狼疮妊娠2009

nullnull赵岩 2009 北京协和医院风湿免疫科系统性红斑狼疮和妊娠狼疮妊娠：高危妊娠狼疮妊娠：高危妊娠狼疮妊娠围产儿死亡率： 1960–1965：43% ，2000-2003：17%J Rheumatol 2005;32:1709null 纳入：2000-2003，全国范围因生产住院患者16.7 million；SLE 13555 狼疮妊娠相关死亡率为正常人妊娠20倍北京协和医院：96例次妊娠北京协和医院：96例次妊娠 18例次为治疗性引产和人工流产 78例次中：胎儿丢失7例次（9％） 新生儿死亡3例 母亲死亡4例宋亦军，刘冬舟，赵岩等，中华内科杂志，2008null SLE对生育的影响 妊娠对母体的影响 妊娠对婴儿的影响 妊娠的条件和管理 妊娠并发症的处理 妊娠期的用药妊娠率比普通人群降低： 疾病诊断前后分别降低2.1/%和3.4%病情活动、大剂量皮质激素治疗者—月经周期紊乱和无排卵周期 自身免疫反应或CTX引起卵巢早衰—闭经 CTX治疗LN患者发生卵巢早衰比例为11%～59% 风险取决于开始治疗年龄、药物累积剂量 合并APS者可并发卵巢静脉血栓—影响受孕妊娠率比普通人群降低： 疾病诊断前后分别降低2.1/%和3.4%CTX治疗后发生持续停经的比例CTX治疗后发生持续停经的比例short-CY： CYC (0.5 to 1.0 g/m2)/月，7次 long-CY： CYC (0.5 to 1.0 g/m2)/ 1-3个月，15-24次 short-CY组，停止CY后，3名患者在1年内恢复月经Ann Intern Med 1993;119:366-926岁之前接受CTX治疗女性，发生卵巢早衰可能性低于年长者null静脉CYC1g/m， 致病情稳定者改为AZA/MMF 促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a) 3.75 mg/月 POF：停经连续12个月或FSH 大于 40 mIU/ml 结果： GnRH-a组POF发生率30%降至5% GnRH-a组发生POF年龄（28.2y）和CYC累积剂量(33.5g) 明显高于对照组(24.4y,12.9g)null SLE对生育的影响 妊娠对母体的影响 妊娠对婴儿的影响 妊娠的条件和管理 妊娠并发症的处理 妊娠期的用药null SLE病情复发或加重：约50% 妊娠的各个阶段和产后3月内均可出现 大多数为轻或中度活动 皮肤现： 25%～90% 关节痛/炎：20% （小剂量激素、HCQ、AZA等可控制病情） 血液系统：血小板减少，占10%～40% （IvIg）null中、重度活动者—15％～30％ 肾脏：4%～30% 既往LN者，20％～30％复发 肾功能恶化者，终止妊娠后，25%持续性肾功 能不全，部分需终生透析 中枢神经系统：5％ 北京协和医院：96例次妊娠36例次（37.5％）发生SLE活动 早、中、晚孕期分别为2例次、 17例次、15例次 产后发生SLE活动2例，发生在产后 1个月和产后3天北京协和医院：96例次妊娠宋亦军，刘冬舟，赵岩等，中华内科杂志，2008北京协和医院：96例次妊娠 合并LN者52例次（54.2%) 10例次在妊娠期间首次确诊LN 孕前LN控制稳定者25例次（48.1%） 稳定1年以上者22例次，有12例次（54.5%）发生LN活动 稳定少于1年者3例次，全部发生LN活动北京协和医院：96例次妊娠宋亦军，刘冬舟，赵岩等，中华内科杂志，2008北京协和医院：96例次妊娠 96例次中有24例次发生子痫前期，2例发生子痫 疾病活动组发生子痫前期/子痫（38.3%）， 显著高于疾病稳定组（8.3%）北京协和医院：96例次妊娠宋亦军，刘冬舟，赵岩等，中华内科杂志，2008北京协和医院：96例次妊娠 4例产妇死亡，均发生于产后 1例孕前及孕期疾病稳定，产后3d出现狼疮脑病，继发弥漫性出血性肺泡炎、产后27d死亡 1例确诊SLE后一直服中药，孕28w SLE活动未治疗，孕38w因胎儿宫内窘迫急诊CS，胎盘病理：胎盘灶性梗死，绒毛血管减少。