垂体瘤的分类

垂体瘤的分类 作者: Ronald Lechan, PHD, MD 非常专业！ 1. 目标 • 了解垂体腺瘤的分类，并知道非分泌性腺瘤和催乳素瘤是最常见的垂体腺瘤 • 了解垂体腺瘤发展的基本机制 • 了解并非所有的高催乳素血症是由催乳素瘤产生的并了解高催乳素血症的鉴别诊断 • 了解催乳素瘤的发病机制及临床现 • 了解生长激素腺瘤（肢端肥大症）的发病机制和临床表现 • 了解皮质醇增多症的诊断 • 了解促肾上腺皮质激素腺瘤（库欣病）的发病机制和临床表现 • 要了解非分泌性垂体腺瘤的发病机制和临床表现 2. 引言 垂体分泌过多可能有多个原因。可为生理现象，如更年期妇女因性激素水平下降，性激素对垂体的负反馈抑制作用减弱或消 失，可致黄体生成素和卵泡刺激素分泌增多，或当机体处于应激状态时，可刺激垂体ACTH分泌增多；也可为病理情况，如因下 丘脑肿瘤（错构瘤或神经节细胞瘤）或异位肿瘤（类癌或胰岛细胞瘤）大量分泌下丘脑释放激素刺激垂体前叶细胞增生，或因 垂体本身腺瘤所致垂体分泌亢进。 下面将着重介绍引起垂体前叶分泌亢进最常见的病因----垂体腺瘤。 垂体腺瘤起源于垂体前叶细胞，因此，常位于蝶鞍，即颅中窝的蝶骨陷凹，约占颅内肿瘤的10 ％。直径小于1厘米的腺瘤通常 被称为微腺瘤，大于1厘米的通常被称为巨腺瘤。微腺瘤及巨腺瘤往往可以在磁共振成像（ MRI ）中显示出来，如图1所示。 X线片不能辨别腺瘤的类型。巨腺瘤的一个亚型因其体积较大及侵袭临近结构列为侵袭性腺瘤。垂体腺瘤是常见的疾病，在尸 检中多达27％的人患有。所以可以推测的是，除出现了明显的临床症状如因激素分泌过多致内分泌综合征、腺瘤局部生长压迫 周围结构或垂体功能减退症等而求医外，大部分的无症状垂体腺瘤，特别是微腺瘤可终身隐匿。 图1. 微腺瘤及巨腺瘤往往可以在磁共振成像（ MRI ）中的显示 3. 垂体瘤的发病机制 几乎所有的垂体腺瘤属单克隆源性，来源于某个突变细胞的无限增殖。这表明，腺瘤的形成起源于垂体前叶基因的突变。发生 突变的原因可能是点突变致原癌基因的过度表达（激活突变）或抑癌基因的缺失（失活突变）。例如，约30 - 40％的高加索 人患有生长激素腺瘤（肢端肥大症），其发病机制被认为涉及到刺激性G蛋白(Gs)原癌基因的激活，该基因产生错义突变使错 构氨基酸残基取代了第201位（精氨酸变成半胱氨酸或组氨酸）或第227 位（谷氨酰胺转换成精氨酸或亮氨酸）氨基酸残基， 导致GHRH受体发生非配体依赖性构象活化，从而启动cAMP，促进腺瘤的生长及高分泌。失活突变的发生可增加常染色体显性遗 传疾病--多发性内分泌腺瘤病综合征Ⅰ型(MEN-I)患者垂体腺瘤的发生率，即位于11号染色体上的menin基因突变，此基因为抑 癌基因之一。成纤维细胞生长因子（ FGF - 2 ）和PTTG（一种新的垂体瘤转化基因产物）的高水平表达在垂体细胞转化的早 期也起到了相关作用。大多数垂体腺瘤是良性的，极少恶变，恶变的发生可能与第二次突变如ras和p53基因的突变而导致腺瘤 细胞在中枢神经系统内外转移有关。 4. 垂体腺瘤的病因 垂体腺瘤最好根据它们高分泌的激素分类。需注意的是，有些肿瘤可分泌多种垂体激素（多激素性腺瘤）。通常垂体腺瘤可合 成一种或多种垂体前叶激素，但有些垂体腺瘤无法分泌或仅能分泌糖蛋白激素（如黄体生成素，促卵泡激素，促甲状腺激素） 的α -或β亚型，往往因其无生物学活性而被忽视。表1列出了最常见的垂体腺瘤的类型、其最主要的分泌激素及它们的相对 频率。 