3、抗高血压药

null第二十一章 第二十一章 21.抗高血压药21.抗高血压药血压 ≥ 140/90mmHg(18.7/12.0kPa)者为 高血压。 高血压原发性高血压(高血压病)：占95％继发性高血压 (症状性高血压) 根据血压高低和靶器官损害的程度分为轻、中、重度高血压病。 第一节 抗高血压药的分类血压水平的定义和分类血压水平的定义和分类 分 类 收缩压（mmHg） 舒张压（mmHg） 理想血压 < 120 < 80 正常血压 < 130 < 85 正常高值 130～139 85～89 1级高血压（轻） 140～159 90～99 临界高血压 140～149 90～94 2级高血压（中） 160～179 100～109 3级高血压（重） ≥180 ≥110 单纯收缩期高血压 ≥140 < 90 临界收缩期高血压 140～149 < 90 21.抗高血压药21.抗高血压药 外周血管阻力 BP维持依赖于 心输出量 血容量 降低外周阻力 抗高血压药 减少心输出量主要因素21.抗高血压药21.抗高血压药合理应用抗高血压药控制血压推迟动脉粥样硬化的形成和发展减少脑、心、肾等并发症降低死亡率,延长寿命 若控制体重、低盐饮食、限制饮酒、适当的运动等，会取得更好的效果。 21.抗高血压药21.抗高血压药 抗高血压药根据作用部位及作用机制，分为以下五大类： 21.抗高血压药21.抗高血压药直接舒张血管药，肼屈嗪、硝普钠21.抗高血压药21.抗高血压药利尿药 （α受体）心第二节 常用抗高血药第二节 常用抗高血药肾素－血管紧张素系统抑制药肾素－血管紧张素系统肾素－血管紧张素系统图23-1RAS系统的构成及功能血管扩张前列腺素 NO缓激肽AngⅡ受体阻断剂激肽系统降解血管紧张素原RAS系统肾素Ang IAngⅡACE转化酶 （激肽酶Ⅱ ）ACEI1.血管收缩＋释放醛固酮：升高血压（－）AT1受体2.促进细胞增殖肥大：心血管重构糜酶旁路激肽原血压下降激肽释放酶nullACEI的特点 适用于各型高血压，在降压的同时，不伴有心率加快，对心输出量无明显影响。 长期应用，不易引起电解紊乱和脂质代谢障碍 降低肾血管阻力，增加肾血流量，可降低糖尿病、肾病和其它肾实质性损害患者肾小球损伤。 可防止和逆转高血压患者血管壁的增厚和心肌细胞增生肥大，发挥直接及间接的心脏保护作用。 对慢性心功能不全患者能改善心脏泵血功能，增加心排血量；能改善高血压患者的生活质量，降低死亡率。一、ACEI的药理作用（一）、降压作用null 一、ACEI的药理作用（二）、对血流动力学的影响　　ACEI药对动脉及静脉均有扩张作用，使外周阻力降低、血压下降。 　　ACEI使醛固酮释放减少，从而减少水钠潴留，降低血容量，并能增强其因扩血管而引起的降压作用。null（三）、抑制和逆转心血管重构一、ACEI的药理作用　 长期应用可抑制和逆转心血管重构，减轻左室重量，改善心肌硬度及心脏的收缩和舒张功能，增加冠状动脉血流量；增加动脉的顺应性并改善组织的血流动力学。途径：①降低高血压，慢性心功能不全患者心脏的前、后负荷； 　　　②减少AngⅡ的生成，抑制AngⅡ对心肌及血管平滑肌细　　　　胞的促增生作用； 　　　③减轻醛固酮的促进心肌间质纤维化作用。null（四）、保护血管内皮细胞一、ACEI的药理作用　　ACEI药通过减少氧自由基产生与抑制缓激肽的降解，促进NO及PGI2生成，恢复依赖内皮的血管扩张功能。（五）、对抗动脉粥样硬化作用　　可能与其降低LDL的氧化，抑制血管平滑肌细胞的增生和迁移、抑制巨噬细胞功能等作用有关。null（六）、对肾脏的保护作用一、ACEI的药理作用　　ACEI通过减少AngⅡ的生成及抑制缓激肽的降解而降低动脉血压及扩张肾脏出球小动脉，从而使肾小球毛细血管压力降低。 　　