糖皮质激素的应用

null糖皮质激素的合理应用糖皮质激素的合理应用历 史历 史1855 : Thomas Addison 确定了肾上腺以及某些相关功能障碍的后果。历 史历 史 Edward C Kendall 分离了17-羟-11-皮质脂酮 普强公司在Drs M.H. Kuizenga 及 G.F. Cartland的研究基础上，将从动物身上提取的肾上腺复合物商业化 球状带 肾上腺皮质激素分泌：盐皮质激素（醛固酮）分泌：糖皮质激素（皮质醇）分泌：少量糖皮质激素 性激素（雄激素、雌激素） 糖皮质激素的药理效应糖皮质激素的药理效应作用机制： 自然扩散 复合物 GC 　几乎机体所有细胞膜 　　　细胞液中的受体 细胞核 热激蛋白（Hsp90）偶联 　　　形成一个或几个DNA高亲和点位 结合 　特异性类固醇敏感性DNA基因序列 　　激活（GRE＋）或 　　　　　　抑制（GRE-） 向mRNA转录 　　　　　特异性应答蛋白 主要通过调节酶的活性间接实现，而不是通过药物直接起作用的．糖皮质激素的半衰期(血浆和生物)糖皮质激素的半衰期(血浆和生物)null 受下丘脑视交叉上核生物钟的控制，CRH、ACTH和糖皮质激素呈昼夜节律性(晨后高午后低)分泌释放。 糖皮质激素的分泌节律 脉冲式分泌 这也许是16时后易发生工作、交通事故的生理性因素。成人分泌15-20mg/d 90%：与α球蛋白结合：无生物活性 10%：皮质醇+清蛋白（贮槽） 游离皮质醇 有生物效应 外源性糖皮质激素：游离皮质醇为35%糖皮质激素分泌的调节ACTHCRH负反馈自上而下：促进自下而上：抑制兴奋或刺激抑制糖皮质激素分泌的调节HPA轴的抑制HPA轴的抑制 　 　糖皮质激素分泌的调节ACTHCRH负反馈*长期大量使用糖皮质激素的病人不能突然停药的原因： 由于长期大量使用糖皮质激素，血液中激素浓度高，对下丘脑及腺垂体形成负反馈调节，CRH和ACTH分泌减少，引起肾上腺皮质萎缩，分泌功能降低或停止。 如果突然停药，可能出现皮质激素不足症状，甚至危及生命。糖皮质激素的生理及治疗作用糖皮质激素的生理及治疗作用1.对物质代谢的作用●对糖代谢①促进糖异生②抑制外周组织对糖的摄取和利用 血糖↑●对蛋白质代谢①促进肝外组织蛋白质分解②抑制蛋白质合成null●对脂肪代谢促进脂肪的分解，增强脂 肪酸在肝内氧化过程。糖皮质激素分泌过多，动员脂肪重新分布→ “满月脸” “向心性肥胖” (Cushing综合征)。null2.对血细胞的影响 (免疫抑制)●能增强骨髓造血功能→红细胞↑、血小板↑。●抑淋巴细胞生成、促进凋亡→淋巴细胞↓。 ●促进附着血管壁的中性粒细胞进入血液循环 →中性粒细胞↑。●促进肺脾对嗜酸性粒细胞的贮留→嗜酸性粒 细胞↓。 抑制浆细胞抗体的生成 null3.抗炎症和抗过敏 抑制白细胞移行循环外： 　通过阻止毛细血管通透性的提高而阻断炎症反应，导致水肿消退以及组织中各种炎性介质释放减少．抑制白细胞聚集炎症组织（减少组织炎性细胞浸润）： 　减少巨嗜细胞和粒细胞与受损毛细血管内皮的粘连，因而抑制了诱导细胞分裂的趋化因子的产生．干扰抗原被巨嗜细胞的吞噬及其在细胞内的转化抗过敏： 抑制组胺的生成。null4.对胃黏膜屏障的影响促进胃酸和胃蛋白酶/胃泌素的分泌。5.对水盐代谢的作用 ●与醛固酮相似，但活性只有醛固酮1/400； 6.允许作用 血管对去甲肾上腺素 　 7.在应激反应中的作用 机体受到有害刺激(如感染、中毒、创伤、失血、手术、冷冻、饥饿、疼痛、惊恐等)时,垂体-肾上腺皮质轴活动增强及ACTH、糖皮质激素分泌增加，称应激反应。 紧急情况(如失血、巨痛)时,交感-肾上腺髓质活动增强，称应急反应。null增强机体对有害刺激的抵抗力和耐受力。机制①减少有害介质的产生;②维持血糖水平，为重要器官提 供能量；③通过对儿茶酚胺的允许作用， 使心肌收缩力加强,血压升高。糖皮质激素在应激反应中的主要作用：８. 对中枢神经系统的影响 ８. 对中枢神经系统的影响 减少脑中－氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性. 降低大脑的电兴奋阈值，促使癫痫发作． 抑制体温调定中枢对致热源的反应． ９.糖皮质激素的抗休克作用 ９.糖皮质激素的抗休克作用 　 扩张痉挛收缩的血管和兴奋心脏， 抑制抗炎因子的产生，改善休克状态， 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成， 提高机体对细菌内毒素的耐受力，对外毒素无防御作用． null１０.其它： 止吐作用： 　　与中枢性止吐药联合应用，可以增加 　　止吐效果． 止痛作用： 　　目的是要加强止痛药的作用或者至　 　　　少补充其作用． 杀伤肿瘤细胞：诱发某些瘤细胞的溶解或　　 　　　凋亡． 抑制纤维组织增生：抑制1型胶原蛋白的行成. 　 　 长期大剂量应用引起的反应 继发性肾上腺皮质功能亢进 诱发或加重感染 消化系统并发症　溃疡　出血　胰腺炎 心血管系统并发症　高血压 骨质疏松 糖尿病　８％－４０％ 停药反应 医源性肾上腺皮质功能不全 反跳现象 糖皮质激素的不良反应糖皮质激素应用注意事项糖皮质激素应用注意事项目前存在的问题：滥用 误用 忌用 使用指征滥： 　　　　　指征不明确或完全无指征用药．