瘤学。 临床肿瘤学 专门研究人类肿瘤的临床规律特别是诊断和治疗方法的学科。 根据治疗手段的不同，可分为肿瘤内科学、肿瘤外科学及肿瘤放射学。 癌与肉瘤 癌（cancer）与肉瘤（sarcoma）都是恶性肿瘤，从上皮发生的恶性肿瘤称为癌，如皮肤癌、食管癌等，约 占恶性肿瘤的 90％以上；从间胚叶或结缔组织来源的恶性肿瘤称为肉瘤，如骨肉瘤、淋巴肉瘤等。 肿瘤流行病学 肿瘤流行病学是研究恶性肿瘤在人群中发生、发展和分布流行规律，流行原因和条件，制定预防和控制的 学科。 肿瘤流行的三个环节 宿主 宿主的遗传易感性是恶性肿瘤发生的基础 环境 生物、理化和社会环境 病因 化学因素、物理因素、生物与营养因素 肿瘤的三级预防 一级预防 定义 鉴别、消除危险因素和病因，提高防癌能力，防患于未然 方法 鉴定环境中致癌剂，疫苗接种，化学预防， 改变不良生活方式，改善饮食营养 存在问题 许多病因还不清楚，鉴定方法不够先进 二级预防 定义 早期发现、早期诊断、早期治疗，防患于开端。 方法 筛检普查，监测高危人群，提高早期诊断能力，根治癌前病患。 存在问题 投资较大，亚临床期较短，筛检方法不够敏感。 三级预防 定义 提高治疗率，提高生存率和生存质量，康复、止痛。 方法 研究合理治疗方案，进行康复 指导，加强锻炼，合理饮食，止痛。 存在问题 缺乏有效的治疗方案，各级医疗水平相差悬殊。 肿瘤病因学 癌的病因是指癌瘤发生的原始动力，没有它，癌瘤就不会发生。 致癌过程主要涉及外环境的肿瘤的病因（化学、物理、生物三大类），也与机体内环境（如遗传、免疫等） 有关。 癌瘤是多种因素综合作用的结果 化学致癌因素 烷化剂类 直接烷化剂：芥子气、氯甲醚、甲醛。 间接烷化剂：氯乙烯、苯、丁二烯。 12 亚硝脲类 亚硝胺、甲基亚硝脲、亚硝基胍等 霉菌毒素 黄曲霉素、杂色曲霉素、灰黄霉素 多环芳烃类 3,4-苯并芘、二甲基苯并蒽 芳香胺和偶氮染料类 联苯胺、奈胺、奶油黄 其他化学致癌物 金属和类金属；石棉及二氧化硅。 物理致癌因素 电离辐射 皮肤癌 乳腺癌 白血病 甲状腺癌 肺癌 紫外线 皮肤癌 黑色素瘤 生物性致癌因素  肿瘤病毒是指能引起机体发生肿瘤，或使细胞恶性转化的一类病毒。根据所含核酸类型分为 RNA 和 DNA 两类与人类相关的肿瘤病毒。 RNA 肿瘤病毒 DNA 肿瘤病毒 既有病毒增殖，又可转化细胞  只有转化作用，无病毒增殖 转化细胞效率高，有时一个病 转化细胞效率低，可能需要 毒分子即可转化 需要 10~100 个病毒分子 有反转录酶存在  无 有包膜 不一定有 病毒 EB 病毒 Burkitt 淋巴瘤、鼻咽癌 HBV 病毒 肝癌 HPV 病毒 宫颈癌 血吸虫 埃及血吸虫 膀胱癌 日本血吸虫 直肠癌 肿瘤发生的机体因素  遗传因素:遗传实质上是易感性的遗传，即子代从其亲代继承的一种比其他人更易患某种肿瘤的遗传 倾向，并可累代传递下去。肿瘤是以基因组变化的遗传失调为病变基础，最终致癌的形成还决定于起激发作 13 用的各种环境致癌因子以及其他内因，包括抗癌基因、生长因子、生长因子受体、以及染色体稳定性等。  食物营养：食品中各种物质经代谢和潴留，作用于宿主细胞致癌，或因降低宿主免疫力有助于肿瘤 形成。  机体免疫功能状态：宿主通过细胞免疫，特别是 T 细胞、NK 细胞、巨噬细胞，以及体液免疫影响肿 瘤细胞的形成和生长。肿瘤常发生在免疫抑制或免疫耐受的宿主。 癌基因与抑癌基因  原癌基因（proto-oncogene,p-onc）:动物和人体细胞内存在一类与病毒癌基因同源的基因，它们在正 常细胞内起调控生长和分化的作用。  原癌基因的生理功能:1 调节细胞的生长和增殖 2 调节细胞的发育和分化  原癌基因的激活机制:插入诱变;基因点突变;基因易位;基因扩增。  癌基因（oncogene,onc）:致癌因素通过不同机制和途径激活原癌基因而形成癌基因。如 src、myc、ras 基因等。  癌基因产物：位于细胞膜和细胞膜内侧面及细胞质癌基因产物与细胞内信号转导有关，为上游调控 因子；位于细胞核内的癌基因产物起转录因子的作用，为下游调控分子。  