阿尔茨海默病的诊断与治疗

中华全科医师杂志2006年6月第5卷第6期 Chin J Gen Pract, June 2006, Vol 5, No. 6 .专题论坛 · 阿尔茨海默病的诊断与治疗 冯锋 阿尔茨海默病(AD)是中枢神经系统一种常见 的退行性疾病，临床上以记忆减退、认知障碍、人格 改变为特征[I]。据北京协和医院2000年对中国北 京地区进行的AD流行病学调查初步结果统计，中 国该病的患病率与西方国家接近，我国北方地区65 岁及以上居民AD发病率为4.2% [z7 0 一、病因学和发病机制 病因不明，近年国外大量研究的重点集中在遗 传学、免疫学、病毒感染、神经递质和神经内分泌等 方面，表明许多因素与该病的发病机制和病因有关。 痴呆阳性家族史是AD公认的危险因素，载脂蛋白 E s4等位基因可看作AD的危险因素之一〔‘，，」。 二、病理学改变 AD的病理变化主要为脑萎缩，脑萎缩呈弥散 性和对称性，颖、顶和前额最明显;脑回变平，脑沟加 深，脑室扩大。神经细胞内的神经原纤维缠结 (NFT);神经细胞外的神经变性斑，又称老年斑 (SP)，其核心主要是p一淀粉样肤Ap的沉积[31。而 与神经原纤维缠结发生密切关系的神经蛋白是tau 蛋白[4l o tau蛋白的功能是促进微管组装和维持微 管的稳定性，异常修饰的tau蛋白失去上述生物学 功能，并自身聚合成双螺旋丝(PHF )和神经原纤维 缠结，导致神经元微管破坏、胞体一轴突营养物质运 输及信息传递障碍，神经元退化死亡「51。 三、临床表现 AD患者多发病于60岁前后，女性多于男性。 本病起病潜隐，病程进展缓慢。临床表现为持续进 行性的记忆、智能障碍，伴有言语、视空间技能障碍 及人格改变等。一般经5一10年发展为严重痴呆， 最后常因褥疮、骨折、肺炎等并发症引起脏器衰竭而 死亡[61。 AD的临床表现按主要症状列出如下 1.记忆障碍:早期主要累及近期记忆，记忆保存 和学习新知识困难。随着病程进展，远期记忆也受 作者单位:100096北京回龙观医院老年科 损，不能回忆自己的工作经历、生活经历、甚至自己 的年龄。严重时连家中有几口人，他们的姓名、年龄 和职业都不能准确回忆。为了弥补记忆方面的缺 损，有的患者以虚构或错构来填充记忆的空白。 2.视空间障碍:表现为患者在已熟悉的环境中 迷路，找不到自己的家门，甚至在自己家中也发生走 错房间或找不到厕所的情况。因判断不好家中物品 的位置常常撞坏家具，走路时因距离判断失误而 摔跤。 3.智能障碍:包括理解、推理、判断、抽象概括和 计算等认知功能。首先是计算困难，不能进行复杂 运算，直至两位数以内的加减运算也不能完成。患 者逐渐出现思维能力迟钝缓慢，不能进行抽象逻辑 思维，不能区分事物的异同，不能进行归纳。不 能完成或胜任已熟悉的工作和技术，最后完全丧失 生活能力。 4.言语障碍:最早的言语异常是自发言语空洞， 找词困难，用词不当，说话赘述不得要领，不能列出 同类物品的名称。也可出现阅读困难，继之命名不 能，之后出现感觉性失语，不能进行交谈，可有重复 言语、模仿言语、刻板言语;最后患者仅能发出不可 理解的声音，或者缄默不语。 5.失认失用:①失认:患者不能从面容辨别人 物，不认识自己的亲属和朋友，甚至丧失对自己的辨 认能力而出现“镜综合征(mirror syndrome) "，如对 着镜子问:“你是谁?”。曾有患者面对镜中的自己 以为是窃贼侵人而一拳击碎镜子。②失用:不能正 确地以手势表达的做出连续的复杂动作，穿衣 时将里外、前后、左右顺序穿错，进食不会使用筷子、 勺，不会用钥匙开门等。 6.人格改变:患者变得主动性不足，活动减少， 孤独，对新环境难以适应，自私，对周围环境兴趣减 少，对人缺乏热情。以后兴趣越来越窄，对人冷淡， 甚至对亲人漠不关心，不负责任，情绪不稳，易激惹， 因小事而暴怒，训斥或骂人，言语粗俗，殴打家人等。 