表1 . 垂体腺瘤的分类 肿瘤类型 分泌激素（S） 相对频率（ ％ ） 泌乳素瘤（催乳激素细胞腺瘤） 催乳素 50 生长激素腺瘤 生长激素/催乳素 10 促肾上腺皮质激素细胞腺瘤 促肾上腺皮质激素 5 促甲状腺激素腺瘤 促甲状腺激 1 非分泌腺瘤素 α-亚基 34 4.1. 泌乳细胞腺瘤（泌乳素瘤） 泌乳素瘤是最常见的垂体腺瘤。女性多为微腺瘤，而男性多为巨腺瘤。这并不一定表明，微腺瘤会转为巨腺瘤。事实上，一些 研究表明，女性患者中，在长达15年的随访之后，微腺瘤仍然是微腺瘤。因此，泌乳素瘤是由一组具有不同生物学行为的肿瘤 组成。高泌乳素血症的症状见表2 。催乳素抑制GnRH分泌，致LH/FSH分泌减少，且可干扰LH/FSH对性腺的作用，从而产生闭经 或阳痿，其结果是雌激素或睾丸激素水平下降。催乳素也可刺激性腺和肾上腺分泌雄激素，导致多毛症。由于微腺瘤更常见于 妇女而巨腺瘤更常见于男性，故局部结构的压迫症状多见于男性患者。 表2 . 高泌乳素血症的临床表现 女性 男性 溢乳（约30 - 80 ％的妇女） 溢乳(小于10 ％的男性） 闭经 阳痿 不孕症 性腺机能减退 多毛症 视野异常 眼外肌麻痹 头痛 除非血浆催乳素水平大于250 ng/ml（正常小于20ng/ml），否则需考虑导致高泌乳素血症的其他病因。见列表3 表3 . 高催乳素血症的病因（改编于M.E. Molitch, Endocrinology and Metabolism Clinics of North America, 28, 143-169, 1999） 垂体疾病 下丘脑疾病 药物 神经性的 其他 催乳素瘤 肢端肥大症 非分泌腺瘤 空蝶鞍综合征 淋巴细胞性垂体炎 颅咽管瘤 脑膜瘤 无性细胞瘤 组织细胞增生症 结节病 玉蜀黍茎病 酚噻嗪类 氟哌啶醇利血平 XMAO抑制剂 三环抗抑郁药 甲基多巴 胃复安 可卡因 异搏定 氟西汀 带状疱疹 胸壁病变 脊髓病变 乳房刺激 妊娠 甲状腺功能减退症 肾功能衰竭 在正常垂体，催乳素释放主要受多巴胺抑制性调节 （图2 ）。因此，任何阻断下丘脑和垂体前叶间信号联系或阻断由下丘脑 到垂体前叶的血流的因素均会引起高催乳素血症。肾功能衰竭，或治疗精神疾病的拮抗多巴胺D2受体的药物可降低催乳素的代 谢率，产生高泌乳素血症。最后，一些下丘脑固有的多肽，包括TRH（促甲状腺素释放激素）和VIP （血管活性肠多肽）均为 催乳素释放因子。一些可促进这些多肽产生的刺激因素，如甲状腺功能低下或乳房刺激，均可导致催乳素的释放。大多数患有 催乳素瘤的妇女泌乳素水平常低于150 ng/ml，因此鉴别泌乳素瘤和可致高泌乳素血症的其他原因是非常重要的。 图2. 催乳素分泌的生理 图2：催乳素的负反馈调节主要通过下丘脑释放多巴胺（ DA ）抑制其释放 。现已发现下丘脑可产生一些催乳素释放因子（ PRFs ），其可在一定条件下发挥作用，如哺乳或紧张时。哺乳时（或乳房刺激时），乳房产生的神经信号通过多突触传导途 径传导至下丘脑，刺激下丘脑产生PRFs且抑制多巴胺的产生，导致催乳素分泌增多。雌激素亦可通过刺激泌乳素细胞的增生和 肥大而增加催乳素的分泌。 泌乳素瘤患者的治疗取决于腺瘤的大小及其引起的症状。如果腺瘤小，症状轻微，可以先观察，因为这些腺瘤大多数不会变 大。一些腺瘤，需要多巴胺受体激动剂的治疗，如溴隐亭或卡麦角林[抑乳药]。通过激活腺瘤的多巴胺D2受体，这些药物可使 肿瘤变小及抑制催乳素的合成和分泌。