肺高血压诊断治疗指南

nullESC2009肺高血压诊断治疗指南ESC2009肺高血压诊断治疗指南郑州大学第一附属医院心内科 付新推荐级别推荐级别null肺动脉高压定义肺动脉高压定义nullnullnull肺高血压病理生理学肺高血压病理生理学第1类 肺动脉高压： PVR增加的机制不同，包括肺血管紧张，增殖，血管阻塞性重构，炎性浸润及血栓形成。 血管的过度收缩与平滑肌细胞钾通道功能和表达异常及内皮细胞功能失常相关。 内皮功能受损导致血管舒张和抗增殖物质如NO和前列环素等表达下降，而血管收缩和促增殖物质如血栓素A2和内皮素-1等过表达。 其他的舒张血和抗增殖物质如血管活性肠肽表达也下降。 这些变化增加了血管紧张度，促进血管重构，其机制是通过多种细胞过度增值，包括内皮细胞、平滑肌细胞以及成纤维细胞。此外，血管外膜细胞外基质积聚，包括胶原蛋白，弹力蛋白，纤连蛋白及粘蛋白。PAH发病过程中炎症细胞和血小板（经5-羟色胺通路）也可能起重要的作用。PAH患者端肺动脉和近端弹性大动脉出现血栓。null第2类 左心疾病相关性肺高血压： PAP增加的机制复杂，包括压力升高引起的被动反向传递（毛细血管后肺高血压，表3），这类患者跨肺压（TPG=平均PAP减去平均PWP）和PVR均在正常范围内。 PVR升高与肺动脉的血管紧张度升高和/或肺动脉阻力血管的不可逆结构闭塞性重构相关，左心房和肺静脉的牵张感受器引起血管急性反应升高，肺动脉内皮功能受损可能导致严重的血管收缩和血管壁细胞增殖。null第3类 与呼吸系统疾病和/或缺氧相关的肺高血压： 这类疾病的病理学和病理生理学机制复杂，包括低氧性血管收缩，充气过度的机械刺激，毛细血管的缺失，炎症，吸烟的毒性损伤。这些结果均显示内皮细胞引起的血管收缩和舒张功能的失衡。null第4类 CTEPH：未溶的急性血栓导致肺动脉的机械性梗阻是CTEPH最重要的病理生理学过程。凝血级联反应、内皮细胞、血小板异常和相互作用导致肺血栓或原位血栓形成。 第5类 原因不明的肺高血压：其病理生理学是不清楚的或多因素的。肺动脉高压的临床表现肺动脉高压的临床表现临床表现是非特异的，包括呼吸困难，乏力，虚弱，心前区疼痛，腹胀。 肺动脉高压的体征包括左侧锁骨旁膨隆，P2亢进，三尖瓣返流造成的全收缩期杂音，肺动脉瓣闭锁不全造成的舒张期杂音和右室第三心音。颈静脉怒张，肝肿大，下肢水肿，腹水和四肢发冷提示患者情况危重。呼吸音通常正常，这些检查也能够提供病因方面的信息。 毛细血管扩张症和指状溃疡及指端硬化常见于硬皮病患者，吸气相湿啰音提示间质性肺病。如果患者有蜘蛛痣，肝掌，睾丸萎缩提示肝脏疾病。如果在特发性肺动脉高压患者中发现杵状指提示先心病或周围血管闭塞病。null 肺动脉高压的诊断流程心电图心电图如果心电图证明患者右室肥大、劳损，右房扩张更加支持肺高血压的诊断。 在特发性肺动脉高压患者中，87%出现右室肥厚，79%出现电轴右偏。如果没有上述心电图特征，也不能排除肺高血压的诊断和严重的血流动力学的改变。 心电图敏感性（55%）和特异性（70%）均不是很高。胸部放射检查胸部放射检查90%的特发性肺动脉高压在确诊时胸部放射检查是正常的。 胸片的改变包括肺动脉扩张和周围肺纹理减少。危重患者中可能有右房，右室的扩大。胸片检查可以帮助排除中到重度的肺部疾病或肺静脉高血压患者。 