口服抗糖尿病药物的合理应用
迟家敏 (北京医院 内分泌科, 北京 100730)
中图分类号: R587. 1� � 文献标识码: A � � 文章编号: 1008- 1070( 2007)03- 0004- 03
� � 人们体力活动减少和饮食习惯不合理等生活方式
的改变,导致体重增加及人口老龄化, 2型糖尿病发病
率明显上升。糖尿病慢性并发症是导致病人致残和致
死的主要原因。所以,糖尿病治疗目的除控制高血糖
外,应全面纠正产生慢性并发症的危险因素,减低胰岛
素抵抗和延缓胰岛 �细胞功能衰竭,提高病人的生活
质量和生存质量。
为更好地达到此目的, 2005年国际糖尿病联盟
( IDF)颁布了�全世界 2型糖尿病治疗指南 , 要求血
糖控制目标是 HbA1c < 6. 5%, 相当血糖切点是空腹
血糖 < 6. 0 mmol /L 及餐后 1 ~ 2小时血糖高峰
< 8mmo l/L。该指南指出, 当饮食及运动等干预失败
后,肥胖 2型糖尿病患者无肾脏受损时可首选二甲双
胍治疗,当有肾脏损伤危险或二甲双胍不能耐受时,加
用或改用磺脲类 ( SU )治疗; 非肥胖 2型糖尿病患者,
开始 SU和 (或 )二甲双胍治疗; 持续 HbA1c> 6. 5%
时,可在使用二甲双胍、SU或两药联合治疗基础上加
用格列酮类 (胰岛素抵抗者 )或 ��糖苷酶抑制剂 (以餐
后血糖升高为主者 )。必要时逐渐增加药物剂量及逐
步增加其他抗糖尿病药物,直至血糖达标。同时,提出
了糖尿病慢性并发症的筛查及其防治措施。
1� 根据不同作用机制和适应证选择口服抗糖尿病药物
正常情况下,摄入葡萄糖后人体通过 3种机制维
持正常葡萄糖水平: ! 刺激胰岛 �细胞增加胰岛素分
泌; ∀ 胰岛素抑制内源性 (主要是肝脏 )葡萄糖产生;
# 胰岛素刺激周围组织 (主要是肌肉组织 )对葡萄糖
的摄取。2型糖尿病患者由于胰岛素抵抗和胰岛 �细
胞功能缺陷,维持正常血糖的机制遭到破坏而导致血
糖升高。因此,选择口服抗糖尿病药物时,必须纠正这
些异常。
1. 1� 纠正胰岛素抵抗为主的药物 � 2型糖尿病患者
由于肝脏组织对胰岛素抵抗, 胰岛素抑制肝脏产生葡
萄糖能力减弱,使肝糖产生及糖原异生增加导致空腹
高血糖;同样,肌肉组织对胰岛素抵抗, 使病人餐后内
源性分泌的胰岛素刺激肌肉摄取葡萄糖能力下降, 导
致餐后血糖过高。因此,凡能提高基础状态下肝脏葡
萄糖产生及肌肉对胰岛素敏感性的药物都能有效地降
低空腹和餐后高血糖。
1. 1. 1� 二甲双胍 � 二甲双胍通过直接和间接作用, 增
强胰岛素受体酪氨酸激酶及 GLUT�4活性, 增强肝脏
和外周组织 (主要是肌肉组织 )对胰岛素的敏感性, 并
增加糖原合成及抑制肝糖异生和糖原分解而降低基础
和餐后血糖。临床研究
明, 血糖控制不良的 2型糖
尿病病人服用二甲双胍后, 空腹血糖能持续下降
3. 3~ 3. 9mmo l/L, HbA1c下降 1. 5% ~ 2. 0%。单用二
甲双胍治疗, 约 25% 的 2 型糖尿病患者血糖浓
度 < 7. 8mmo l/L, HbA1c< 7%。用二甲双胍治疗时,血
糖水平的下降与治前空腹血糖浓度呈线性关系, 即使
空腹血糖∃ 16. 7mmol /L,二甲双胍的降糖作用仍能呈
线性增加,服药后血糖平均可下降约 6. 7mmol /L。二
甲双胍还可降低血清甘油三酯 ( TG )和低密度脂蛋白
胆固醇 ( LDL�C ) 10% ~ 15% , TG的下降程度与空腹
TG水平相关,高密度脂蛋白胆固醇略有上升; 并能降
低餐后异常血脂和游离脂肪酸, 及血浆纤溶酶原激活
抑制因子 - 1。使用二甲双胍治疗的 2型糖尿病患者,
不增加体重,反而在开始治疗 6个月内体重下降 2~
3kg。二甲双胍的起始剂量为 250~ 500mg, 2~ 3次 /