产后3d出现高凝、产后第6d突发肺栓塞死亡 1例为孕28w因合并重度肺动脉高压、心包积液、LN活动，行CS术中突发心源性休克死亡 1例有狼疮脑病史，本次孕25＋5w SLE活动、晚期流产，行CS后40d SLE活动加重伴狼疮脑病死亡北京协和医院：96例次妊娠宋亦军，刘冬舟，赵岩等，中华内科杂志，2008鉴别妊娠生理改变、并发症及狼疮活动正常妊娠 全身血管阻力下降，血压约降低10mmHg 肾小球滤过率增加，CCr常大于100ml/min 孕妇肾功能受损：BUN>13mg/dl，SCr>0.8mg/dl 尿蛋白排泄增加 超过200mg/24h 有临床意义鉴别妊娠生理改变、并发症及狼疮活动与SLE活动相似的妊娠表现与SLE活动相似的妊娠表现鉴别妊娠生理改变、并发症及狼疮活动鉴别妊娠生理改变、并发症及狼疮活动轻微PLT降低—约8%的正常妊娠女性 PLT明显下降—狼疮活动、严重先兆子痫或HELLP综合征(溶血、肝酶高、PLT降低) 不同程度贫血—约50%的健康妊娠妇女 溶血—狼疮活动或HELLP综合征 补体C3，C4增加—雌激素刺激肝脏合成，可掩盖SLE活动null 妊娠时，体内雌激素水平明显升高 妊娠后期和产后哺乳期，泌乳素水平升高 分娩后胎盘分泌的糖皮质激素减少妊娠对SLE病情影响nullSLE患者妊娠中、晚期胎盘分泌的雌二醇和孕酮较正常妊娠明显减少 － 胎盘受损或功能不良 SLE患者妊娠晚期，IL-6增加较正常妊娠减少，雌激素水平降低 － 妊娠晚期SLE复发率低妊娠对SLE病情影响Challenges of lupus pregnancies。Rheumatology 2008;47:iii9null SLE对生育的影响 妊娠对母体的影响 妊娠对婴儿的影响 妊娠的条件和管理 妊娠并发症的处理 妊娠期的用药SLE对胎儿及新生儿影响 SLE对胎儿及新生儿影响 母体抗SSA/抗SSB在妊娠16w后可经胎盘由母体传递给胎儿 与18-24w胎儿的心脏(传导系统细胞)、皮肤、肝、肾等组织有相同抗原性，导致心脏传导系统纤维化、心肌炎和新生儿皮肤及其他系统损害新生儿狼疮综合征表现：一过性狼疮样皮疹、完全性房室传导阻滞、血细胞减少、肝功异常 皮疹： 最常见，可被紫外线照射诱发，典型表现——与成人SCLE类似的环状/椭圆形脱屑性红斑 胎儿出生后6月内，母体来源自身抗体完全降解，病情缓解新生儿狼疮综合征最严重的并发症:先天性心脏传导阻滞最严重的并发症:先天性心脏传导阻滞抗SSA/抗SSB阳性孕妇CHB发生率1～2%，生产过CHB患儿，再次妊娠，新生儿CHB发生率增加10倍 CHB往往不可逆转，死亡率高达20% 存活新生儿中，67% 需植入永久性心脏起搏器，10%发展为严重心肌病变 半数新生儿狼疮患儿的母亲并未诊断CTD，但有近一半在未来10年后发生SS或SLEIVIG并甲基强的松龙防治CHB再发IVIG并甲基强的松龙防治CHB再发生产过CHB患儿孕妇 再次妊娠时，孕期第14w和18w，IVIG 1 g/kg 孕期第14w，甲基强的松龙32mg/d， 第16 w减至16mg/d，第24w 减至8mg/d并维持 Arthritis Rheum 2003;48:280孕期胎儿监管孕期胎儿监管Rheum Dis Clin N Am 31 (2005) 299–313null宫内诊断CHB后治疗Rheum Dis Clin N Am 31 (2005) 299–313SLE对妊娠结局的影响SLE对妊娠结局的影响SLE妊娠丢失早期危险因素 - 发生率约20%SLE妊娠丢失早期危险因素 - 发生率约20% 妊娠早期出现PATH（24h蛋白尿>0.5g，PLT<150,000，BP大于140/90mmHg），妊娠丢失率明显增加 各为妊娠丢失的独立危险因素 Obstet Gynecol, 2006, 107 : 2931987—2002 Hopkins Lupus CenterSLE对妊娠结局的影响早产：20% ～54% 危险因素：妊娠前和期间疾病活动、肾功能损害、高血压、高强的松用量及母体aPL阳性 胎儿宫内发育迟缓：30%，轻症患者亦可发生 危险因素：高血压、疾病活动（LN)、 