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PPARγ激动剂与阿尔茨海默病的研究进展

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PPARγ激动剂与阿尔茨海默病的研究进展 ·1058· PPAR一、/激动剂与阿尔茨海默病的研究进展 李甫舜 关翘 常岚 王钦文 (宁波大学医学院行为神经科学研究中心,浙江 宁波315211) [关键词)过氧化物酶体增殖物激活受体T;阿尔茨海默病;嚷耳5|!烷--m类;胰岛素敏感性;8淀粉样蛋白 【中图分类号】R338.64[文献标识码】A 【文章编号]1005-9202(2011)06-1058.05 阿尔茨海默痫(Alzheimer’8disease,AD)是一种渐进性发 展的致死性神经退行性病变,其主要病理变化为脑细胞外出现 以B淀粉样蛋白(p·...
PPARγ激动剂与阿尔茨海默病的研究进展
·1058· PPAR一、/激动剂与阿尔茨海默病的研究进展 李甫舜 关翘 常岚 王钦文 (宁波大学医学院行为神经科学研究中心,浙江 宁波315211) [关键词)过氧化物酶体增殖物激活受体T;阿尔茨海默病;嚷耳5|!烷--m类;胰岛素敏感性;8淀粉样蛋白 【中图分类号】R338.64[文献标识码】A 【文章编号]1005-9202(2011)06-1058.05 阿尔茨海默痫(Alzheimer’8disease,AD)是一种渐进性发 展的致死性神经退行性病变,其主要病理变化为脑细胞外出现 以B淀粉样蛋白(p·Amyloidprotein,AB)为核心的老年斑(8e. nileplague,SP)和细胞内产生由tau蛋白高磷酸化形成的神经 纤维缠结(NeurofibrillaryTangle,NfT),引起记忆减退及认知功 能障碍,最终导致神经元的死亡。AB斑还引发小胶质细胞介 导的炎症反应⋯。过氧化物酶体增殖物激活受体^y(peroxi. someproliferator-activatedreceptorganuna,PPABv)是一种配体激 活的核转录因子,因其可以调节糖脂代谢和抑制炎症基因的表 达而被认为是可用于AD治疗的新靶点。尽管噻唑烷二酮类 的PPAR一、/激动剂广泛应用于2型糖尿病的治疗,但其对脑的‘ 作用仍知之甚少。最近,由于PPA聊在胰岛素、能量代谢、糖 及脂质代谢、抗炎作用等多方面的作用,其激动剂被用来治疗 一系列的神经系统疾病,并被发现有相当疗效,部分研究已经 进入临床Ⅱ期或Ⅲ期实验幢’。虽然如此,但PPABT激动帮j对 于AD的作用机制还不清楚。因此对现阶段的研究进行 将有利于下一步工作的开展。 1 PPARl的概述 PPAR是一类配体激活的核受体,分为仅、8、1『三类亚型, 均为人体脂类感受器,且每一种亚型均能调节脂类和能量代谢 相关的独特基因群,这些受体通过介导饮食摄取引起的反应而 发挥作用。其中PPA聊在调节脂肪酸和碳水化合物代谢、血 糖水平和胰岛素敏感性等方面起着极其重要的作用。 PPAR,/的配体包括天然配体和合成配体两类。天然配体 包括长链脂肪酸、类二十烷酸、氧化性脂蛋白和脂类物质等,它 们可与PPA脚紧密结合,对脂类饮食摄取引起的代谢性反应 发挥调节作用。合成配体包括噻唑烷二酮类药物(TZDs)和羧 酸类激动剂等,而其中TZDs的两种PPARl激动剂——吡格列 酮(pioglitazone,商品名Aetos)和罗格列酮(rosiglitazone,商品名 Avandia)已由美国食品及药物管理局批准并广泛用于2型糖尿 病的治疗,但它们用于中枢神经系统疾病治疗时仍需谨慎。吡 格列酮虽能透过血脑屏障,但非常弱。