细胞色素P4502C19基因多态性研究进展

© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 炎、流行性感冒和风疹等。 3　讨 　论 本调查结果显示 ,江苏省 2006 - 2008年传染病突发公共 卫生事件主要集中于丙类传染病 (尤其以流感、流腮、水痘为 主 ) ,其次为乙类传染病。丙类传染病突发事件相关病例数 逐年上升 ,与突发事件报告意识的提高有一定关系 ;同时也提 示流感、流腮等丙类传染病病死率低 ,卫生部门不够重视及其 报告体系不够完善 ,往往发展到聚集性病例增多 ,才作为突发 性公共卫生事件进行报告和采取控制 ,控制的时效性比 较差 ,对丙类传染病的控制造成不利影响。丙类传染病发病 率高 ,全年均有发生 ,而且波及人数多 ,易感人群主要是免疫 力低下、对疾病敏感的儿童或青少年 ,由此造成学校学生停 课、家长心理负担加重以及造成经济损失 ,因此 ,应加强丙类 传染病的爆发控制。 学校突发公共卫生事件的爆发起数占总爆发起数的 84174% ,提示学生是突发公共卫生事件的主要受累人群 ,与 文献报道基本一致〔4 - 5〕。学校的传染病事件对全省突发事件 的整体走势具有决定性作用。其中农村中爆发事件占学 校总爆发事件总数的 7712% ,明农村中小学生是学校传染 病事件的主要累及人群。学校传染病主要为水痘、流腮等呼 吸道传染病 ,应针对学生群体扩大免疫规划 ,提高免疫接种 率 ;同时加强学校的防病知识的宣传教育 ,会取得较好效果。 卫生部门处理突发公共卫生事件所投入的时间分布不仅 能够反映疾病在人群中的发生状况 ,更重要的是间接说明了 哪类疾病爆发会造成卫生部门资源更多的耗费 ;事件的发病 规模同样可以说明哪一种疾病的爆发造成人群受累范围更 广 ,更会对居民生活造成更大影响 ,耗费更多卫生医疗资源。 参考文献 [ 1 ]　王陇德 ,齐小秋 ,祁国明 ,等. 现场流行病学理论与实践 [M ]. 北 京 :人民卫生出版社 , 2004: 19. [ 2 ]　雷芝樱 ,董柏青 ,陈娜萦 ,等. 2004 - 2007 年广西学校突发公共 卫生事件监测信息与对策分析 [ J ]. 中华疾病控制 , 2008, 12 (5) : 447 - 449. 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[ 5 ]　郭凯. 辽宁省 2004 - 2006 年突发公共卫生事件分析 [ J ]. 中国 公共卫生 , 2008, 24 (3) : 310. 收稿日期 : 2009207212 (孔繁学编校 ) 3 基金项目 : 国家自然科学基金 (30660214) ;内蒙古自治区科技厅项 目 ( 200607010907 ) ; 内蒙古医学院博士启动基金 (2005BQ001) 　作者单位 : 内蒙古医学院药学院药理教研室 ,呼和浩特 010059 　作者简介 : 张志贤 (1983 - ) ,女 ,内蒙古呼和浩特人 ,硕士在读 ,研 究方向 :生化与分子药理学。 　通讯作者 : 常福厚 文章编号 : 100120580 (2010) 0320365202　　中图分类号 : R 394　　文献标志码 : A 【综 　　述 】 细胞色素 P450 2C19基因多态性研究进展 3 张志贤 ,常福厚 　　关键词 :细胞色素 P450 2C19;药物代谢 ;基因多态性 　　细胞色素 P4502C19 (CYP2C19)是 1种十分重要的药物 代谢酶 ,主要存在于肝脏微粒体内 ,许多内源性底物、环境污 染物以及临床上大约 2%的药物均由其催化代谢〔1〕。 