进而缺乏羞耻及伦理感，行为不顾社会，不修边 华全科医师杂志2006年6月第5卷第6期 Chin J Gen Pract, June 2006, Vol 5 , No. 6 幅，不讲卫生，常常拾检破烂，病情严重时，可表现为 本能活动亢进，当众裸体，甚至出现性行为异常等。 7.行为和精神症状:痴呆所致的行为和精神症 状 (behavioral and psychological symptoms of dementia, BPSD)1'〕包括:①定向力障碍:时间、地点 及人物的定向力障碍。对顺序、时间的定向障碍出 现较早，其后出现地点、人物的定向障碍。②徘徊与 多动:在家中不停地走动、踱步，外出无目的地游荡， 迷路不归。③妄想:常见被窃妄想、嫉妒妄想。④幻 觉:出现幻视、幻嗅、幻听等。⑤昼夜节律障碍及澹 妄:表现为睡眠倒错，白天嗜睡，夜间兴奋不眠，到处 乱走，从而引起夜间澹妄或无故叫醒家人，吵闹不 安，注意力涣散，思维不连贯，到处漫游，定向力障 碍，出现幻觉，不明原因的紧张、恐惧情绪和兴奋不 安，行为冲动，不协调性精神运动性兴奋。⑥情绪抑 郁:患者感到心情沉重、生活没意思，言语动作减少 等。无欲状态，淡漠无语，主动性降低。⑦攻击性: 多在初期或中期出现，这也是家庭护理的难点之一。 易激惹，无故打骂威胁人。⑧焦躁不安:坐卧不安， 惶惶不可终日，绝望。严重时可出现恐怖感。 BPSD的许多症状是以认知症状为基础的，如 被窃妄想多见于记忆力障碍时，忘却将物品放置何 处而继发的。同样，因人物定向障碍，不认识家人或 配偶，而认为他们是骗子，是冒名顶替者。早期患者 可表现为情绪低落、抑郁、情绪不稳，易激惹，亲情淡 薄，情感淡漠，进而情感由淡漠变为急躁不安，易怒， 退缩、古怪、纠缠他人、藏匿及破坏行为等。睡眠障 碍颇为常见，患者表现为睡眠倒错，夜间不睡，到处 乱走，或做些无目的的动作，白天则精神萎靡、磕 睡t“]。 四、实验室检查 脑电图可见非特异性的弥漫性慢波，of波节律 变慢、波幅变低;严重者，双侧可同步发放0. 5 c/s 的尖波。脑血流图示，大脑皮质的局部脑血流量减 少，脑氧代谢率下降。CT或MRI常显示不同程度 的脑室扩大和皮质萎缩、脑沟变宽。 五、量表 1.简易智力状态检查(MMSE ):是最具影响的 认知功能筛查工具，在国内外被广泛使用。以文盲 组17分，小学组21分，中学以上组24分为分界值， 17分以上为轻度痴呆，10一17分为中度痴呆，10分 以下为重度痴呆川。 2.长谷川痴呆量表(HDS ):主要用途是在老人 或可疑痴呆人群中筛选出可能有痴呆的对象，以便 进一步检查和确诊，HDS日本常模规定总分<10分 为肯定痴呆，10-21.5分可疑痴呆。上海的划分值 为文盲组<16分，小学组<20分，中学或以上组 <24分[’〕。 3.画钟测验(CDT):对顶叶和额叶损害敏感，有 不同的评分方法，4分法和10分法最常用，它与 MMSE及其他认知测验有很高的相关性「9]a 4.总体衰退量表(GDS):根据患者的认知功能、 临床表现进行分级。可以评估痴呆患者认知功能所 处的阶段，可分为7个不同的阶段。1为正常，2一3 是痴呆前阶段，4一7是痴呆阶段。从阶段5开始， 患者就需人照顾，否则不能生存[’。〕。 5.日常生活能力量表(ADL ):主要用于早期痴 呆患者的筛查和晚期痴呆患者的行为评定，常常被 用作痴呆患者的辅助诊断工具〔川。 六、诊断要点 目前对AD的诊断仍属临床诊断，尚无肯定、有 效的生物学检测标志，确诊有赖于脑组织的病理学 检查(包括脑活检或尸检)。中华医学会参照国外 有关制订的中国精神障碍分类与诊断标准 (CCMD-3)的AD诊断标准〔12〕如下: 1.症状标准: (1)符合器质性精神障碍的诊断标准。 (2)全面性智能损害。 (3)无突然的卒中样发作，疾病早期无局灶性 神经系统损害的体征。 (4)无临床或特殊检查提示智能损害是由其他 躯体或脑的疾病所致。 (5)下列特征可支持诊断，但不是必备条件:① 高级皮层功能受损，可有失语、失认或失用;②淡漠、 缺乏主动性活动或易激惹和社交行为失控;③晚期 重症病例可能出现帕金森症状和癫痈发作;④躯体、 神经系统或实验室检查证明有脑萎缩。 (6)尸检或神经病理学检查有助于确诊。 2.严重标准:日常生活和社会功能明显受损。 3.病程标准:起病缓慢，病情发展虽可暂停，但 难以逆转。 4.排除标准:排除脑血管病等其他脑器质性病 变所致智能损害、抑郁症等精神障碍所致的假性痴 呆、精神发育迟滞，或老年人良It健忘症。 七、治疗 药物治疗以改善认知缺损的促认知药和针对精 中华全科医师杂志2006年6月第5卷第6期 Chin J Gen Pract, June 2006, Vol 5, No. 6 神行为症状的药物治疗为主。 (一)提高认知功能的药物(益智药、促认知药) 1.胆碱醋酶抑制剂:是治疗AD的首选药。 (1)多奈呱齐(安理申):通过抑制乙酞胆碱醋 酶，从而提高脑内的细胞外乙酞胆碱浓度。起始剂 量为5m岁d，每日1次，口服，4-8周增至10 mg/d, 睡前口服。常见不良反应主要有恶心、呕吐、腹泻、 头晕、失眠、肌肉痉挛、疲乏等〔”〕。 (2)重酒石酸卡巴拉汀(艾斯能):同时抑制乙 酞胆碱醋酶和丁酞胆碱醋酶。起始剂量是1.5 mg, 每日2次。逐渐加量至4.5 mg，每日2次;最大剂量 6 mg，每日2次。主要的不良反应是恶心、呕吐、腹 泻、眩晕、头痛等，胃肠不适的发生率与剂量有关。 (3)石杉碱甲(哈伯因、双益平):是从中药石杉 科植物千层塔提取的一种生物碱，选择性作用于脑 部的胆碱醋酶受体，其作用特点对真性胆碱醋酶有 选择性抑制作用。片剂0. 05 mg。口服3一5片，每 日2次。常用剂量0. 4 m岁d。常见不良反应有口 干、嗜睡、胃肠道反应、视力模糊等。 2.谷氨酸受体阻断剂:谷氨酸系统与学习和记 忆有关。阻断谷氨酸受体对神经元有保护作用。盐 酸美金刚是一种中度亲和性、非竞争性的N一甲基- D一天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，可阻断突触间 谷氨酸盐水平升高引起的NMDA受体的病理活性， 预防由此导致的神经元功能障碍。它还可直接激动 多巴胺受体，促进多巴胺释放。10一20 mg/d，分2 次服用。片剂10 mg。不良反应有头晕、头痛、疲 劳、幻觉、妄想，还有焦虑、便秘、肌张力增加等。 3.抗氧化剂:在衰老过程中，脑组织物质和能 量代谢异常可导致大量自由基产生，而自由基可损 害线粒体。抗氧化剂能清除自由基，保护神经细胞 免受AR的神经毒作用。 (1)维生素E:由于维生素E的抗氧化特性，在 与氧化应激相关的疾病中起重要作用，可影响蛋白 激酶C的磷酸化作用，参与细胞因子信号传递，与 治疗AD相关〔lal。治疗剂量为200一3000 U/do (2)银杏叶制剂(金纳多、天保宁、百路达等): 主要作用为调节血管张力，改善血液流变、改善微循 环，抗自由基、抑制脂质过氧化反应。选择性拮抗血 小板活化因子(PAF)所引起的血小板聚集和血栓形 成，提高红细胞超氧化物歧化酶(SOD)的活性，防止 血管内皮细胞损害，促进神经递质的作用。常用量 天保宁每次0. 2 g，金纳多和百路达每次40 mg，每 日3次。不良反应较少。 (二)对BPSD的治疗 对于较为轻微的BPSD，首先考虑选择行为治 疗、环境治疗和其他非药物治疗仁”〕。只有较为严重 或非药物治疗无效的BPSD，才需要考虑给予药物治 疗。药物治疗BPSD必须遵循的几条原则:①以最 小有效量进行治疗;②根据病情变化动态调整药物 剂量，如症状加重适当加药，症状减轻或消失则适当 减药或酌情停药;③起始剂量宜小，剂量调整的幅度 宜小，剂量调整间隔的时间宜长;④始终警惕药物的 副作用以及药物之间的相互作用。 经典抗精神病药物能够有效地控制大多数 BPSD，疗效大同小异，较为常用的药物包括氟呱陡 醇、奋乃静、氯丙嗦等。