aPL阳性 小于胎龄儿：9.4%～35% 原因：胎盘功能不全SLE对妊娠结局的影响北京协和医院：96例次妊娠确诊SLE后有胎儿丢失史者18例次 其中7例次（39%）aCL阳性 有2次以上晚期流产或胎死宫内史者共4例，aCL均阳性 治疗性引产和人工流产11例次，自然胎儿丢失7例次北京协和医院：96例次妊娠宋亦军，刘冬舟，赵岩等，中华内科杂志，2008北京协和医院：96例次妊娠新生儿死亡3例 1例为孕38＋5w产程中胎儿宫内窘迫，急诊剖宫产，新生儿重度窒息死亡 2例为孕28w因合并重度肺动脉高压、LN活动，家属放弃胎儿后行剖宫产，新生儿重度窒息死亡 北京协和医院：96例次妊娠宋亦军，刘冬舟，赵岩等，中华内科杂志，2008SLE不活动与活动组胎儿结局比较 SLE不活动与活动组胎儿结局比较 北京协和医院：96例次妊娠宋亦军，刘冬舟，赵岩等，中华内科杂志，2008null SLE对生育的影响 妊娠对母体的影响 妊娠对婴儿的影响 妊娠的条件和管理 妊娠并发症的处理 妊娠期的用药受孕前LN活动者疾病复发率高受孕前LN活动者疾病复发率高LN稳定：Scr正常或估测的GFR>60 ml/min，无活动性尿沉渣， 24h尿蛋白小于0.5g/d持续6个月病情活动与妊娠结局病情活动与妊娠结局Arthritis Rheum 2005;52(2):514–21SLE患者妊娠时机SLE患者妊娠时机无重要脏器受累 病情稳定至少半年、最好1年以上 泼尼松用量每日小于10mg 免疫抑制药(CTX、MTX、雷公藤等)停用半年以上 肾功能稳定(Scr正常、24h尿蛋白小于0.5 g/d) 原有APL阳性者，阴转3个月以上SLE患者如何计划妊娠SLE患者如何计划妊娠小剂量含雌激素口服避孕药 仅适用于狼疮稳定、无血栓史、APL阴性者 孕激素类—避孕片和长效避孕针 长期应用增加骨质疏松发生 工具避孕 宫内节育器（IUD）：易诱发感染 机械屏障法（condoms）：有效、安全  孕期检查计划—首诊 孕期检查计划—首诊妇产科、风湿科 评价狼疮活动度、器官受累、实验室检查、所用药物 病史收集：病程、受累器官、病情缓解时间、既往复发时典型症状和体征、目前临床症状、既往和目前用药、既往妊娠和生育史 体检:包括血压孕期检查计划—标准随诊间隔孕期检查计划—标准随诊间隔28 w之前：每4周1次 到36 w：每2～3周1次 后每周1次直至生产American Academy of Pediatrics and the American College of Obstetricians and Gynecologists 2002孕期检查计划孕期检查计划孕母检查 妊娠高血压并发症、血栓形成倾向和狼疮疾病活动度 妊娠早、中期：全血细胞，1次/月 分别在妊娠早、中、晚期末： 尿常规、沉渣、24h尿蛋白定量, Ccr ACL 补体 抗双链DNA抗体 胎儿监测 null SLE对生育的影响 妊娠对母体的影响 妊娠对婴儿的影响 妊娠的条件和管理 妊娠并发症的处理 妊娠期的用药null 妊娠期高血压的诊治 终止妊娠的最佳时机 围手术期激素的调整妊娠并发症处理策略妊娠并发症处理策略妊娠期高血压诊断和治疗围手术期药物调整终止妊娠的最佳时机高血压分类高血压分类JNC-7 美国国家预防、、评价和治疗高血压联合委员会第7次NHBPEP 美国高血压教育计划 null妊娠慢性高血压治疗妊娠慢性高血压治疗国外首选二线药物null氰化物中毒 ；为母体安全采用；或用于产后重症患者控制血压终止妊娠条件（母亲）终止妊娠条件（母亲）病情严重，为保证母体安全，无论孕周大小：及时终止妊娠 合并以下并发症： 重度妊娠高血压综合征 精神异常 脑血管表现 心力衰竭 弥漫性肺间质变伴呼吸衰竭 24h尿蛋白大于3g伴重度浮肿终止妊娠条件（胎儿）终止妊娠条件（胎儿）孕期监护发现胎盘功能低下，而胎儿已成熟 胎儿宫内有缺氧征象或出现胎儿生长受限，治疗无好转 根据病情及产科指征决定终止妊娠的方式：可适当放宽剖宫产指征 产后狼疮复发的防治产后狼疮复发的防治产后常出现病情加剧，体内泌乳素和雌激素水平较高有关 流产、死产、过度劳累等均使病情复发、恶化 