耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌医院获得性肺炎的危险因素及预后分析

　　基金项目 :广州市科技局重点攻关项目 (编号 : 2006Z12E0141) ,广东省名医建设工程基金 (编号 :粤卫 [ 2004 ]199号 ) 通讯作者 :蔡绍曦 , E2mail: hxkcai@1261com ·论著 · 耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌医院获得性肺炎的 危险因素及预后分析 卢健聪 1 　蔡绍曦 1 　耿穗娜 2 　佟万成 1 　马真 1 　孟莹 1 　刘来昱 1 1南方医科大学南方医院呼吸科 (广东广州 　510515) ; 2南方医科大学南方医院检验科 (广东广州 　510515) 　　【摘要 】　目的 　探讨耐碳青霉烯的鲍曼不动杆菌 (CRAB )医院获得性肺炎的危险因素及预后因素。 方法 　采用病例对照研究 ,收集广州南方医院 2005年 1月 ～2007年 12月 CRAB引起的医院获得性肺炎 44例 ,并随机选择同时期碳青霉烯敏感的鲍曼不动杆菌 (CSAB)医院获得性肺炎 66例作为对照 ,采用单因 素分析 ( t检验和 µ2 检验 )及多因素 Logistic回归进行分析。结果 　单因素分析发现 , APACHEⅡ评分 ≥16 分、慢性肺部疾病 (COPD /支气管扩张 )、分离出致病菌前 15 d用过亚胺培南 /美罗培南、氟喹诺酮类抗生 素以及早期联用抗生素与 CRAB感染有关。多因素 Logistic回归分析发现 , APACHEⅡ评分 ≥16分 (OR = 6141, 95% C I 2120～18167)以及分离出致病菌前 15 d用过亚胺培南 /美罗培南 (OR = 6133, 95% C I 1183～ 21187)是独立危险因素。44例感染 CRAB患者中 ,死亡 14例 ,存活 30例。单因素分析发现 :脏器衰竭以 及治疗 3 d后临床肺部感染评分 (CP IS)升高与 CRAB感染死亡有关。多因素 Logistic回归分析发现 ,治疗 3 d后 CP IS升高 (OR = 7101, 95% C I 1123～40103)是独立预后因素。结论 　APACHEⅡ评分 ≥16分以及 分离出 CRAB前 15 d用过亚胺培南 /美罗培南是 CRAB感染的危险因素。治疗 3 d后 CP IS升高是 CRAB 感染的预后因素。 【关键词 】　鲍曼不动杆菌 ; 　医院获得性肺炎 ; 　耐碳青霉烯 ; 　危险因素 ; 　预后因素 R isk Factors and Prognosis of Hosp ita l Acqu ired Pneum on ia Caused by Carbapenem 2Resistan t A cine tobac te r B aum ann ii　LU J ian2cong3 , CA I Shao2xi, GENG Sui2na, TONG W an2cheng, MA Zhen, M ENG Ying, L IU L ai2yu. 3 D epartm ent of Respira tory D iseases, N anfang Hospita l, Sou thern M edical U niversity1Guangzhou, Guangdong, 510515, China Correspond ing A uthor: CA I Shao2xi, E2m ail: hxkcai@1261com 【Abstract】　O bjective　To study the risk factors and p rognosis of hosp ital acquired pneumonia ( HAP) caused by carbapenem2resistant A cinetobacter baum annii (CRAB) 1M ethods　By a case2control study, the data of 44 cases of HAP caused by CRAB from Jan 2005 to Dec 2007 in Nanfang Hosp ital were analyzed166 cases of HAP caused by Carbapenem2suscep tible A1baum annii ( CSAB ) were selected random ly at the same time as control1Univariate analysis( T test and