肺高血压的严重程度和肺部放射性检查的结果并不一致。肺功能检查和动脉血气分析肺功能检查和动脉血气分析肺动脉高压患者表现为肺弥散功能障碍（通常是预计值的40-80%）和轻到中度肺容积减少。周围呼吸道阻塞也能被检测出来。 动脉氧分压正常或仅轻度降低。由于过度换气，动脉二氧化碳分压通常降低。 COPD导致缺氧性肺高血压，肺功能和血气表现为残气量增加，一氧化碳弥散功能降低，二氧化碳分压正常或降低。肺容积和肺弥散功能同时降低提示肺间质性疾病。肺气肿和肺间质病的严重程度可以通过高分辨率的CT进行诊断。血氧监测和多导睡眠描记可以排除临床上怀疑严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。超声心动图超声心动图经胸壁超声心动图能够反映右心血流动力学变化，如肺动脉平均压力PAP。每一个疑似PH患者都应该进行该项检查。 PAP是通过三尖瓣返流峰速度来估计的。简化的Bernoulli公式描述了三尖瓣峰压力梯度等于4×（三尖瓣返流速度）。肺动脉收缩压=三尖瓣返流压力梯度+右房压的估计值。右房压通常可以通过下腔静脉的直径和呼吸变异来估计，一般的估值在5～10mmHg之间。 肺动脉平均压=0.61×肺动脉收缩压+2mmHg 多普勒超声检查不适用于筛查轻度，无症状的肺高血压患者。null通气/灌注扫描通气/灌注扫描通气/灌注扫描用于PH患者中怀疑CETPH的患者。通气/灌注扫描在确诊CTEPH中比CT的敏感性高。 一个正常或低可能性的通气/灌注扫描能有效的排除CTEPH，敏感性在90%～100%，特异性在94%～100%。在PAH患者中该检查可以正常，也可以外周小部分通气/血流不匹配，无部分灌注缺失。增强CT能全面的检查，但是不能替代传统的肺血管摄片和通气/血流扫描。应该提醒的是不匹配的灌注缺失经常出现在PVOD中。高分辨率计算体层成像，造影剂强化的X线断层摄影术，肺血管造影高分辨率计算体层成像，造影剂强化的X线断层摄影术，肺血管造影高分辨率CT能够清晰地显示肺实质的图像，有助于确诊肺间质性疾病和肺气肿。高分辨率CT可以帮助确诊临床上怀疑的PVOD患者。 PVOD的特征是间质水肿，小叶中心型斑片状模糊影，呈毛玻璃状，小叶间隔增厚；其他的表现 包括淋巴结病及胸腔积液。肺毛细血管多发血管瘤的CT表现为双侧弥散性小叶间隔增厚和小叶中心型局限斑片影。null增强CT血管造影术在确诊CETPH是否能够外科手术是很有帮助的。它可以很清晰地呈现典型的CETPH的影像学特征，如完全的充盈缺损，条和片状，不规则的血管内膜，其精确性和可靠性能与数字减影血管造影媲美。 传统的肺血管造影（术）在很多研究中心诊断CTEPH患者中还是必须的手段，尽管这类患者也能从PEA中受益。心脏（核）磁共振影像学心脏（核）磁共振影像学心脏（核）磁共振影像提供了一种直接的右室大小，形态，功能和无创评价血流动力包括心排血量，CO，肺动脉扩张，右室重量的方法。心脏（核）磁共振影像特别适合通过血流动力学检测，评估患者预后。 心排血量降低，右室舒张末期容积增大，基线左室舒张末期容积降低投提示预后不良。在一系列的预后指标中，右室舒张末期容积增加是最主要的右室功能衰竭的标志。血液检查和免疫学检查血液检查和免疫学检查每位患者都要求做常规血生化，血液病学，甲状腺功能等检查。 