并能抑制肾小球血管间质细胞增生及基质蛋白积聚，进而防止或减轻肾小球损伤、肾小球硬化病变。 　　其还有延缓肾衰竭发展的作用，用于高血压合并肾衰患者，能使血清肌酐浓度降低。肾素－血管紧张素系统肾素－血管紧张素系统图23-1RAS系统的构成及功能血管扩张前列腺素 NO缓激肽AngⅡ受体阻断剂激肽系统降解血管紧张素原RAS系统肾素Ang IAngⅡACE转化酶 （激肽酶Ⅱ ）ACEI1.血管收缩＋释放醛固酮：升高血压（－）AT1受体2.促进细胞增殖肥大：心血管重构糜酶旁路激肽原血压下降激肽释放酶null 二、ACEI的作用机制（一）抑制循环及局部组织中的ACE1、减少循环中的AngⅡ，A与V舒张，降低外周血管阻力； 2、抑制血管组织ACE活性，防止血管平滑肌增生和血管构型重建，降低血管僵硬度，改善动脉顺应性； 3、减少肾组织中AngⅡ，减弱其抗利尿作用及减少醛固酮分泌，减少水钠潴留。二、ACEI的作用机制二、ACEI的作用机制（三）抑制交感神经递质的释放（四）自由基清除作用（二）减少缓激肽的降解　　ACEI抑制激肽酶Ⅱ（ACE），缓激肽降解减少，局部血管缓激肽浓度↑，NO及PGI2合成增加，产生舒血管效应。　　减弱AngⅡ对交感神经末梢突触前膜AT受体的作用，减少去甲肾上腺素释放。并能抑制中枢RAS，降低中枢交感N活性，使外周交感N活性降低血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素 I 转化酶抑制药（ACEI）分类 巯基类：卡托普利； 羧基类：依那普利； 次磷酸基类：福辛普利。 null卡托普利 Captopril The mechanism of captopril combination with ACE. null卡托普利 Captopril 一、药理作用: 　1.在体内和体外均能抑制ACE。除阻碍AngI转 化为AngII外，也减少缓激肽的降解。使血 　　中的缓激肽浓度增加，从而使血管扩张，血 　　压下降。 　2.能降低肾血管阻力，增加肾血流量。 　3.能较好地维持其他一些重要器官的血流量， 对脂质代谢及血中尿酸均无明显影响。null 二、体内过程 　　口服吸收快，食物能影响其吸收，因此宜　　 在进餐前1h服用　 三、临床应用 　　 1.高血压 　　2.充血性心力衰竭 　　3.心肌梗死 卡托普利 Captopril null卡托普利 Captopril 四、不良反应 1.发生率较低，病人耐受良好。 2.常见（1）低血压（从小剂量开始） （2）干咳。此反应可能与缓激肽、P物质及 (或)前列腺素在肺内蓄积有关。 （3）高血钾。见于伴有肾功不全或服用保 钾利尿药、补钾及ß肾上腺素受体阻断 药的患者。 null卡托普利 Captopril （4）影响胎儿发育，甚至胎儿死亡，故妊 　　　娠禁用。 （5）其他：皮疹、味觉嗅觉异常等 （6）禁用于双侧肾动脉狭窄患者 null依那普利 Enalapril 特点： 　　1.为前体药，口服吸收后在体内代谢为依那普利拉而发挥降压作用 　　2.起效慢，但维持时间较长。 　　3.强效，其代谢物依那普利拉对ACE的抑制作用比卡托普利强约10倍。 　　4.不良反应较卡托普利轻，对血糖和脂质代谢影响小，口服易吸收，不受食物影响。 　　5.肾动脉狭窄患者及孕妇禁用AT1受体阻断药 AT1受体阻断药 血管紧张素Ⅱ受体的分类： AT1受体：主要分布于血管平滑肌、心肌组织，也存在于脑、肾及肾上腺皮质球状带细胞，其对心血管功能的稳定有调节作用。 AT2受体：位于肾上腺髓质，也可能存在于中枢神经系统，与心血管稳定性的调节无关。null作用机理： 特异性地与AT1受体结合，阻断AngⅡ作用于AT1受体，抑制AT1受体使血管收缩和促进醛固酮分泌的效应，降低血压，同时还能逆转肥大的心肌细胞。 