chi2square test) and multivariate logistic regression were used for statistics analysis1Results　Univariate analysis revealed that five factors associated with the infection caused by CRAB were APACHE Ⅱ score ≥ 16, chronic pulmonary disease ( COPD /bronchiectasis ) , im ipenem /meropenem and fluoroquinolone used 15 days before isolation of CRAB, and early combination therapy of antibiotics1Multivariate logistic regression analysis identified two independent factors asAPACHEⅡ score ≥16 (OR = 6141, 95% C I 21202 18167) and im ipenem /meropenem used 15 days before isolation of CRAB (OR = 6133, 95% C I 1183221187) 1Of 44 cases of CRAB infections, 14 patients died and 30 patients survived1Univariate analysis revealed that two factors associated with poor p rognosis were organ failure and clinical pulmonary infection score (CP IS) rise after three2day treatment1According to multivariate logistic regression analysis, only CP IS rise after three2day treatment (OR = 7101, 95% C I 1123240103 ) was an independent p redictive factor1Conclusion s　APACHEⅡ score ≥16 and im ipenem /meropenem used 15 days before isolation of CRAB were independent risk factors for CRAB infection1CP IS rise after three2day treatment was a p redictive factor for the p rognosis of CRAB infection1 【Key words】　A cinetobacter baum annii; 　Hosp ital acquired pneumonia; 　Carbapenem2resistant; 　R isk factors; 　Prognostic factors ·42· 中国呼吸与危重监护杂志 2009年 1月第 8卷第 1期　Chin J Resp ir Crit Care Med, January 2009, Vol18, No11 　　2003年美国院内感染监测 (NN IS) [ 1 ]资料显 示 ,鲍曼不动杆菌在院内感染占第 4位 ,非发酵菌中 仅次于铜绿假单胞菌 ,其感染部位最常见于肺部。 近年来鲍曼不动杆菌引起的院内感染逐年增多 ,具 有多重耐药特性 , 1991年美国报道首例对碳青霉烯 类耐药的鲍曼不动杆菌 (CRAB )之后 ,世界各地如 台湾、西班牙等地都有关于 CRAB 暴发流行的报 道 [ 2 ]。一旦对碳青霉烯类抗生素耐药 ,则对其他抗 生素基本都耐药 ,患者往往死于无药可选 [ 3 ]。如何 防治 CRAB感染已经成为临床难题。为了解 CRAB 产生的原因和特点 ,本文回顾性分析了本院 2005年 1月～2007年 12月感染 CRAB医院获得性肺炎的 危险因素 ,并探讨其预后因素。 对象与方法 一、对象 收集广州南方医院 2005年 1月 1日 ～2007年 12月 31日确诊 CRAB的医院获得性肺炎共 44例 作为病例组 (CRAB组 )。根据样本含量估算 , 对照组至少 56例。采取单纯随机抽样的方法 ,选择 同时期感染碳青霉烯敏感的鲍曼不动杆菌 (CSAB ) 医院获得性肺炎 66例作为对照组 (CSAB组 )。 