抗着丝粒抗体和其他的抗核抗体如dsDNA，抗-Ro，U3-RNP，B23，Th/To在限制性硬皮病患者中经常呈阳性。各种弥散性硬皮病患者中，U3-RNP呈典型阳性。系统性红斑狼疮患者中，常发现抗心磷脂抗体阳性。CETPH患者需进行凝血功能检查包括抗-磷脂抗体，狼疮抗凝物，抗心磷脂抗体等。HIV检查是强制性的。腹部超声诊断腹部超声诊断腹部超声检查可以排除肝硬化和门脉高压。应用造影剂和彩色多普勒超声能够提高准确率。 门脉高压可以通过右心导管检查阻塞静脉和非阻塞静脉压力差确诊。右心导管和血管反应性右心导管和血管反应性RHC是确诊PAH，评估血流动力学损伤严重程度及测试血管反应性的方法。在有经验的中心实施RHC的并发症发生率（1.1%）和死亡率（0.055%）都非常低。下面的参数在检查中必须记录：PAP（收缩，舒张，平均），右房压，PWP，右室压。 PAH患者中，右心导管做急性血管扩张试验能鉴别出可长期应用钙离子拮抗剂的患者。采用的试验药物必须是安全，半衰期短，易于操作，对体循环影响小的药物。目前最常用的是NO；根据以 往的经验，静脉注射的依前列醇或腺苷也能替代NO。nullnull诊断方法诊断方法肺高压分级肺高压分级严重程度评估严重程度评估随访随访一般治疗一般治疗身体锻炼及康复指导：避免过度的体力运动。 妊娠，生育以及围绝经期激素治疗：肺动脉高压患者妊娠的死亡率达30%～50%，重度肺动脉高压是妊娠的禁忌症。 对于患有肺动脉高压的围绝经期妇女，激素疗法是否合适，仍不得而知。不能耐受绝经期症状的妇女可考虑激素联合抗凝治疗。 心理支持、预防感染。 null支持治疗支持治疗口服抗凝药：已证实口服抗凝药对于特发性肺动脉高压，家族性肺动脉高压及食欲抑制剂有显著的疗效。特发性肺动脉高压患者的INR的维持标准的认识还没有共识，大多数北美国家维持在1.5～2.5，欧洲国家的标准为2.0～3.0。 利尿剂：右心衰失代偿期可引起体液潴留，中心静脉压升高，肝淤血，腹水，外周水肿等临床表现。尽管指南没有明确提示肺动脉高压患者需使用利尿剂，但临床经验显示体液明显潴留的肺动脉高压患者使用利尿剂可明显改善临床症状。null氧疗：尽管吸氧已被证实可以降低肺动脉高压患者的PVR，目前尚无随机资料证实长期氧疗对肺高血压患者是有益的。指南建议COPD合并肺动脉高压患者，动脉血氧分压持续在60mmHg以下时吸氧以维持每天15h氧分压在60mmHg以上。如有证据证实患者吸氧确实明显改善症状或患者锻炼需要吸氧，可考虑随身携带吸氧。 地高辛：尽管长期给药是否有效尚未可知，地高辛已被证实可以明显的改善特发性肺动脉高压患者的心输出量。地高辛可降低伴房性快速心律失常肺动脉高压患者的心室率。null特异性药物治疗特异性药物治疗钙离子通道阻滞剂 仅有一小部分急性肺血管扩张试验阳性的特发性肺动脉高压患者从钙离子通道阻滞剂治疗中受益。 最常用的钙离子通道阻滞剂主要是硝苯地平、地尔硫卓和氨氯地平，尤其是前两种药。 钙离子通道阻滞剂的选择基于患者的心率基线。相对心动过缓的患者宜选用硝苯地平和氨氯地平，而相对心动过速的患者宜选用地尔硫卓。 硝苯地平120～240mg，地尔硫卓240～720mg，氨氯地平20mg。建议患者使用时从低剂量开始，硝苯地平缓释片30mg bid，地尔硫卓 60mg tid，氨氯地平2.5mg qd，然后缓慢增至最大耐受剂量。 