特点 与ACEⅠ相比，其作用选择性更强，不影响ACE介导的激肽的降解； 对AT1效应的拮抗作用更完全。 常用药物 氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等。AT1受体阻断药AT1受体阻断药AT1受体阻断药 氯沙坦 (losartan) 第一个强效的选择性AT1受体可逆性阻断药 [体内过程] 1.口服吸收快，首过消除明显。 2.其活性代谢产物EXP-3174作用较母体强10一40倍。 3.每天服用1次即可（24h平稳降压）。 AT1受体阻断药AT1受体阻断药[药理作用] 1.阻断Ang Ⅱ介导的血管收缩，降低外周阻力，使血压下降; 2.阻断Ang Ⅱ介导的水钠潴留，使血容量减少; 3.降低心肌细胞和血管平滑肌的增生; 4.抑制中枢和外周交感神经活性; 5.大剂量降低血浆尿酸水平。 AT1受体阻断药AT1受体阻断药 氯沙坦对日间和夜间血压均降低，而基础血压越高降压幅度越大，最大降压效应一般于用药后3一6周出现，其降压效能与依那普利相似。 〔临床应用〕 1.轻、中度高血压 首选药，可用于服ACEI药引起剧烈干咳不能耐受的高血压患者。 AT1受体阻断药AT1受体阻断药 2·改善左心室肥厚。 对抗AngⅡ促进血管平滑肌细胞和心肌细胞增生的作用;另外，AT1受体被阻断后表现出AT2 受体的效应，AT2受体有抗增殖作用。故应用氯沙坦后有利于缓解心肌肥厚。 3·治疗充血性心力衰竭 可降低心脏后负荷，增加心输出量。 AT1受体阻断药AT1受体阻断药[不良反应] 1.氯沙坦的不良反应轻且短暂。 2.偶有眩晕、高血钾、胃肠不适、乏力等。 3.在伴有肾脏疾病和应用保钾作用药物者可出现高钾血症。 4.禁用于妊娠患者，因胎儿从4个月起肾脏的灌注依赖于RAS的发育，应用氯沙坦会引起胎儿损伤或死亡。 AT1受体阻断药AT1受体阻断药[缬沙坦](valsartan) 1.在人体组织中的受体亲和力要比氯沙坦强5倍; 2.原药发挥作用，无需肝脏代谢; 3.降压作用具有良好的量效依赖关系，明显优于氯沙坦，剂量增加，治疔时间延长，降压效果越明显; 4.临床应用及不良反应同氯沙坦。常用抗高血压药常用抗高血压药 噻嗪类 降压特点： 1、温和，持久，对卧位和立位都有降压作 用 2、无明显耐受性，并可增强其他降压药的作用 　　 3、长期应用可降低心、脑血管并发症的发生率和病死率，提高生活质量 4、单用于轻、中度高血压 机制： 1 初期（2~3 w）：排钠利尿，血容量↓，Bp↓ 2 后期：利尿排钠，c内Na+↓，Na+/Ca++交换↓，c内 Ca++↓，血管平滑肌对血管收缩物质的敏感↓，Bp↓二、 利尿药常用抗高血压药常用抗高血压药[临床应用] 1.单用于轻、中度高血压 2.老年高血压、高血压合并心功能不良者效果好 （高效利尿药常用于高血压危象及伴有肾功能不良的 高血压患者） [不良反应] 长期大剂量用，电解质紊乱，↑血 糖，↑血 脂 常用抗高血压药常用抗高血压药[药理作用] 阻断钙通道，抑制钙内流，血管平滑肌松弛，外周阻力↓，Bp↓。 硝苯地平，nifedipine [降压特点] 作用快，强，较久 伴P↑，CO↑，肾素↑。不影响糖，脂类代谢三、钙通道阻断药常用抗高血压药常用抗高血压药[临床应用] 轻，中，重度高血压 尤肾素↓的高血压。 有缺血性心脏病者慎用，防加剧缺血 [不良反应] 头痛，颜面潮红，心悸，踝部水肿。常用抗高血压药常用抗高血压药尼群地平，nitrendipine 比硝苯地平起效慢，降压作用较温和而持久，反射性心率加快作用较弱。 常用抗高血压药常用抗高血压药四、交感神经抑制药 1.作用（1）减弱心功能：心肌收缩力↓，P↓，CO↓； （2）扩张肾血管，但对肾血流量无明显影响； （3）镇静，抑制胃肠蠕动和分泌。 