滥用于　　　　 　　　　　慢性疾病的治疗　用于预防输液反应　 　　　　　作为改善胃肠功能的药物使用 剂量偏大疗程过长： 　　　　　无适应症及恰当地采用“冲击疗法”或超 　　　　　大剂量长疗程使用激素． 　　不良反应估计不足： 1：用药目的明确 2：用药指征明确 3：用药剂量适宜 4：疗程安排妥当 5：正确的减量与停药 6：采取减少不良反应合理使用糖皮质激素的基本原则　 　 糖皮质激素的适应症替代治疗　用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症 脑垂体前叶功能减退 肾上腺次全切除术后 严重感染或炎症 中毒性菌痢、暴发型流行性脑膜炎 中毒性肺炎、重症伤寒、急性粟粒性肺结核、 猩红热及败血症等（需有效抗菌治疗） 严重传染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙型脑炎等 （慎用） 防止某些炎症后遗症 结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、 风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、睾丸炎、 烧伤后疤痕挛缩等 非特异性眼炎（虹膜炎、角膜炎、视网膜炎 和视神经炎等）早期应用消炎止痛防疤痕粘连激素的适应症激素的适应症自身免疫性疾病 风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及 类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、结节性动 脉周围炎、皮肌炎、自身免疫性溶血性贫血、 肾病综合征 过敏性疾病 荨麻疹、枯草热、血清热、血管神经性 水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘和过敏性休克 （肾上腺受体激动药和抗组胺药治疗无效时） 血液病　 急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、 粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜 局部应用　对接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、银屑病等 对天疱疮及剥脱性皮炎等仍需全身用药 null 抗休克治疗　 感染中毒性休克（抗菌药＋早、短时间突击量） 过敏性休克（首选药肾上腺素，合用皮质激素） 心源性休克 （须结合病因治疗） 低血容量性休克（必要时用） ARDS 急性肺损伤 重症哮喘 急性脑水肿 急性肾功能衰竭 急性心肌炎症　 异体器官移植手术后抗排异反应 糖皮质激素禁忌症1：活动性胃，十二脂肠溃疡 2：新近胃肠吻合手术 3：严重精神病史 4：肾上腺皮质功能亢进 5：未能用抗感染药物控制的病毒，细菌和真菌严重感染糖皮质激素禁忌症 6：肥胖性糖尿病 7：严重高血压 8：骨质疏松 9：妊娠早期和产褥期 10：角膜溃疡、青光眼、白内障 11：慢性营养不良　　　熟悉不同药物剂型　溶液　副反应，特点． 糖皮质激素应用策略：人民卫生出版社 《药理学》第五版P289null１.与强心甙和利尿药合用注意补钾， ２.儿童和绝经期妇女应用糖皮质激素易致 骨质疏松和自发性骨折，需补钙和蛋白 质， ３.激素可升高血糖，因而降低口服降血糖 药和胰岛素的作用， ４.激素可致水钠潴留，使血压升高． ５.给药方式５.给药方式尽量不用静脉点滴 顿服优于分次口服 呼吸困难时可以用吸入性剂型,亲脂性高与受体亲和力高 顿服：与内生皮质醇同步衰减对HPA轴抑制小 分次口服：对HPA抑制大 外源性糖皮质激素的抑制效应外源性糖皮质激素的抑制效应抑制效应 上午：轻 下午：较重 午夜：十分显著 地塞米松：0.5mg，口服 检测次日8:00血浆皮质醇[正常值:16µg/dl(11.2-18.8)] null６.中性粒细胞 从骨髓释放加速 循环内中性粒细胞半衰期延长 抑制中性粒细胞移行至循环外 中性粒细胞升高为正常反应 　 ∴不必加用抗生素 7.剂量要个体化 8.采用降阶梯方法 9.短疗程是减少副作用最好方法null 10 低钠血症: null11.肝功能不正常：应直接服无须经肝脏转 化的激素 12. 纠正低蛋白血征:低蛋白时其活性下降. 13. 补充性激素:降低内源性垂体促性腺激 素，引起性腺合成雌激素及睾酮减少， 14. 利胆退黄， null 15.ＶitＥ，Ｋ合用增强抗炎效应，减轻撤药反跳，ＶitＣ　防止引起的皮下出血． 16.甲强龙冲击: 17.甘草的进一步尝试及观察. ……null 好象专业才代表深度,而广博又不太可能,因为时空有限,其实在我看来,专业深入是需要旁通来不断维系,可谓曲径通幽,幅度决定深度,没有旁通,只会停留在一个所谓专业留连的平台上.走多少路,推开多少门,构成每个人生所占有的不同时空!