天,一般在主餐后服用以减少胃肠反应。在治疗开始
后 3~ 5天空腹血糖开始下降, 1~ 2周后达到最低点。
必要时每 2周增加剂量 500mg /d, 直至达标或达到
2000mg /d的最大剂量。一般 1500mg /d即可达到
80% ~ 85%的最大降糖效果。
1. 1. 2� 噻唑烷二酮 � 该类药物为胰岛素增敏剂,它通
过激活脂肪组织中的过氧化物酶体增殖激活受体
( PPAR ) 使组织细胞内 FFA降低, 抑制肿瘤坏死因
子 ��( TNF��)活性, 增强葡萄糖转运蛋白 ( GLUT ) - 4
活性来提高肌肉和肝脏组织对胰岛素敏感性而降低血
糖。减低胰岛素抵抗可长期调控病人的血糖和血脂,
从而减低导致 �细胞功能进行性衰竭的糖、脂毒性而
保护胰岛 �细胞功能。单用药物可降低 HbA1c
1. 0%, 但无胰岛素存在时不具有降糖作用 (不增加胰
岛素生成 )。噻唑烷二酮可降低内源性胰岛素和游离
4
� (总 164) �中国医刊 2007年 第 42卷 第 3期 �� %专家论坛%
脂肪酸水平, 降低血压, 调节异常血脂 (降低 TG、LDL�
C浓度无明显改变但可降低小而密 LDL, 降低 TC /
HDL比值 ),脂肪重新分布 (减少内脏脂肪而增加皮下
脂肪 ), 减少尿蛋白 (包括微量白蛋白尿 ) ,减少冠状动
脉平滑肌细胞的增殖,降低血清 C反应蛋白和基质金
属蛋白 MMP�9等危险因子,以预防和减少糖尿病心血
管疾病发生的危险性。药物 1~ 2周才开始起作用, 首
剂罗格列酮 4mg /d, 吡格列酮 15mg /d; 疗效欠佳者可
在 8~ 12周后调节剂量,最大剂量罗格列酮 8mg /d, 吡
格列酮 30~ 45mg /d。
1. 1. 3� ��葡萄糖苷酶抑制剂 � 临床上常用制剂有阿
卡波糖和伏格利波糖。该类药物通过抑制肠道 ��葡
萄糖苷酶活性而影响碳水化合物水解和减缓葡萄糖吸
收而降低餐后血糖为主。用药后空腹血糖和 HbA1c
分别下降 1. 39~ 1. 67mmol /L和 0. 5% ~ 1. 0%。如果
不进食碳水化合物, 该类药物就不影响餐后血糖。阿
卡波糖还可改善异常血脂、增加小肠胰高糖素多肽 - 1
分泌、改善胰岛素抵抗并具有抗凝作用, 不增加体重。
因此,该药有降低心血管疾病发生的风险。阿卡波糖
50~ 100mg, 3次 /天, 伏格利波糖 0. 2 ~ 0. 4mg, 3次 /
天,进餐时将药片嚼碎,随第 1口饭同时服下。
1. 2� 针对胰岛素分泌缺陷的药物 � 胰岛素分泌缺陷
在 2型糖尿病发病中起重要作用, 几乎所有空腹血糖
升高的 2型糖尿病患者都有胰岛素分泌缺陷。空腹血
糖 < 7. 8mmo l/L的患者, 虽然胰岛素水平升高, 但与胰
岛素抵抗的严重性及高血糖症的程度相比,升高的胰
岛素浓度仍显不足。空腹血糖 > 7. 8mmo l/L时, 胰岛
素的分泌进行性下降, 所有空腹血糖超过 10. 0 ~
11. 1mmo l/L的病人, 其血浆胰岛素反应的绝对值都是
不足的。所以,凡能促进胰岛素分泌的药物,均可纠正
2型糖尿病患者的高血糖。
1. 2. 1� 磺脲类 ( SU ) � SU通过关闭胰岛 �细胞膜上
ATP敏感钾离子 ( KATP )通道促使胰岛素分泌而降低血
糖,但胰岛 �细胞必须具有一定分泌胰岛素功能才能
发挥作用。使用原则是:开始宜选择作用时间较短的
制剂, 如格列吡嗪、格列喹酮等; 使用药物应从小剂量
开始,若疗效欠佳可在 3~ 5天后适当增加剂量; 药物
餐前 15~ 30分钟服用; 为提高病人的顺应性可选择每
天服用 1次的制剂 [格列美脲、瑞易宁控释片或格列
齐特 (达美康 )缓释片等 ]。注意同时使用的其他药物
对 SU疗效的影响, 其中可增强 SU作用的药物有: 阿