形态上来说，治疗有效的肿瘤细胞可出现主要查看粗面内质网的退化，细胞质的减少及 分泌性囊泡的减少。但是如果治疗停止，大多数腺瘤会再生。如果药物治疗无效，可经蝶骨手术治疗。微腺瘤的手术成功率很 高（ >70 ％ ） ，但术后5年复发率可高达50 ％。巨腺瘤更难以治愈，手术的成功率只有 30 ％左右。放射治疗效果不佳， 只能作为最后考虑的办法。 4.2. 生长激素细胞（生长激素）腺瘤 生长激素分泌过多（ GH ）可导致儿童和骨骺未闭合的青少年出现巨人症，引起成人肢端肥大症。生长激素是一种由191个氨 基酸组成的蛋白质，通常每2-4小时脉冲式分泌。生长激素的分泌同时也有昼夜变化，夜间比白天分泌多。 GH分泌受下丘脑控 制，如图3所示。GH分泌受下丘脑的两个多肽调节，刺激生长激素分泌的 生长激素释放激素（GHRH）和抑制生长激素分泌的生 长抑素。这两个多肽很可能就是生长激素脉冲式分泌的原因。 图3 . 生长激素GH分泌的生理 图3：GH分泌是下丘脑控制的，生长激素主要受两种作用相反的多肽调节，生长激素释放激素（GHRH）和生长抑素。 GHRH激活 cAMP而刺激生长激素的转录和分泌，而生长抑素减少cAMP而抑制生长激素的分泌。生长激素刺激IGF – 1（胰岛素样生长因子 1）生成， IGF – 1可反馈影响垂体而减少GHRH的分泌。生长激素可对生长抑素神经元产生短途反馈效应而促进生长抑素的分 泌，亦可作用于GHRH神经元而抑制GHRH的产生。相互抑制的GHRH和生长抑素神经元有助于调节生长激素的分泌。 同样重要的是要认识到生长激素的作用只有部分是由于这种蛋白的直接影响。生长激素的很多功能都是由胰岛素样生长因子-1 （ IGF - 1的）介导完成的 ，IGF - 1也称为生长调节素C ，在生长激素的刺激下它主要由肝脏分泌（身体其他组织也分 泌）。 GH和IGF - 1的作用列于表4 。由于生长激素水平具有波动性且其半衰期很短（ 20-25分钟），与激素水平稳定的IGF - 1相比，通过测量随机生长激素水平来诊断肢端肥大症的意义不大。事实上，在肢端肥大症的患者中，夜间生长激素的高峰 水平可能是正常的。相反，一些肢端肥大症患者的生长激素水平可正常，但失去了其脉冲式释放的特点。 表4 .GH和IGF – 1的生理效应 GH IGF-1 胰岛素抵抗 促进蛋白质合成 促进脂肪分解 刺激骨骼生长 刺激 IGF-1 细胞增殖 免疫调节 生长激素分泌过多几乎均由垂体腺瘤引起，罕见的病因有GHRH异位分泌（从类癌或其他神经内分泌肿瘤，小细胞肺癌）导致垂 体前叶促生长激素细胞增生或遗传性疾病如McCune-Albright综合征（特点是多发性骨纤维性发育不良，皮肤色素沉着,，内分 泌异常） 肢端肥大症常见于中年人，尤其是40至50岁的人。类似于其他垂体腺瘤，肢端肥大症的临床表现是由于生长激素分泌过多导致 的代谢紊乱和瘤体直接压迫而引起的。由于骨骼过度生长（成骨及软骨）和成纤维细胞在IGF – 1影响下增殖，肢端肥大症可 导致永久的身体残疾。这一点尤其表现在面部骨头，下颌骨增粗增大，导致颌骨突出（凸颌畸形），牙齿咬合不正，牙间隙增 宽。面部特征是增厚，变粗，或肿胀，使皮肤皱纹非常明显，部分原因是由于水钠潴留和过多的黏多糖在皮肤的累积。嘴唇及 舌头变得很厚。软骨增生导致鼻子非常突出。手和脚增大均可致患者主诉戒指、手套和鞋子大小变大；因软骨过度生长导致关 节的未对合和不稳定，关节痛的主诉尤为常见（ 75 ％ ），并可最终导致关节破坏。肢端肥大症的其他临床表现列于表5 。