非经典抗精神病药物对 BPSD同样有效。小剂量使用再普乐(奥氮平)、思 瑞康(唆硫平)和维思通(利培酮)对BPSD的疗效 肯定，副作用较轻微[[161。 对有抑郁症状的患者可以用抗抑郁剂治疗。常 用五经色胺再摄取抑制剂(SSRI)如左洛复、喜普妙 等，以及去甲肾上腺素及五经色胺抑制剂(SNRI)万 拉法新、去甲肾上腺素及特异性5-经色胺再摄取抑 制剂(NaSSA)瑞美隆等。 对有焦虑紧张等症状的患者可以选用罗拉、地 西洋等抗焦虑药物。 有睡眠障碍的患者使用非苯二氮革类的镇静催 眠药物如4毗坦、佐匹克隆等，以短效的为主，症状 改善及时停药。 参 考 文 献 1谢秋幼，孙红宇.阿尔茨海默病分子遗传学进展.国外医学老年 医学分册，1999, 21:245-251. 2张振馨，魏镜，洪霞，等.北京市城乡痴呆及其主要亚型的患病 率.中华神经科杂志，2001,34:199-203. 3贾建军.阿尔茨海默病性痴呆与血管性痴呆ApoE基因多态性研 究.中风与神经病学杂志，2001,4,18:67-69. 4 卜碧涛，张星，王伟，等.14-3一蛋白与阿尔茨海默病tau蛋白异 常磷酸化的关系.中华神经科杂志，2005,38:620-623. 5江天，琦组和.载脂蛋白E与Alzheine:病的分子生物学研究新进 展.中国老年医学杂志，1998,17:188-189. 6沈渔郁，主编 精神病学.第4版.北京:人民卫生出版社，2002. 7 Ballard CG, Margallo-Lava M, Fossey J, et al. A 1-year follow-up study of behavioral and psychological symptoms in dementia among people in care environments. J Clin Psychiatry, 2001，62:631-636. 8李格，沈渔屯队陈昌惠，等.简易精神状态检查表在不同人群中的 试测研究.中国心理卫生杂志，1989,3:148-151,147. 9冯锋 早期痴呆筛查工具— 画钟测验.国外医学老年医学分 册，2003，24:13-15. 10张明园，瞿光亚，金华，等.几种痴呆测试工具的比较.中华神经 精神科杂志，1991,24:194-196. 中华全科医师杂志2006年6月第5卷第6期 Chin J Gen Pract, June 2006, Vol 5, No. 6 11冯锋，韩学青，陈建，等.口常生活活动能力量表在痴呆筛查中的 应用.临床精神医学杂志，2004,14;193-197. 12中华氏学会精神科分会，编著. CCMD一中国精神障碍分类与诊 断标准.第3版.济南:山东科学技术出版社，2001. 13 Tiseo PJ, Rogers SL, Friedhoff LT. Pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of donepezil HCl following evening administration. Br J Clin Pharmacol,1998 ,46 Suppl 1 ;13-18. 14 Christen Y. Oxidative stress and Alzheimer disease. Am J Clin Nutr, 2000,71 ;6215-629S. Rabins PV. Developing Treatment Guidelines for Alzheimer’s Disease and Other Dementias. J Clin Psychiatry, 1998,59 Suppl 11: 17-19. Hemels ME, Lanctot KL, Iskedjian M, et al. Clinical and economic factors in the treatment of behavioural and psychological symptoms of dementia. Drugs Aging,2001118:527-550. (收稿日期:2006-03-22) (本文编辑:朱丽琳) ·全科 医生手记 . 