司匹林、贝特类、甲氧苄氨嘧啶、酒精、H 2 �阻滞剂、双香
豆素、丙磺舒、别嘌醇等;使血糖控制不良的药物包括:
巴比妥类、利福平、��受体阻滞剂、噻嗪类利尿剂、袢利
尿剂、皮质类固醇、雌激素、苯妥英钠等。 SU可降低空
腹血糖 2. 78~ 3. 89mmo l/L及 HbA1c .l 5% ~ 2. 0%。
1. 2. 2� 格列奈类 � 格列奈类是非 SU促胰岛素分泌
剂,其作用机制与 SU相似。该类药物有瑞格列奈和
那格列奈, 前者是氯茴苯酸的类似物, 后者属于 N�
(反�4�异丙基环己基 )羧基�D�苯丙氨酸。该类药物起
效时间 0~ 30分钟, 达峰时间为 1小时, 且代谢迅速,
半衰期约 1小时。因此,药物仅在进餐时服用即可有
效促进胰岛素分泌;并且不在体内蓄积,使两餐间无药
物的持续刺激作用,胰岛素分泌恢复到餐前空腹水平,
从而模拟生理性胰岛素分泌应答。有研究
, 短期
瑞格列奈治疗可增加 2型糖尿病患者胰岛素 I相分
泌。药物 92% 经粪胆途径排出,肾功能不全者不引起
药物蓄积。推荐起始剂量是瑞格列奈 0. 5~ 4mg和那
格列奈 120mg, 3次 /天, 餐前和餐时服用,可降低空腹
血糖 1. 11~ 1. 67mmo l/L, HbA1c 0. 8% ~ 1. 2%。
1. 3� 口服抗糖尿病药物的联合应用 � 2型糖尿病是
一进展性疾病,即使开始对单一口服抗糖尿病药物有
效的病人,最终也还是需要加用不同作用机制的第二
或第三种药物联合治疗,有一些病人可能还是需要注
射胰岛素才能使血糖达标。
常用的口服抗糖尿病药物联合是二甲双胍加 SU,
二药合用有累加降糖效果。用 SU治疗但没有达到血
糖控制目标或达标后血糖再度升高的病人,应在继续
服用 SU的同时加用二甲双胍, 因为 SU仍在起作用,
只是作用太弱而不能将血糖降至理想范围。
如果二甲双胍和 SU联用仍不能达到满意的血糖
控制,可选择: ! 在 SU加二甲双胍的基础上再加噻唑
烷二酮或阿卡波糖, 这种联合用药也有累加效果。其
中二甲双胍加噻唑烷二酮联合可称为 &珠联璧合 ∋, 一
项单用二甲双胍治疗 2型糖尿病血糖控制不佳的患者
加用罗格列酮治疗 26周, 可降低 HbA1c1. 2%和空腹
血糖 2. 9 mmo l/L。 SU与噻唑烷二酮联合应用也可降
低 HbA1c0. 55% ~ 1. 1% ; ∀在继续口服药物的同时,
睡前加用中效 ( NPH )或长效胰岛素 ( PZI) , 或长效胰
岛素类似物 (来得时 ) ; # 停用口服抗糖尿病药物, 改
为餐前短效胰岛素或加用中、长效胰岛素的注射疗法。
以上 3种联合治疗
的利与弊, 应根据医生用药的
经验、糖尿病的病程、胰岛 �细胞的功能状态、病人的
接受程度及经济状况等诸多因素决定。
5� (总 165) �中国医刊 2007年 第 42卷 第 3期 %专家论坛% �
2� 注意口服抗糖尿病药物的安全性
口服抗糖尿病药物的不良反应主要是由于药物本
身及药物使用不当对机体的损害所致。药物本身对机
体的影响包括机体对药物过敏和药物对器官的损害两
部分。
2. 1� 过敏反应 � 对磺胺类药物过敏的患者使用 SU
易诱发过敏反应,某些其他抗糖尿病药物也有发生过
敏反应的报道。过敏反应除皮疹、胃肠道症状外,严重
者可发生剥脱性皮炎及过敏性休克而危及生命, 医生
必须提高警惕。
2. 2� 低血糖 � 药物使用不当易发生低血糖反应,其中
以半衰期较长的 SU如格列苯脲最易产生低血糖反
应,而格列吡嗪、格列喹酮发生低血糖较格列苯脲为
少;格列奈类发生低血糖的几率也较 SU为低。单用
双胍类、��糖苷酶抑制剂及噻唑烷二酮类不易发生低
血糖。
2. 3� 对肝、肾功能损害 � 一般口服药物都要经过肝脏
代谢并通过肾脏排泄。使用抗糖尿病药物前应检查肝
肾功能。肝功能异常者使用 SU或双胍类尤其是噻唑