CYP2C19主要存在于肝微粒体中 ,位于第 10 号染色体上 (10q 2411～2413)。CYP2C19 由 490个氨基酸组成 ,分子量 为 55 933,其全部顺序包括 9个外显子和 5个内含子 ,序列均 已清楚〔2〕。因其活性存在明显个体差异 ,对不同个体的药物 治疗作用和不良反应及药物毒性产生重要影响 ,本研究主要 对 CYP2C19基因结构、基因多态性及其与药物代谢的关系的 研究进展进行综述。 1　CY P2C19基因多态性与药物代谢 当 CYP2C19酶是某种药物主要代谢酶时 ,不同基因型病 人药动学参数将受到不同影响 ,同时 CYP2C19酶易受其他药 物诱导或抑制 ,联合用药时往往相互影响 ,从而影响临床疗 效〔3〕。人群中对药物氧化代谢能力可分为 2种表型 ,一种为 强代谢者 ( extensive metabolizer, EM ) ,另一种为弱代谢者 (poor metabolizer, PM )。正常人群对某一类药物代谢一般表 现为强代谢 ,弱代谢则主要是由于 2个等位基因突变和 (或 ) 缺失引起的表型改变。CYP2C19在体内可催化一系列药物 代谢 ,如 S -美芬妥英、苯巴比妥、丙戊酸 (抗癫痫药 ) ,奥美拉 唑、西酞普兰、氯胍、氯二胍 (抗疟疾 ) ,甲苯磺丁脲 (降血糖 药 ) ,丙米嗪、氯丙米嗪、阿米替林 (抗抑郁药 ) ,地西泮、去甲 地西泮 (镇静、安眠药 )等。 S -美芬妥英为乙内酰脲类抗癫痫药 ,在体内的羟化代谢 主要由单基因 CYP2C19 编码表达的 CYP2C19 酶蛋白介导 , 由羟化酶 CYP2C19氧化生成 4′- 羟基美芬妥英。人群对 S2 美芬妥英的羟化代谢存在着遗传多态性。研究表明〔4〕,白种 人中 PM发生率为 3 % ～5 % ,东方人中 PM发生率为 14% ～ 20% ,具有明显的种族差异。 地西泮为一种长效的镇静、安眠药 ,地西泮及其代谢产物 去甲地西泮的消除在人体内有明显个体差异 ,其消除与 S - 美芬妥英羟化代谢表型相关。研究结果表明〔5〕,地西泮和去 甲地西泮在 S -美芬妥英弱羟化者体内的半衰期明显比强羟 化者长。 奥美拉唑主要用于幽门螺旋杆菌引起的胃炎及消化性溃 疡 ,是一种质子泵抑制剂 ,能选择性地抑制胃壁细胞的 H + , 563中国公共卫生 2010年 3月第 26卷第 3期　　Ch in J Public H ea lth M ar 2010 Vol. 26 N o. 3 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net K+ - ATP酶。有研究表明〔6 - 7〕,单次和多次口服奥美拉唑 后 , PM组奥美拉唑的曲线下面积 (AUC)值均高于纯合子强 代谢 ( homEM )组和杂合子强代谢 ( hetEM )组 ,且在 homEM和 hetEM组中 ,多次给药后奥美拉唑的 AUC值较之单次给药增 高。胡祥鹏等〔8〕认为 , CYP2C19基因多态性对奥美拉唑在中 国人体内的药物动力学和药效学有明显影响。 西酞普兰是一种新型抗抑郁药 , Hyttel J等〔9〕研究发现 , 西酞普兰的药理活性主要由其 S - 对映异构体即艾司西酞普 兰实现 , R -异构体几乎没有作用。杨琴等〔10〕研究结果提示 , CYP2C19遗传多态性是影响艾司西酞普兰代谢的重要因素。 艾司西酞普兰代谢在 CYP2C19野生基因型组、含 1个突变基 因的基因型组及含 2个突变基因的基因型组之间表现出一定 的基因剂量效应倾向。 氯胍和二氯胍为抗疟疾药。