全科医生如何处理成人发热的问题 金世红 全科医生经常会碰到发热的患者。体温超过正常范围 即为发热，通常以腋温)37.3℃为判定标准。在处理发热的 患者时首先要考虑患者是成人还是儿童，因为两者发热的处 理不完全相同。 对成人发热，首先看患者的体温，轻度的体温升高常见 于轻度的感染，而超过39.4℃的高热很可能意味着有严重 感染。 接着看患者是否有咽喉痛、干咳、乏力或轻度头痛等，如 果有，并且体格检查没有严重的病变，则很可能是病毒引起 的上呼吸道感染，治疗方面仅需给予退热药、止咳药等对症 处理即可，不推荐使用抗生素，一般情况下几天内就会好转。 若高热伴严重的咽痛、淋巴结肿大，则应考虑咽部链球菌感 染，可以选择敏感的抗生素来治疗，首选青霉素，也可选用红 霉素或阿奇霉素。 如果患者有咳嗽，并咳黄色、绿色或棕色痰，体格检查肺 部正常或有于谬音，没有败血症相关表现，应考虑支气管炎。 有上述症状并有像慢性阻塞性肺疾病这样的高危患者应该 用抗生素治疗。体检肺部发现干、湿性呷音等应考虑到肺炎 的可能性，有条件的话，可行X线胸片检查来证实诊断。如 果患者有严重的呼吸困难伴胸痛，应考虑到肺栓塞的可能 性，要及时转诊。 如果没有上述上呼吸道感染症状，而有恶心、呕吐、腹痛 或腹泻、周身疼痛、寒战等症状，体检发现腹软、轻度压痛、肠 鸣音亢进，则很可能是“胃肠炎”，这大多也是病毒感染，治 疗的重点是口服补液，也可对症使用止泻药、抗痉挛药及退 热药，绝大多数情况下不需要使用抗生素。如果腹泻严重或 出现“血样便”，或呕吐持续超过12 h，则很有可能是细菌感 染引起的，可根据具体情况使用抗生素或者转诊至专科医 生。如果高热伴严重腹痛、腹压痛、反跳痛、肌紧张，就应该 作者单位:570208海口市人民医院海口市120急救中心 考虑阑尾炎、胰腺炎、肝炎、憩室炎、结肠炎、胆囊炎等比较严 重的情况，多数患者应该被及时转诊至专科医生。 下面再列出一些可能提示某些疾病的发热情况:①如果 患者伴有严重头痛、颈强直、困倦和呕吐、畏光，要考虑脑膜 炎。②如果患者发热时有时无，且病程长，有盗汗或肿大的 淋巴结，应考虑结核等传染性疾病。③如果患者发热轻度， 时有时无，伴咽喉痛和乏力，应考虑淋巴结病或病程较长的 病毒性疾病如单核细胞增多症等，应用抗生素不会有效。④ 如果患者伴有开放的疮疖，或有红、肿、热、痛的伤口，或者四 肢出现红色条纹，考虑蜂窝织炎或淋巴管炎。可给予抗生 素，适时切开引流治疗。⑤如果患者伴排尿时疼痛或有烧灼 感，可能是尿路感染，如果出现背痛，则考虑肾孟肾炎。⑥如 果患者处于极热的天气当中，或患者感到热但不出汗，有一 点神志模糊，要考虑中暑的可能性，需给予降温等处置。 如果患者的体温在48 h内不退，要建议患者随访。如 果不能解释发热原因，要及早转诊。 在跟Peter医生学习的过程中，我发现他处理发热的患 者时，在使用抗生素方面很慎重，严格遵照适应证。在应用 退热药对症处理发热时，方法一般是:口服对乙酞氨基酚和 布洛芬，两种药每隔4h交替使用。这种交替应用的好处是 降低药物的副作用，并使退热作用持续。为什么要规律应用 退热药，而不是在体温再升高时应用呢?Peter医生解释说， 体温突升突降会让患者感觉很不舒服，而规律用药不会使体 温变化太大。如果药物有效，尽量不用物理降温，因为物理 降温会让一些患者感觉很不舒服。 发热是全科医疗工作中一个很常见的问题，全科医生在 学会处理常见情况的同时，还应能分辨出一些可能提示有严 重疾病的危险情况，并需把这些有严重情况的患者及时转诊 给专科医生。 (收稿日期:2006-04-13) (本文编辑:刘岚)