如果不加治疗，肢端肥大症的死亡率可因心血管疾病（高血压，心肌病，心律失常，中风）、癌症（结肠腺癌）、呼吸功能 障碍而增加2-3倍。肢端肥大症的早期诊断很重要，可防止许多致死性的并发症如过早死亡，且很多软组织过度生长导致的临 床表现通过治疗可以得到逆转，至少可以部分逆转。 表5 . 肢端肥大症的临床表现（改编自 A.G. Harris, Acromegaly and Its Management, Lippincott-Raven, 1996） 一般 心血管 胃肠道 软组织肿胀 高血压 结肠息肉 肢端扩大 心脏扩大 结肠扩大 通过糖负荷（口服葡萄糖耐量试验，OGTT）抑制GH分泌实验证明GH不低于1 ng/ml的，可确诊肢端肥大症。人们还可以通过经 常采样生长激素证明生长激素缺乏正常的脉冲式分泌来确诊该疾病，但这耗时间且花费巨大，故临床的应用价值不大。测量 IGF - 1水平可支持生长激素过多的诊断，但IGF – 1亦可在生理情况下升高，如青春期或怀孕时，或当患有肝脏或肾脏疾 病、营养不良或外源性雌激素影响时可出现假性降低现象。 大多数（ >70 ％）的肢端肥大症患者有巨腺瘤，多由于疾病隐藏而延误诊断所致。治疗的目标是控制生长激素的高分泌状态 及减小肿瘤的体积。经蝶手术是大多数患者的治疗选择。手术后，应测量IGF - 1以及反复OGTT实验以评估生长激素。微腺瘤 可通过蝶窦手术去除，成功率约80 ％。实施手术治疗的巨腺瘤患者不到50 ％。术前的生长激素水平与手术成功的机率呈负相 关。放射治疗只在一定程度上地减少了生长激素的高分泌，尽管初步数据显示伽玛刀治疗术超过4年的有效治愈率约有60 ％。 表6列出了几种新近行之有效的药物，可有效地控制生长激素高分泌和/或生长激素的外周效应。这些药物可作为微腺瘤患者控 制生长激素高分泌的主要治疗，但更常作为辅助治疗方法用于手术治疗后生长激素仍持续高分泌的情况。 表6 . 肢端肥大症的药物治疗 药物 作用机理 溴隐亭 卡麦角林 培高利特 结合多巴胺D2受体的麦角生物碱。机理不明，可能为多巴胺的反常性抑制物，使腺瘤生 长激素分泌减少。 奥曲肽 奥曲肽-拉尔 兰瑞肽 生长抑素类似物;通过结合生长抑素受体2和5抑制生长激素分泌 培维孟拉 生长激素受体拮抗剂;拮抗生长激素受体的二聚体，从而阻止GH的作用，并降低IGF-1的 水平。 4.3. 促肾上腺皮质激素（ACTH）腺瘤 ACTH过度分泌可过度刺激肾上腺皮质， 大量分泌皮质醇，从而导致Cushing's 综合症（若垂体腺瘤所致则称为Cushing's 病）。ACTH受到循环中皮质醇水平的负反馈抑制（如图4）。 图4. ACTH分泌生理 图4：CRH与促肾上腺皮质激素细胞表面的CRH受体结合，激活蛋白激酶A，刺激ACTH分泌。后叶加压素是一种较弱的促肾上腺皮 质激素释放因子，与促皮质素释放激素同时作用，可增强促肾上腺皮质激素的分泌。应激状态时这种协同作用可起到重要作 用。促肾上腺皮质激素刺激肾上腺皮质分泌皮质醇，而皮质醇反馈作用于垂体的促肾上腺皮质激素细胞抑制垂体POMC（促皮质 素释放激素的前体）的合成和分泌，并抑制CRH和后叶加压素的合成和分泌。瘦素，作为一种脂肪源性蛋白，它和细胞因子均 可影响促皮质素释放激素的分泌。 ACTH-分泌型垂体腺瘤部分属自主分泌性，因此保留了皮质醇的反馈抑制作用，但其调定点处在较高的水平。因此，如果给予 足够大剂量的糖皮质激素，ACTH和皮质醇仍能被抑制。. 半合成类固醇类药物如地塞米松因其不会影响皮质醇水平的放射免疫测定，故常用于评估ACTH的分泌能否被抑制。 