烷二酮类时要慎重,尽量不用或小剂量使用,并定期复
查肝功能。建议使用噻唑烷二酮类前及治疗 1年内,
每 1~ 2个月检查 1次肝功能,以后每 3个月检查 1次
肝功能。有肾功能受损患者,长效作用 SU不宜使用,
可选择作用时间较短的格列吡嗪或经肾脏排泄较少的
格列喹酮,并从小剂量开始;由于二甲双胍以原形从尿
中排出, 对血清肌酐 > 124!mo l/L的病人要慎用或不
用以免发生肾衰竭。
2. 4� 胃肠道反应 � 口服抗糖尿病药物可直接刺激胃
肠道产生症状,双胍类引起腹部不适和腹泻发生率达
20% ~ 30% , 约 4% ~ 5%的病人不能耐受二甲双胍。
��糖苷酶抑制剂可出现腹胀、排气较多,腹部手术后或
患有腹部活动性疝者慎用或不用。
2. 5� 对心功能的影响 � 由于噻唑烷二酮类药物可致
水钠潴留导致血容量增加,心功能不全者慎用或不用。
目前的共识是心功能 ( NYHA分级 ) (或 )级的患者
可用噻唑烷二酮类,但应从小剂量开始, ∗或+级的患
者不推荐使用该类药物。
有报道某些 SU如格列苯脲能关闭心肌细胞膜上
的 KATP,对心脏缺血预适应有一定影响,患有缺血性心
脏病患者不宜使用; 格列齐特、格列美脲及格列吡嗪
(瑞易宁 )等对心脏缺血预适应影响较少。
2. 6� 对周围血象的影响 � 噻唑烷二酮类由于血液稀
释可导致稀释性贫血,平均血红蛋白下降水平为中等
程度且为非进展性, 治疗过程中要追踪有无粒细胞减
少或贫血发生。罗格列酮合用二甲双胍产生贫血达
7. 2%, 而单用二甲双胍仅为 2. 2%。
2. 7� 对体重的影响 � 除了单用双胍类、��糖苷酶抑制
剂不增加体重外,其他药物均有不同程度的体重增加。
长期应用 SU可增加体重, 而格列奈类体重增加小于
前者。使用噻唑烷二酮类的患者, 由于皮下脂肪增多
及体液潴留是造成体重增加的主要原因, 6~ 12个月
体重可增加 2~ 4 kg,且体重增加与剂量与是否合用胰
岛素相关。
2. 8� 其他不良反应 � 苯乙双胍促进葡萄糖无氧酵解
可使血乳酸升高或乳酸性酸中毒, 而二甲双胍与苯乙
双胍结构的差异及脂溶性低, 肾功能正常者较少引起
乳酸性酸中毒,但长期服用的病人仍应定期检测血乳
酸。另外,高龄老年患者 ( > 80岁 ) ,当天使用任何造
影剂,合并肝肾功能不全、严重心衰、缺氧性疾病如严
重贫血或肺心病等,酗酒者慎用或禁用二甲双胍。
噻唑烷二酮用于绝经前停止排卵妇女的 2型糖尿
病患者,使用期间可能恢复排卵并有怀孕可能。因此,
建议这些病人在使用噻唑烷二酮类期间,应采取充分
的避孕措施。
3� 考虑药物的效价比
选择口服抗糖尿病药物的依据是: 首先注重药物
的疗效,再注意药物的不良反应,在这两项前提下再考
虑药物的效价比,相同两种药物均可达到治疗效果时
应首选价格低廉的药物。
3. 1� 同类药物的不同制剂价格不同 � 格列本脲在 SU
中价格最低廉,若单从经济角度考虑可作为首选,格列
美脲价格最贵。
3. 2� 不同类药物价格相差明显 � 格列奈类比 SU价
格要昂贵许多。 ��糖苷酶抑制剂价格高于二甲双胍。
噻唑烷二酮类是所有口服抗糖尿病药物中价格最高
的。
3. 3� 国产与进口药物价格不同 � 国产二甲双胍价格
比进口的二甲双胍 (格华止或迪化糖锭 )低。国产胰
岛素价格比进口的低。
尽管各类抗糖尿病药物的价格不同,临床应用中
应该考虑其价格;但是,糖尿病的治疗主要是要考虑药
物的适应证及其疗效,在此基础上再结合药物的不良
反应及价格,选择适当的药物治疗。
收稿日期: 2006- 11- 30
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� (总 166) �中国医刊 2007年 第 42卷 第 3期 �� %专家论坛%