医院获得性肺炎的诊断 :入选病例均符合 2001年卫生部制订的《医院感染诊断标准》中关于下 呼吸道感染 (不包括气管 2支气管炎 )的诊断标准 [ 4 ]。 病原学诊断标准 :通过一次性无菌集痰器或纤维支气 管镜 (不包括防污染毛刷 )吸引采集患者的气管分泌 物 ,进行“合格痰”筛选 ,即痰液直接涂片光镜检查每 低倍视野鳞状上皮细胞 < 10个、白细胞 > 25个 ,然后 行痰液细菌定量培养≥106 CFU /mL。 碳青霉烯耐药指同时对亚胺培南、美罗培南耐 药。碳青霉烯敏感指同时对亚胺培南、美罗培南 敏感。 排除标准 :临床资料不齐全 ;患者突然中断治 疗或者自动出院 ;不明原因死亡。 二、方法 采用回顾性研究方法 ,根据病史收集以下临床 资料 : ①一般情况 :年龄、性别、病房 ( ICU /非 ICU )、 总住院时间、感染前住院时间 ; ②辅助检查 :血白蛋 白、肌酐、血常规、胸片、痰培养 ; ③基础疾病 :心脑 血管疾病、慢性肺病 (COPD /支气管扩张 )、恶性肿 瘤、糖尿病 ; ④侵入性操作 :接受 1周以上的机械通 气、气管插管 /切开、留置胃管、留置深静脉导管 ; ⑤ 特殊药物的使用 :激素 1周以上、免疫抑制剂或化 疗 ; ⑥病情评估 :入院时 APACHEⅡ评分、治疗前临 床肺部感染评分 (CP IS)、治疗 3 d后的 CP IS、是否 脏器衰竭、昏迷 ; ⑦分离致病菌前 15 d抗菌药物的 使用情况 :青霉素、第三或第四代头孢菌素、氟喹诺 酮类、氨基糖苷类、亚胺培南 /美罗培南、早期联用 抗生素 ; ⑧预后 :存活、死亡。各指标 24 h内的 最差值。 细菌培养鉴定和药物敏感试验 :细菌分离培养 按《全国临床检验操作规程 》进行 ,采用美国Becton D ickinson公司的自动化细菌鉴定仪 PHOEN IX 100 系统 进 行 鉴 定 及 药 敏 试 验。铜 绿 假 单 胞 菌 (ATCC27853)、大肠埃希菌 (ATCC25922 )为质控 菌株。 三、统计学处理 全部数据输入电脑 ,采用统计软件 SPSS1310进 行汇总分析。单因素分析 :对计量资料采用 t检验 (正态分布 )或秩和检验 (Mann2W hitney U ,非正态 分布 ) ,对计数资料采用 µ2检验。P < 0105为差异 有统计学意义。多因素分析 :将单因素分析中有显 著性差异的变量纳入 Logistic回归分析 (如果是计 量资料 ,则先转换为不同的等级变量 ,再进行回归 分析 ) ,计算比值比 (OR )及 95%的可信区间。 结 　果 一、两组患者一般情况比较 CRAB组 44例 , CSAB组 66例 ,男性分别为 33 例 (7510% )和 46例 (6917% ) ,年龄分别为 (5011 ± 2017)岁和 ( 4717 ±1813 )岁 ,总住院时间分别为 (6219 ±5315) d和 ( 5914 ±4012) d,分离出致病菌 前住院时间分别为 ( 1712 ±2112 ) d 和 ( 1615 ± 1614) d,以上差异均无统计学意义 ( P > 0105)。 二、危险因素分析 经单因素分析发现 , CRAB 医院获得性肺炎的 危险因素包括 : APACHEⅡ评分 ≥16分、慢性肺病 (COPD /支气管扩张 )、分离出 CRAB前 15 d用过亚 胺培南 /美罗培南、氟喹诺酮类抗生素以及早期联 用抗生素 ,结果见表 1。 将单因素分析中具有显著性意义的 5个变量 , 再进行 Logistic多因素回归分析 (表 2) ,结果显示 APACHEⅡ评分 ≥16分 (OR = 6141, 95% C I 2120～ 18167)以及分离出 CRAB前 15 d用过亚胺培南 /美 罗培南 (OR = 6133, 95% C I 1183～21187)是独立危 险因素。 三、预后因素的分析 根据 44例 CRAB感染患者的预后情况 ,分为存 活组和死亡组 ,存活组 30例 ,死亡组 14例 ,病死率 ·52·中国呼吸与危重监护杂志 2009年 1月第 8卷第 1期　Chin J Resp ir Crit Care Med, January 2009, Vol18, No11 表 1　CRAB医院获得性肺炎的单因素分析 组别 例数 血白蛋白( g/L) 感染前 APACHEⅡ评分 ICU病房 (例 ) 合并细菌 感染 合并真菌 感染 使用激素 > 1周 免疫抑制剂 / 化疗 CRAB组 44 3412 ±614 1818 ±316 34 39 23 25 3 CSAB组 66 3515 ±714 1515 ±312 45 51 24 34 1 P值 0115 