通过对疑有Cushing's 病的个体给予不同剂量的地塞米松（Liddle 试验），并测定尿液中游离皮质醇水平，可将大多数肾上 腺腺瘤、ACTH-分泌型垂体腺瘤、或异位ACTH分泌综合症（如燕麦细胞癌、甲状腺髓样癌、胰岛细胞肿瘤、嗜铬细胞瘤）的患 者与单纯性肥胖的患者鉴别开来。正常（或肥胖）个体给予小剂量地塞米松（0.5mg,q6h,连用2天）即可将尿液中游离皮质醇 水平抑制到小于20ug/dl， Cushing's 病患者则不然。此外，ACTH-分泌型垂体腺瘤病人给予大剂量地塞米松（2.0mg,q6h,连 用2天）可抑制尿游离皮质醇水平到大于基线70-80%的水平，然而异位ACTH分泌综合症或者肾上腺腺瘤者不会如此。肾上腺腺 瘤可通过测定血浆ACTH水平区别于异位ACTH分泌综合症。肾上腺腺瘤可自主分泌皮质醇，导致垂体前叶促肾上腺皮质激素分泌 受抑制，因此，肾上腺腺瘤病人ACTH水平比较低，但异位ACTH分泌综合症者ACTH浓度较高。 不幸的是，如今意识到类癌瘤中产生ACTH的腺瘤和异位ACTH分泌综合症有相当程度的重叠，用大剂量地塞米松抑制试验区分这 两者较困难。然而，地塞米松抑制试验对鉴别正常或肥胖个体和Cushing's 病患者仍有用。一个简化的试验： 11PM时，只给 予1mg地塞米松，第二天早上8点测定血浆皮质醇水平（过夜地塞米松抑制试验），这个试验已经主要替代了Liddle 试验。大 多数病例中，正常个体血浆皮质醇将抑制到小于5ug/dl，由于正常个体垂体前叶促皮质激素细胞对地塞米松尤其敏感，通常小 于1.8ug/dl。 另外，测定午夜血浆或唾液皮质醇可用于区分正常个体和Cushing's 患者。这基于皮质醇正常的昼夜生理变化：约8AM时达到 高峰，约12PM时为最低值。因此，午夜皮质醇可被正常地抑制可排除Cushing's 病的诊断。这个试验对于识别具有Cushing's 病的临床和生化特征，但并非患有Cushing's 病的个体尤其有用。这些个体被称作有假性Cushing's病。假性Cushing's病可因 过量酒精摄入、抑郁、极度肥胖和严重疾病导致，可能继发于皮质醇反馈抑制的CRH或ACTH调定点的突变。假性Cushing's病中 存在正常的皮质醇昼夜节律，通过测定8 AM和11 PM的唾液皮质醇水平，可用于与真性Cushing's病鉴别。去除诱因后地塞米松 抑制的异常现象亦将恢复正常。 下面的可用于确诊库欣病，并确定主要的亚型： 图5 .库欣综合征的诊断 库欣病可以有各种各样的临床表现，视疾病诊断之前的严重程度和持续时间而定。一些特征性表现列于表7 。 表7. 库欣病的特征 一般 心血管 精神科 向心性肥胖 高血压 抑郁症 皮肤 肌肉骨骼 代谢 面部多血质貌 近端肌肉病变 葡萄糖耐量减低 多毛症 骨质疏松 糖尿病 宽纹(>1cm) 骨质疏松症 低钾血症 皮下出血 背痛 高血钙 颈部脂肪垫 肌肉损耗 库欣病的治疗方法主要是外科手术，即经蝶手术切除垂体腺瘤。对于个别不能经蝶窦手术治愈的患者，常规放疗或γ -刀治 疗，双侧肾上腺切除和/或药物治疗（见表8 ）亦可行。 表8. 库欣病的药物治疗 药物 作用机理 酮康唑 抗真菌剂;阻止胆固醇支链裂解以减少皮质醇产生。可单独使用直接抑制促肾上腺皮质激素的分泌。 美替拉酮 抑制11β 羟化酶减少皮质醇生成。由于增加了11-去氧皮质醇可能引起高血压、低血钾，亦可由于雄激素产生增加 出现多毛症。. 