2.机制 （1）激动中枢的α2和I1-咪唑啉受体，使外周 交感神经活动降低； （2）激动中枢的α2受体可引起镇静； （3）激动脑阿片受体，可以降压和治疗阿片 　　　　类药物的戒断症状。 （4）激动外周突触前膜a2及咪唑啉受体，↓NA的释放（一）中枢性抗高血压药药理作用及机制可乐定 (clonidine)常用抗高血压药常用抗高血压药 治疗中度高血压 治疗高血压危象 合并溃疡病的高血压 控制吗啡类药物的戒断症状。 应用降压特点： 中等偏强，降压时P↓，CO↓， 抑制肾素分泌常用抗高血压药常用抗高血压药常见嗜睡、口干 出现性功能障碍、直立性低血压、心动过缓； 久用致水钠潴留而减弱降压作用，合用利尿药能避免 久用突然停药可出现交感神经功能亢进现象，如血压骤升、心悸、出汗等 禁用 1.CNS处于抑制状态的病人； 2.需高度集中注意力的工作者。 不良反应常用抗高血压药常用抗高血压药莫索尼定 (moxonidine) 1.第二代中怄性降压药； 2.口服易吸收；1次/日给药； 3.激动I1-咪唑啉受体而降压； 4.治疗轻、中度高血压； 5.无减弱心功能及镇静作用；常用抗高血压药常用抗高血压药甲基多巴，methyldopa [降压原理] 在脑内转变为a-甲基去甲肾上腺素及甲基肾上腺素，作用于抑制性N元突触后膜a2-R，使交感N传出冲动↓。 [临床应用] 中度高血压，尤肾性高血压。 常用抗高血压药常用抗高血压药利血平，reserpine [降压特点] 缓慢，温和，持久，1w显效，2~3w达高峰。 降压时P↓，CO↓，肾素↓，有水钠潴留。 机制：递质耗竭。 [临床应用] 合用治疗轻、中度高血压。 [不良反应] 抑郁症，诱发乳腺癌。（二）去甲肾上腺素能神经末梢阻断药常用抗高血压药常用抗高血压药胍乙啶 (guanethidine) [药理作用] 降压作用强而持久，无中枢抑制作用 机制：初期，阻止NA的释放；后期，阻止神经末梢NA的再摄取和合成，使囊泡内递质耗竭 [临床应用] 与其他抗高血压药合用治疗中、重度高血压 [不良反应] 主要为较严重的直立性低血压和水钠潴留。 常用抗高血压药常用抗高血压药 　　选择性地与神经细胞N1胆碱受体结合→阻断神经冲动在交感神经节中的传递→血管扩张，回心血量和心输出量↓→降压 　　　不良反应多，仅用于高血压危象、主动脉夹层动脉瘤、外科手术中的控制性降压。（三）神经节阻断药常用抗高血压药常用抗高血压药 哌唑嗪（prazosin） 〔药理作用及作用机制〕 ◆ 选择性阻断血管平滑肌突触后膜α1受体， ◆ 阻断突触前膜α2受体的作用弱，故降压时心 率加快不明显 ◆ 不增高血浆肾素活性，不影响肾血流量和肾 小球滤过率； ◆ 长期应用能改善脂质代谢； ◆ 松弛膀胱及尿道平滑肌，可减轻前列腺增生 患者排尿困难的症状 （四）α1受体阻断药null[应用] ◆ 单用可治疗轻中度高血压，与其他抗高血压药合用治疗重度高血压。适于有前列腺肥大的老年患者。 [不良反应] ◆ 常有鼻塞、嗜睡、头痛等 ◆ 部分患者出现“首剂效应”。 常用抗高血压药常用抗高血压药常用抗高血压药（五）b受体阻断药 [降压机制] 1 阻断心脏b1-R，CO↓ 2 阻断肾小球旁器的b1-R，肾素分泌↓ 3 ↓交感神经末梢突触前膜b-R，抑制正反馈 4 阻断中枢b-R，↓外周交感N活性 　 5 促进前列环素的生成[临床应用] 1 各型高血压 2 尤适用于伴CO↑，肾素↑或心绞痛，脑血管 病变者常用抗高血压药常用抗高血压药(六）α和ß受体阻断药 拉贝洛尔 (Iabetalo1) 1.对α1和ß1、ß2受体均有竞争性阻断作用，阻断 ß受体的作用较α受体强； 2.降低外周血管阻力而降压； 3.降压作用温和，适用于治疗各型高血压。 