0100 0130 0113 0110 0159 0115 组别 慢性肺病 糖尿病 恶性肿瘤 心脑血管病 昏迷 机械通气 气管插管 /切开 留置胃管 留置导管 脏器衰竭 CRAB组 10 4 3 29 30 22 33 32 30 22 CSAB组 5 2 5 37 45 25 45 45 39 24 P值 0102 0117 0188 0130 1100 0121 0144 0161 0133 0116 组别 青霉素 第三代头孢 第四代头孢 氟喹诺酮 氨基糖苷 亚胺培南 /美罗培南 使用抗生素 > 1周 联用抗生素 治疗前 CP IS CRAB组 13 19 7 25 7 17 36 33 714 ±111 CSAB组 19 31 7 24 9 8 51 37 710 ±110 P值 0193 0170 0141 0103 0174 0100 0157 0103 0106 3118%。查阅病例确认 CRAB感染是这 14例患者 死亡的主要原因。单因素分析发现 ,脏器衰竭以及 治疗 3 d 后 CP IS 升高与 CRAB 感染死亡有关 (表 3)。再进行 Logistic多因素回归分析发现 ,治疗 3 d后 CP IS升高 (OR = 7101, 95% C I 1123～0103)是 导致死亡的独立危险因素 (表 4)。 表 2　CRAB医院获得性肺炎的 Logistic多因素回归分析 危险因素 P值 OR值 OR的 95% C I APACHE Ⅱ评分≥16分 0. 00 6. 41 2. 20～18. 67 慢性肺病 0. 20 2. 44 0. 63～ 9. 43 氟喹诺酮 0. 60 1. 35 0. 44～ 4. 16 亚胺培南 /美罗培南 0. 00 6. 33 1. 83～21. 88 早期联用抗菌素 0. 51 1. 50 0. 45～ 4. 92 表 3　CRAB医院获得性肺炎死亡的单因素分析 组别 例数 年龄 (岁 ) 性别 (男 ) 血白蛋白( g/L) 感染前 APACHEⅡ评分 ICU病房 (例 ) 混合感染 脏器衰竭 使用激素 > 1周 昏迷 死亡组 14 48. 1 ±20. 1 10 35. 7 ±7. 4 19. 8 ±4. 4 10 12 11 10 10 存活组 30 51. 0 ±21. 2 23 33. 5 ±5. 9 18. 3 ±3. 1 24 28 11 15 20 P值 0. 64 0. 71 0. 30 0. 27 0. 53 0. 41 0. 01 0. 18 0. 75 组别 慢性肺病 心脑血管病 机械通气 侵入性操作 第三代头孢 氟喹诺酮 亚胺培南 /美罗培南 联用抗生素 治疗前 CP IS 治疗 3 d后 CP IS 死亡组 2 8 9 11 7 9 6 11 7. 6 ±1. 0 7. 4 ±0. 9 存活组 8 21 13 22 12 16 11 22 7. 3 ±1. 1 6. 6 ±1. 0 P值 0. 36 0. 40 0. 20 0. 71 0. 53 0. 50 0. 69 0. 71 0. 35 0. 01 表 4　CRAB医院获得性肺炎死亡的 Logistic多因素回归分析 危险因素 P值 OR值 OR的 95% CI 脏器衰竭 0. 11 3. 71 0. 75～18. 40 治疗 3 d后 CP IS升高 0. 03 7. 01 1. 23～40. 03 讨 　　论 鲍曼不动杆菌广泛存在医院环境中 ,临床分离 率逐年上升 ,尽管其毒力低于铜绿假单胞菌 ,但对大 部分抗生素耐药 ,特别是 2000年来自 SENTRY的调 查显示 ,该菌对一线药物碳青霉烯类的耐药率从 2% 上升至 46% ～54% [ 5 ] ,这一事件成为全球性的标志 事件 ,从而引起普遍的关注。刘朝晖等 [ 6 ]对广州地 区呼吸机相关性肺炎的调查发现 ,鲍曼不动杆菌对 头孢菌素及亚胺培南等各种常见抗菌药物耐药率情 况十分严重。目前治疗 CRAB 感染的药物极为有 限 ,甚至需要使用毒性很高的多黏菌素 [ 7 ]。因此如 何预防 CRAB感染显得更为重要。 本研究探讨了 CRAB医院获得性肺炎发生的危 险因素。首先 , 多因素 Logistic 回归分析发现 , APACHEⅡ评分 ≥16分是 CRAB产生的独立危险因 素 , OR 为 6141。 1996 年 Cunnion 等 [ 8 ] 研究发现 APACHE分值能预示医院获得性肺炎的发生 , APACHE高分值和长时间接受机械通气的患者并发 医院获得性肺炎的可能性最大。2001年 Wong等 [ 9 ] 发现 ,在烧伤患者中 , APACHE分值是耐药鲍曼不动 杆菌感染的独立危险因素 ,并与病死率明显相关。 