氨鲁米特 经常与美替拉酮一起使用以减少副作用。抑制胆固醇侧链裂解和11β / 18 -羟化。会干扰碘与甲状腺激素的结合，可 能会导致甲状腺功能减退症。 米托坦 常见的不良反应是破坏肾上腺皮质。由于激活戊二辅酶还原酶可能会导致高胆固醇血症。 米非司酮 糖皮质激素受体拮抗剂。 在美国还未获得使用批准。 4.4. 促甲状腺细胞（促甲状腺激素）腺瘤 促甲状腺激素腺瘤是一种非常罕见的垂体腺瘤。大部分均为巨腺瘤，因此可出现局部压迫症状。其临床表现主要为过度的甲状 腺分泌而引起的甲状腺功能亢进。90%以上的病例会伴随甲状腺肿。这些患者常常被误诊为Graves病。但是甲状腺激素（T3 和 T4）水平增高的同时伴随促甲状腺激素的异常增加以及无突眼症可以帮助鉴别这两种疾病。因甲状腺激素受体变异所致的甲状 腺激素抵抗也会引起高甲状腺激素水平下的TSH分泌异常增高，但是通过测定血清中α亚基与TSH的摩尔比例（促甲状腺激素腺 瘤中α亚基[ng/ml] / 促甲状腺激素[mIU/ml]大于1）可将二者鉴别开来。 经蝶窦显微手术是促甲状腺激素腺瘤的首选治疗方法，但是这些肿瘤因为尺寸巨大要完全的移除很困难。放射治疗和/或用奥 曲肽进行药物治疗可用于病程持续患者的治疗。奥曲肽可有效减少TSH分泌至正常水平并可治疗甲亢，但是对于缩小肿瘤作用 不显著。 4.5. 非分泌腺瘤 大多数非分泌腺腺瘤（ 90 ％）实际上是生产糖蛋白激素的腺瘤，并包含糖蛋白激素的各种亚基，包括α-亚基，β-LH和β- FSH。其中一些肿瘤可分泌FSH或α-亚基，但由于这些亚基在临床上不起作用，所以通常观察不到如上面所述的肢端肥大症或 柯兴氏病等一些综合征。少数男性可出现.FSH分泌过多并伴有睾丸扩大。因此，大多数肿瘤受到重视均由于其压迫效应和/或 垂体机能减退的影响。高泌乳素血症常常是由于大肿块压迫垂体柄出现症状而被发现，需要与催乳素瘤加以区别。 疗取决于腺瘤的大小。小腺瘤如果未压迫局部组织或引起垂体机能减退，不一定需要治疗，但需要定期作磁共振检查以评估肿 块增长速度。大肿瘤则可行蝶窦手术治疗，没必要完全切除肿瘤，只要解除压迫症状就可以了。如果术后仍存在或引起垂体机 能减退，则须给予替代治疗。有时，由于存有残余的正常垂体前叶组织，减压后机体可能恢复垂体前叶的功能。 如果手术后腺瘤有增长，可给予放射治疗。尽管许多这些肿瘤有生长抑素受体，但它们对奥曲肽治疗的反应不佳，并且一些研 究也表明这类药物对腺瘤无缩小作用。一些非分泌腺瘤也含有多巴胺受体，但对多巴胺激动剂（如溴隐亭和卡麦角林）的敏感 性较差。非分泌腺瘤主要是促性腺激素细胞腺瘤且分布有GnRH（促性腺激素释放激素）受体，有人尝试过使用GnRH类似物（激 动剂和拮抗剂）来缩小腺瘤，但仍未成功。 5. 参考文献 • Freda, PU and Wardlaw SL, Diagnosis and treatment of pituitary tumors, J Clin Encorcinol Metab 84, 3859- 3866, 1999. • Melmed S, Pathogenesis of pituitary tumors, Endocrinology and MetabolismClinics of North America, 28, 1- 12, 1999. • Ben-Shlomo A, Melmed S. 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