未进行急性肺血管扩张试验的患者以及肺血管扩张试验阴性的患者不应使用钙通道阻滞剂治疗，因为会出现许多副 作用（如低血压，晕厥及右心衰）。类前列腺素类类前列腺素类依前列醇：一项随机研究显示依前列醇可明显改善患者的症状，运动耐力，血流动力学，是唯一改善特发性肺动脉高压患者生存率的药物。 依前列醇治疗的初始剂量为2-4ng/kg/min，如无副作用（如面红，头痛，腹泻，腿痛），可逐渐增加剂量，由于个体差异，大多数患者维持在20-40ng/kg/min。 null伊洛前列素：可静脉，口服及雾化吸入。 Treprostinil： Treprostinil 是一个依前列醇的三环类联苯胺类似物，室温下化学稳定性好，因此该药既可静脉注射，也可皮下注射。Treprostini可通过微量输液泵及细小的皮下导管进行皮下给药。 贝前列素：贝前列素是第一个化学合成口服有效的前列环素类似物。内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂波生坦： 波生坦是一种口服起效双重内皮素受体-A和内皮素受体-B拮抗剂，是首个该类药物。波生坦治疗剂量从一天两次每次62.5mg，四周后增至一天两次每次125mg。 西他沙坦： 西他沙坦为一种口服的选择性的内皮素受体-A拮抗剂。 安贝生坦 安贝生坦是一种非磺胺类、丙酸类选择性的内皮素受-A拮抗剂。null5-型磷酸二酯酶抑制剂5-型磷酸二酯酶抑制剂西地那非： 西地那非是一种口服强效选择性5-型磷酸二酯酶峰抑制剂。 他达拉非 每日服用一次的选择性5-型磷酸二酯酶抑制剂，现在批准治疗勃起功能障碍。 联合治疗是多种肺动脉高压药物，如内皮素受体拮抗剂、5-型磷酸二酯酶抑制剂、前列环素类和其他新药物同时应用。联合治疗在许多肺动脉高压中心成为治疗的标准，虽然长期的安全性和有效性还没有充分地研究。球囊房间隔造口术 （Ball atrial septostomy，BAS）球囊房间隔造口术 （Ball atrial septostomy，BAS）艾森曼格综合症患者以及特发性肺动脉高压合并卵圆孔未闭的患者比没有卵圆孔开放的患者存活率高， 提示房间隔造口术可作为特发性肺动脉高压患者的一项治疗手段。 证据表明BAS治疗可改善心指数（CI），降低右房压，改善6分钟步行距离（6MWT）。 移植：重度肺动脉高压靶向药物治疗的出现降低了肺移植的使用率，移植是药物治疗失败患者的重要治疗选择。nullnull治疗原则治疗原则血管反应试验阳性的患者应该予以最大耐受剂量的CCBs治疗；治疗3～4月后应再次确认是否仍为阳性。 WHO心功能分级II级、急性血管扩张试验阴性的患者，应予以ERA或5型磷酸二酯酶抑制剂治疗。 急性血管反应试验阴性或者虽为阳性，但WHO功能分级III级的患者可考虑ERA或5型磷酸二酯酶抑制剂或前列环素治疗。nullWHO功能分级IV级者一线治疗推荐静脉依前列醇，可提高对此类患者的生存率。 WHO功能分级IV的患者应考虑联合治疗。 对于临床反应不充分的病例需考虑续贯联合治疗。 联合治疗可选择ERA+PDE5抑制剂，或者前列环素+ERA，或者前列环素+PDE5抑制剂。最佳的联合方案需要考虑时机、剂量、降低联合用药的不良反应等。