我们认为 APACHEⅡ评分高导致 CRAB产生可能原 因为 : (1)病情危重的患者往往合并各种基础疾病 (如创伤、慢性肺病、心脑血管病 ) ,自身防御能力下 ·62· 中国呼吸与危重监护杂志 2009年 1月第 8卷第 1期　Chin J Resp ir Crit Care Med, January 2009, Vol18, No11 降 ; (2)多数患者需要入住 ICU,容易接触耐药菌 ; (3)大部分患者有昏迷长期卧床 ,呼吸道的排痰廓清 能力差 ; (4)接受人工气道或各种侵入性操作多 ,破 坏了宿主的正常防御屏障 ; (5)长期大量使用广谱抗 生素 ,抑制人体的正常菌群 ,破坏人体的微生态平 衡 ,导致耐药的鲍曼不动杆菌优势生长。 另外 , Logistic回归分析发现分离出致病菌前 15 d用过亚胺培南 /美罗培南是 CRAB 产生的另一 个危险因素 , OR 为 6133,与 Lee等 [ 10 ]报道的相似。 1992年西班牙一家医院因多重耐药鲍曼不动杆菌流 行 ,大量使用亚胺培南 , 1997年该院 ICU出现 CRAB 感染 ,于是关闭所有 ICU并彻底消毒 ,限制碳青霉烯 类抗生素的使用 ,结果鲍曼不动杆菌的感染明显减 少 [ 2 ]。Cunha等 [ 11 ]认为亚胺培南属高耐药潜能药 物 ,抗生素的耐药与抗生素用量无关 ,控制抗生素耐 药最有效为限制高耐药潜能抗生素的应用。碳 青霉烯类抗生素可以造成鲍曼不动杆菌不仅对碳青 霉烯类耐药 ,而且对氨基糖苷类、氟喹诺酮类及大部 分β2内酰胺类等抗菌药物耐药进一步加重。鲍曼不 动杆菌是否像铜绿假单胞菌存在对喹诺酮类及碳青 霉烯类交叉耐药 ,目前尚不清楚 ,需要深入研究。 一旦发生 CRAB感染 ,治疗困难 ,预后差 ,文献报 道 CRAB 的死亡率 10% ～43% [ 12 ] , 与本研究的 3118%一致。我们通过比较 CRAB感染的死亡组和 存活组 ,发现治疗 3 d后 CP IS升高是死亡的独立危险 因素。Luna等 [ 13 ]在对呼吸机相关肺炎患者的动态观 察中发现 ,如果治疗有效 , CP IS在第 3 d明显下降 ;若 治疗效果不佳 , CP IS始终处于高位或者升高 ,这些患 者的预后很差。杨国辉等 [ 14 ]研究发现 , CP IS能可靠 地评价呼吸机相关肺炎患者病情的严重程度和预后 , 也可准确地判断疗效。姜辉等 [ 15 ]以尸解结果作为对 照标准 ,研究显示 CP IS诊断呼吸机相关肺炎 ,敏感性 7615%、特异性 6714% ,均高于临床诊断标准。病原 菌不明确是院内感染治疗的主要障碍 ,起始治疗主要 是选用广谱抗生素的经验治疗。治疗前 CP IS有助于 区分感染与定植 ,避免盲目使用抗生素 ,减少耐药菌 产生。本研究发现治疗 3 d后 CP IS升高的患者预后 差 ,因此动态监测 CP IS,特别是治疗后第 3 d,有助于 及早评价抗菌药物是否治疗恰当 ,以便及时调整抗生 素 ,避免治疗失败带来的高病死率。 目前 , CRAB导致的院内感染问题日益突出 ,死 亡率高 ,危害性很大。一种新的抗菌药物从开发到 临床应用一般需要 10年左右 ,单纯依靠研发新药远 不能解决临床耐药性问题 ,合理使用现有的抗菌药 物是控制 CRAB引起的院内感染的根本措施。一旦 发生 CRAB感染 ,更需要强调合理使用抗菌药物 ,动 态监测 CP IS,准确评价疗效 ,及早调整抗菌药物进行 恰当的治疗 ,尽可能降低死亡率。 参 　考 　文 　献 1　A report from the NN IS System1National Nosocom ial Infections Sur2 veillance (NN IS) System Report, data summary from January 1992 through June 2003, issued August 20031Am J Infect Control, 2003, 31: 48124981 2　Corbella X,Montero A, PujolM, et al1Emergence and rap id sp read of carbapenem resistance during a large and sustained hosp ital outbreak of multiresistantAcinetobacter baumannii1J ClinM icrobiol, 2000, 38: 4086240951 3　Manikal VM, Landman D, Saurina G, et al1Endem ic carbapenen2re2 sistant