常用抗高血压药常用抗高血压药 五、血管扩张药 （一）直接扩血管药 1. 松弛动脉血管平滑肌，降低外周阻力，降 低血压 2. 扩张血管，反射性交感神经兴奋，增加心 率、CO和心肌耗氧量 3. 提高血浆肾素活性和水钠潴留 合用β受体阻断药、利尿药加以纠正 硝普钠（Sodium Nitroprusside， 亚硝基铁氰化钠） 硝普钠（Sodium Nitroprusside， 亚硝基铁氰化钠） [药理作用] 扩张小动脉和静脉，降低心脏的前、后负荷，改善心功能。血浆肾素活性可增加 [作用机制] 分解产生NO，激活鸟苷酸环化酶（GC），增加细胞内cGMP，激活依赖于cGMP的蛋白激酶，促进肌球蛋白轻链去磷酸化，松驰血管平滑肌 常用抗高血压药null 【体内过程】 在体内硝普钠分解为氰化物和NO，氰化物被肝脏的硫氰酶代谢为硫氰酸盐（SCN），经肾排出。 当肾功能不全时，排泄时间明显延长，可致氰化物中毒，因此，应监测SCN的浓度。 常用抗高血压药null【临床应用】 可用于治疗高血压危象、高血压脑病和恶性高血压 【不良反应】 可引起头痛、心悸、恶心、呕吐等 使用时间过长，可致硫氰酸盐中毒常用抗高血压药常用抗高血压药常用抗高血压药（二） 钾通道开放药 1.降压机制可能： K＋通道开放 K＋外流 细胞膜超极化 电压依赖性钙通道失活 钙内流 Na+－Ca2+交换 钙外流 血管舒张2.降压特点 强大，持久 降压时伴P↑，CO↑，肾素↑，水钠潴留吡那地尔、米诺地尔 吡那地尔、米诺地尔 为强扩张血管药，口服易吸收 主要用于轻、中度高血压 与β受体阻断药和利尿药合用可取得较好的疗效，并能减轻水肿和心率加快的副作用常用抗高血压药新型抗高血压药新型抗高血压药依前列醇合成促进药-沙克太宁 肾素抑制药-依那克林 5-HT受体阻断药-酮色林 内皮素受体阻断药-波生坦常用抗高血压药21.抗高血压药21.抗高血压药抗高血压药的应用原则 一、根据患者高血压程度选用药物 1.轻度高血压且未稳定者，可采取： （1）体育活动、控制体重、低盐、低脂肪饮食等 （2）首选利尿药 (氢氯噻嗪) 2.中度高血压 上述治疗基础上加用或单用其他药物，世界卫生组织推荐的一线降压药有：利尿药、β受体阻断药、ACEI药、钙通道阻滞药、α1受体阻断药、血管紧张素Ⅱ受体阻断药。 21.抗高血压药21.抗高血压药3.重度高血压 上述联合用药基础上，改用或加用 作用较强的米诺地尔等。 4.高血压危象及高血压脑病宜静脉给药，如硝普钠静脉滴注。 21.抗高血压药21.抗高血压药二、根据并发证选用药物 1.合并心功能不全或支气管哮喘，宜选用利尿药、ACEI、哌唑嗪等，禁用β受体阻断药 　2.合并窦性心动过速，年龄在50岁以下者，宜选用β受体阻断药 　3.合并肾功能不全者，宜选用ACEI、钙通道阻滞药、甲基多巴 　4.合并消化性溃疡者，宜用可乐定，禁用利血平 　5.合并有糖尿病或痛风者，宜用ACEI、钙通道阻滞药、α1受体阻断药，不宜用噻嗪类利尿药 　6.高血压危象及高血压脑病时，宜用硝普钠、二氮嗪等静脉给药 　7.老年性高血压应避免使用引起体位性低血压药物，如α1受体阻断药 　8.高血压伴有精神抑郁者，不宜用利血平和甲基多巴 21.抗高血压药21.抗高血压药三、按药物作用特点联合用药 　联合用药的原则：不宜将作用机制相同的同类药物　联合应用，因难于提高疗效，可能加重不良反应。 四、避免降压过快 　　药物从小剂量开始，逐步增量，达效果后改用维持　量以巩固疗效。宜长期、平稳降压。 五、剂量个体化 不同病人或同一病人在不同病程时期所需剂量不同，　应注意调整。抗高血压药物治疗的新概念抗高血压药物治疗的新概念有效治疗、终生治疗 保护靶器官 平稳降压 个体化治疗 联合用药 阻断RAS 21.抗高血压药