抑癌基因(antioncogene) 该基因在与恶性肿瘤的相应正常组织中有正常表达 该基因在恶性肿瘤中有结构改变或功能缺失 该基因的野生型导入缺失这种基因的肿瘤细胞内可部分或全部抑制抑制其恶性表型 如 p53、Rb、p16 基因等 抑癌基因一般只有当其两个等位基因都缺失或失活时才会致癌，因此又称为隐性癌基因。 抑癌基因编码产物的亚细胞定位从细胞膜、胞质直至胞核，涉及从膜经胞质至胞核的信号传导系统。 肿瘤的发生是一个多因子、多步骤的复杂生物学过程，需要多种癌基因的激活与抑癌基因的失活相互协 同作用的结果。 肿瘤的发生机制  肿瘤细胞的来源： 来自原来的组织和细胞 来自“胚胎残留细胞” 来自先天发育异常 来自某些病理性增生 来自化生的组织 来自癌前期病变 肿瘤的发生过程 激发(initiation):指肿瘤发生的第一阶段,即不可逆地将正常细胞转变为肿瘤细胞的起始步骤,是细胞增殖分裂 过程中,基因受致癌因素作用发生突变,而这种突变又经细胞分裂增殖被固定,并能传代。 促进(promotion):是肿瘤形成过程的第二阶段,指促进激发阶段形成的肿瘤细胞分裂生长的作用阶段，并伴随 细胞表型的改变,形成可用各种方法检出的病灶。 演进(progression):是肿瘤发生的最后阶段,指肿瘤形成过程的促进阶段之中或之后，细胞表现出不可逆的基 因组合，在形态或生物行为方面，如生长加速、侵袭性、转移能力及生化、免疫性能改变等获得了肿瘤细胞 的特性。  肿瘤的病理形态 大体形态:形状、体积、颜色、结构、质地、包膜、蒂、数目。 14  组织形态： 实质：肿瘤细胞组成 间质：结缔组织 细胞：纤维细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、浆细胞等 纤维：胶原纤维、网织纤维、弹力纤维 基质：透明质酸、硫酸软骨素、白蛋白等 血管 良性肿瘤与恶性肿瘤 良性肿瘤 恶性肿瘤 生长速度 缓慢 较快 生长方式 局部膨胀性生长 浸润性和外生性生长 转移 不转移 常有转移 复发 术后很少复发 手术等治疗后较多复发 对机体影响 局部压迫或阻塞作用 可破坏原发和转移组织， 引起坏死出血合并感染，甚至造成恶病 质 肿瘤组织类型： 上皮性：鳞癌、腺癌、未分化癌 间叶性：肉瘤 混合性：母细胞瘤、癌肉瘤等  细胞分级 Ⅰ 级（高度分化） 间变细胞<25%，分化细胞>75% Ⅱ 级（中度分化） 间变细胞 25~50%，分化细胞 50~75% Ⅲ 级（低度分化） 间变细胞 50~75%，分化细胞 25~50% Ⅳ 级（未 分 化） 间变细胞>75%，分化细胞<25% 名 词 解 释 原位癌 癌细胞局限于上皮层内，未穿破基底膜 早期癌  原位癌伴有早期浸润（浸润灶深度<1cm，不伴有淋巴结转移） 微小癌  体积很小的癌（胃微小癌 φ<1cm；肝单个癌结节或相邻两个癌结节之和 φ<3cm ） 一点癌 活检病理诊断为癌，而手术切除标本经病理节段性连续切片组织病理学检查未能再发现癌组 织 浸润癌 癌细胞不仅局限于上皮层内，已突破基底膜向周围组织浸润  隐匿癌 原发癌很小，临床上未发现，而首先发现转 移性癌 （甲状腺隐匿性乳头状癌 φ<1cm ） 癌前病变 具有明显癌变危险的病变，如粘膜白斑、慢性萎缩性胃炎、结直肠癌的腺瘤性息肉  非典型增生 上皮细胞异乎常态的增生，细胞大小不一，但核分裂增多但呈正常核分裂像。可分为轻、 中、重三度。轻中度在病因去处后可恢复正常，而重度常转变为癌。 肿瘤播散 肿瘤细胞的侵袭：即恶性肿瘤细胞离开原发肿瘤向周围组织进攻，其标志是肿瘤细胞突破基底膜。 肿瘤的局部浸润：即肿瘤细胞在质或量方面异常地分布于组织间隙的现象。如：组织浸润、淋巴管渗透、 血管渗透、浆膜及粘膜面蔓延。 肿瘤的远处转移：指恶性肿瘤细胞脱离其原发部位，通过各种渠道的转运，到不连续的组织继续增殖生长， 形成同样性质肿瘤的过程。 15 类型: 淋巴道转移 血道转移 种植性转移 肿瘤的诊断 询问病史 1.肿瘤的临床表现 ①局部表现：肿块、肿瘤引起的阻塞及压迫症状、肿瘤破坏所在器官结构和功能、疼痛、病理性分泌