Acinetobacter species in B rooklyn, New York: citywide p reva2 lence, interinstitutional sp read, and retion to antibiotic usage1Clin Infect D is, 2000, 31: 10121061 4　中华人民共和国卫生部 1医院感染诊断标准 (试行 ) 1中华医学 杂志 , 2001, 81: 31423201 5　Gales AC, Jones RN, Forward KR, et al1Emerging importance of multi2 drug2resistant Acinetobacter species and Stenotrophomonas maltophilia as pathogens in seriously ill patients: geographic patterns, ep idem iologi2 cal features, and trends in the SENTRY Antim icrobial Surveillance Program (199721999) 1Clin Infect D is, 2001, 32: S1042S1131 6　刘朝晖 ,陈劲龙 ,谢长江 ,等 1广州地区呼吸机相关性肺炎临床流 行病学和病原学分析 1中国呼吸与危重监护杂志 , 2007, 6: 932961 7　曹彬 1多药耐药革兰阴性菌肺炎的抗感染治疗 1中国呼吸与危 重监护杂志 , 2008, 7: 3251 8　Cunnion KM,W eberDJ, Hanson LC, et al1R isk factors for nosocom ial pneumonia: comparing adult critical2care populations1Am J Resp ir Crit Care Med, 1996, 153: 15821621 9　Wong TH, Tan BH, L ingML, et al1Multi2resistant Acinetobacter bau2 mannii on a burns unit—clinical risk factors and p rognosis1Burns, 2002, 28: 34923571 10　Lee SO, Kim NJ, Choi SH, et al1R isk factors for acquisition of im i2 penem2resistant Acinetobacter baumannii: a case2control study1Anti2 m icrob Agents Chemother, 2004, 48: 22422281 11　Cunha BA1Effective antibiotic2resistance control strategies1Lancet, 2001, 357: 1307213081 12　FalagasME,B liziotis IA, Siempos II1A ttributable mortality of Acineto2 bacter baumannii infections in critically ill patients: a systematic review of matched cohort and case2control studies1Crit Care, 2006, 10: R481 13　Luna CM, B lanzaco D, N iederman MS, et al1Resolution of ventilator2 associated pneumonia: p rospective evaluation of the clinical pulmona2 ry infection score as an early clinical p redictor of outcome1Crit Care Med, 2003, 31: 67626821 14　杨国辉 ,王广发 1临床肺部感染评分对呼吸机相关肺炎患者预 后的评价 1中华结核和呼吸杂志 , 2006, 29: 75127541 15　姜辉 ,俞森洋 1临床肺感染评分诊断通气机相关肺炎 1中华医 院感染学杂志 , 2005, 15: 75127521 (收稿日期 : 2008208215) ·72·中国呼吸与危重监护杂志 2009年 1月第 8卷第 1期　Chin J Resp ir Crit Care Med, January 2009, Vol18, No11