在有经验的治疗中心，还可考虑使用三种药物共同治疗。附：6分钟步行距离试验附：6分钟步行距离试验适应症 评价中重度心肺疾病患者的疗效： 肺移植、肺切除术、肺部分切除术、肺复张、COPD、肺动脉高压、心力衰竭 测量患者功能情况： 慢性阻塞性肺病、肺纤维化、心力衰竭、周围血管病、纤维肌痛综合症、老年患者 预测发病率和死亡率： 心力衰竭、COPD、特发性肺动脉高压null禁忌证 绝对禁忌证： 近一个月出现过不稳定型心绞痛或心肌梗死 相对禁忌证： 静息心率大于120次/分、收缩压高于180mmHg、舒张压高于100mmHg null安全问题 禁忌症患者应遵医嘱，如临床要评价患者情况或要指导下一步措施必须要试验的患者 ，应在监视下进行。  试验前应复习患者最近6个月的静息心电图。稳定的劳力型心绞痛不是6MWT的绝对禁忌证，但有症状的患者试验前应使用抗心绞痛的药，并准备好硝酸甘油，随时可用。 试验地点应能快速恰当处理急症。急救车的安放位置应由监管医生决定。 急救物品必须随时可用，包括氧气、舌下含化的硝酸甘油、阿司匹林、沙丁胺醇（带刻度的吸入器或喷雾器）。电话或其它通讯工具应保持畅通，以便随时呼救。 技师要掌握心肺复苏技术。需要时能立即找到合格的护士、呼吸科医生、肺功能技师等技术人员。 试验时医生可以不在场。申请试验的医生或本研究负责医生可决定试验是否要医生参加。 长期吸氧患者，应按原先速率吸氧，或按医嘱、试验方案给氧。null立即中止6MWT的原因 胸痛 难以忍受的呼吸困难 下肢痉挛 步履蹒跚 冒虚汗 面色苍白 null试验场地 室内封闭走廊(气候适宜可在户外进行) 平直,有坚硬地面 很少有人走动 路长须达50米 每3米做个标记，折返处放上锥形标志（如橙色锥形路标）。起始处地板上有鲜艳的彩带，标记每圈的开始和终止null设备要求 倒计时器（或秒表） 自动圈数计数器 标记折返点的两个小锥形标志 一把便于沿走道推动的椅子 笔记板上的记录表 氧源 血压计 电话 自动电击除颤器null患者准备 穿舒适的衣服 穿合适的鞋子 患者使用习惯的行走辅助器（拐杖、走路使用的支持物，等） 患者平时的医学养生法要继续进行 前半上午或前半下午进行试验的患者试验前可少量加餐 试验前2小时患者不要做剧烈运动测量方法 测量方法 再次试验要在一天中的相同时间进行。 在试验前不应进行热身活动。 试验前患者在起点旁坐椅子休息至少10分钟，核查有无禁忌症、测量脉搏和血压，检查衣服鞋子是否舒适。填写记录表的前几项。 选用脉动测氧计。 患者站起来，用Borg scale分级评价患者运动前呼吸困难和全身疲劳情况 。 圈数计数器清零，计时器设定为6分钟。 向患者做介绍 。 帮助患者站在起跑线上。 null行走时不要说话。试验时必须用规范化的语言（如前所述）鼓励患者。不要使用其他鼓励性的语言（或身体语言）来加速。   试验后：记录患者呼吸困难和疲劳的Borg分级，并问：“你觉得走不动的最主要原因是什么？” 根据墙上的距离标示，测量最后不足一圈的距离。计算走过的总距离，四舍五入精确到米，记录在登记表上。 给患者递杯水，并祝贺他取得好成绩。 如用脉动血氧计，记下血氧计的SpO2和脉率读数，取下传感器。 记下计数器记录的圈数。null1级：﹤300米； 2级：300～374.9米； 3级：375～449.5米； 4级：﹥450米。