产后12小时内开始口服溴隐亭2.5 mg, 2/d, 连续14d，人工喂养新生儿 产后全面评价SLE疾病活动度null SLE对生育的影响 妊娠对母体的影响 妊娠对婴儿的影响 妊娠的条件和管理 妊娠并发症的处理 妊娠期的用药围手术期治疗孕期达28w、7d内可能分娩者，为促胎肺成熟 Dex 6mg im Q12h×4次 或倍他米松 12mg im Q24h×2次 后行剖宫产术 围手术期治疗妊娠期间用药妊娠期间用药妊娠前三个月病情明显活动——终止妊娠 妊娠三个月后出现疾病活动——加大GC剂量控制病情 轻度活动：小剂量强的松（小于20 mg/d） 中度活动：大剂量糖皮质激素 重症：静脉甲强龙冲击 强的松≥ 10mg/d可增加先兆子痫、妊高征、妊娠糖尿病、感染和胎膜早破发生率，应尽可能维持最小剂量非甾体抗炎药影响排卵、胚胎植入和胎盘循环，引起不孕和流产 用药时间越长、越接近受孕期，流产风险越大 非选择性COX抑制剂 妊娠早期可安全应用 妊娠中后期：阻断前列环素合成，抑制其扩张血管和收缩平滑肌作用，导致： 新生儿肺动脉高压 动脉导管早闭 肾脏灌注减少 孕期和产程延长非甾体抗炎药null选择性COX-2抑制剂 安全性缺乏证据，妊娠期应禁用 小剂量阿司匹林（﹤325 mg/d） 整个孕期均可安全应用 尤其适用于合并APS的孕妇免疫抑制剂免疫抑制剂羟氯喹（200－400mg/d）：无致畸作用 停用羟基氯喹：增加疾病活动性、狼疮复发和早产的发生 不增加胎儿异常发生率 硫唑嘌呤（2mg/kg/d）：相对安全 胎儿肝脏中没有能把硫唑嘌呤代谢为活化形式的酶：对胎儿毒性小；超过上述剂量：个案报道：胎儿发育异常null环孢素A 临床研究：无致畸作用 动物试验：25～100mg/kg/d有胚胎毒性 随诊研究：少数婴儿期淋巴细胞成熟障碍和儿童期智力发育迟缓 专家推荐：维持最低有效剂量；监测血压和肾功null环磷酰胺——禁用 明显致畸作用 妊娠早期用药：可导致脑、颜面结构、肢体、内脏器官的广泛畸形 中晚期用药：可引起胎儿生长受限、造血抑制和神经系统发育受损 儿童期发生恶性肿瘤null甲氨喋呤和来氟米特——禁用 干扰叶酸代谢，影响CNS和骨骼发育，导致自发流产和先天畸形比例明显增加 吗替麦考酚酯——禁用 流产率和活产胎儿中先天畸形明显增高 半衰期长，存在肝肠循环，孕前停药6wSLE合并APSSLE合并APS产科不良结局 复发性早期流产 死产 胎儿宫内发育迟缓 早产 先兆子痫 HELLP综合征血栓栓塞事件 DVT 肺/脑血栓栓塞 心肌梗塞者 肠系膜血栓栓塞 卵巢动脉栓塞 APS患者妊娠的推荐方案APS患者妊娠的推荐方案null无症状的aPL阳性：不治疗 单次流产<10wk：不治疗 反复流产<10wk，无血栓：预防剂量肝素＋阿司匹林在妊娠第6-12wk；产后阿司匹林？ 反复流产<10wk，合并血栓：在全妊娠期治疗剂量肝素＋阿司匹林，产后华发令抗凝 有血栓史：同上APS推荐的治疗原则（妊娠）null围手术期GC使用围手术期GC使用“应激剂量”GC方案：术前氢考100 mg，后100 mg，Q6h，共3d 小剂量方案：术前氢考100 mg，后25～50 mg Q8h，共3d 通常3d后GC快速减量至术前维持量 对于小手术应激状态，通常把维持量翻倍或增加到相当于强的松15 mg/d治疗1～3天即可围手术期抗凝策略围手术期抗凝策略评价DVT危险因素，进行危险分层 妊娠本身即是高凝状态 增大的子宫压迫静脉扩张引起血流瘀滞 LN引起肾病综合征，尤其当ALB＜2g/dl时 APS患者 术后卧床＞12小时 既往有DVT史和家族史 抗凝的抉择： 预防DVT的益处 vs 分娩时大出血的风险 低分子肝素的围手术期应用治疗药物对哺乳的影响治疗药物对哺乳的影响激素：安全 在乳汁中分泌量极少，强的松大于40mg/d，推荐服药4小时后哺乳；地塞米松和倍他米松，无相关数据 多数NSAID、HCQ：无明确不良反应 IVIG：安全 CTX—不推荐用：在乳汁内有分泌，可抑制婴儿造血功能，潜在远期致癌作用 MMF、MTX、AZA、环孢素A：安全性未达成共识nullThanks