氯胍是一种前期药物 ,氯胍 在体内经代谢转化成环氯胍而发挥其抗疟疾作用 , 在 CYP2C19 PM 人群中 ,由于 CYP2C19 酶活性低下或丧失 ,使 氯胍不能转化成环氯胍而发挥其抗疟疾作用。 Kaneko A 等〔11〕在对瓦努阿图岛国中单纯疟疾患者的 CYP2C19基因型 和表型的分析显示 : PM 人群中氯胍浓度高于 EM人群 ,而且 环氯胍浓度低 , EM人群中杂合子人群的氯胍浓度介于 EM纯 合子人群与 PM 人群之间 , 这充分证实了氯胍代谢与 CYP2C19基因型密切相关。 2　CY P2C19基因多态性的分子生物学基础 CYP2C19的二态分布表型是由 CYP2C19基因的遗传多 态性形成的 ,其代谢缺陷以常染色体遗传。随着 PCR、限制性 片段长度多态性分析 (RFLP) 及基因测序技术的快速发展 , 国内外学者通过对药物代谢酶 CYP2C19多态性的分子机制 研究发现 , CYP2C19 除了野生型 (wild type, W T) 等位基因 CYP2C193 1 ( 3 表示一种突变等位基因 ) 外 , 还存在 CYP2C193 2 - CYP2C193 21等多种突变等位基因〔12〕,这些 突变基本都是由 cDNA的单核苷酸多态性 ( single nucleotide polymorphism, SNP)引起的〔1〕。其中 , CYP2C193 2 (M1突变 ) 和 CYP2C193 3 (M2突变 )为 CYP2C19基因的主要突变体 , 其他在人类中较为罕见。CYP2C193 2突变机制是第 5个外 显子第 681位的碱基发生变异 ( G→A ) ,使得转录时在第 5外 显子的初始段丢失了 1个包含 Smal限制性内切酶位点的 40 碱基对片段 ,结果产生无活性的酶〔13〕。CYP2C193 3是第 4外 显子第 636个碱基处碱基发生突变 ( G→A ) ,使本来为色氨酸 的密码子变为终止密码子 ,导致蛋白合成提前终止 ,该蛋白因 缺乏血红素及底物结合区而无活性〔14〕。所有这些突变等位基 因均是 CYP2C19遗传多态性的分子生物学基础。 3　CY P2C19酶活性的影响因素 CYP2C19酶活性除受 CYP2C19基因影响外 ,还有其他因 素如其诱导剂利福平、苯巴比妥和地塞米松 ,抑制剂氟伏沙 明、CYP2C19底物 ;性别、疾病、身体状况、吸烟等影响其活 性。此外 ,植物中的一些成分对 CYP2C19亦有诱导和抑制作 用。例如 ,金丝桃属植物的提取物贯叶连翘 、人参皂甙对 CYP2C19均有抑制作用。青蒿素 ( artem isinin) 对 CYP2C19 则有诱导作用。研究表明 ,利福平、苯巴比妥和地塞米松可以 提高 CYP2C19 mRNA 和蛋白质产量〔15〕。性别也可能影响 CYP2C19活性 ,女性 CYP2C19活性比男性高。 3　展 　望 对 CYP2C19基因多态性的深入了解将有助于认识其在 药物代谢中的具体作用 ,并阐明药物代谢个体差异的分子基 础 ,从而充分发挥药物疗效 ,减少或避免不良反应发生 (尤其 对于治疗安全范围窄的药物更具有意义 ) ,为指导临床合理 用药提供科学依据〔16〕。CYP2C19除了参与药物代谢外 ,还与 某些疾病尤其是肿瘤发生有关〔17〕。研究 CYP2C19与肿瘤发 生机制 ,有助于提高个体肿瘤易感性预测水平。 参考文献 〔1 〕　尹琴 ,常福厚 ,王敏杰 ,等. 蒙古族与汉族学生 CYP1A1基因多 态性比较 [ J ]. 中国公共卫生 , 2009, 25 (9) : 1053 - 1054. 〔2 〕　刘雯 ,胡志坚. 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