而罗格列酮的血脑屏障 基金项目:国家自然科学基金(Nn30970932);宁波市自然科学基金 (Nn2009A610130) 通讯作者:王钦文(1967一),男,博士,研究员,博士生导师,主要从事阿 尔茨海默病的病理及防治研究。 第一作者:李甫舜(1986.),男,在读硕士。主要从事阿尔茨海默病的病 理及舫治研究。 透过性问题仍是一个争议话题。最初研究认为罗格列酮不能 通过血脑屏障¨1;而Strum等后来发现,小鼠在为期7d的罗格 列酮口服治疗后,在大脑中可出现亚微摩尔水平(0.26~ 0.45pznol/L)的罗格列酮H’。尽管如此,该药物是如何进入脑 中以及这种现象能否同样在人体中出现还不清楚。 PPAR叮是脂类代谢主要调节因子,该受体可与从饮食中直 接获取或从正常代谢过程产生的配体结合,进而快速地激活基 因表达。PPAR*/主要调控一些对脂类代谢和储存起重要作用 的特定基因群,通过与靶基因上的序列特异性启动子元件结合 而直接调控基因的表达”J。通常情况下,PPARl与类视黄醇x 受体(RXR)形成特异性的异二聚体。该受体复合物可与启动 子上特异性PPAR应答元件(PPREs)结合而控制靶基因的表 达。在缺少配体时,PPAR,/的转录活性由于与辅阻遏蛋白(CO- repressor)形成组成性结构的复合物而处于非激活状态,因为该 辅阻遏蛋白复合物可使染色质保持浓缩状态并抑制辅激活蛋 白复合物的招募和转录的起始。当配体与受体结合时,辅阻遏 蛋白复合物解离而辅激活蛋白(eO.activator)被启动子招募(re. cruiting),从而起始与基本转录元件耦联的活性转录复合物的 形成。另外,PPAR,/受体的激活还受到一些转录后修饰的调 节,如磷酸化作用和泛素化作用。PPABl,在转录激活后进而发 挥其有效的生物学作用。 2 PPARl与AD AD的重要特征之一是患者大脑会出现无任何白细胞浸润 征兆的慢性神经炎症反应。研究发现,可能是淀粉样蛋白斑 (或SP)中含有大量活化的小胶质细胞和星形胶质细胞¨】,而 小胶质细胞的活化伴随着炎症细胞因子和趋化因子包括白细 胞介素·p(IL—p),IL-6,单核细胞诱导蛋白一1(MCP-1),及肿瘤 坏死因子一a(TNF一理)的分泌。前期研究表明,小胶质细胞及炎 性因子rI.N隐、内源性一氧化氮合酶(iNOS)、环氧化酶2 (COX2)等在AB介导的长时程增强(哪)抑制中有重要作 用¨.8J。因此推测,小胶质细胞的活化及炎症分子的产生可能 会损伤及加速AD进程,进而导致神经元丢失。另外,炎症反 应酶系统的神经表达亦与AD有着密切的联系。这些证据共 同揭示抗炎症治疗将可能是~种有效的AD治疗手段。 正常生理条件下,脑中的PPARl低水平表达,而对AD病 人进行基因表达发现,患者脑中PPAR^ym11NA水平明显 提高,说明PPAR吖在AD病理症状的调节中可能发挥重要的作 用。2002年,Daynes等指出PPAR'y激动剂能够有效抑制炎性 基因(TNFa、iNOS、COX2等)的表达,而这种抑制效应正是构成 万方数据 药物发挥抗炎作用的基础一】。PPAR’主要是通过功能性失活 某些核转录因子(NF—xB)依赖的启动子而发挥抗炎作用,其中 一些炎性基因表达抑制的可能性机制已经报道。2005年,Pas- cual等发现另一种途径:PPAR3,可能通过阻遏蛋白的干扰而抑 制NFKB依赖性基因的表达。炎性基因的启动子通过与辅阻 遏蛋白(由核受体辅助抑制因子(NCoR)和K生物识别元件 (BRE)构成]结合而使基因表达抑制。随着配体的结合,核内 一些PPART泛素化,泛素化的受体与KBRE启动子元件结合, 阻止了阻遏蛋白的解离,功能性地失活启动子进而抑制炎性基 因表达¨⋯。最近,b彻e等进一步发现,通过罗格列酮的治疗 可使脑中抗炎细胞因子I“水平升高¨“。因此推测PPAR.,/ 激动剂的抗炎作用有利于AD的治疗。 3 PPART激动剂的动物模型研究 PPART与AD治疗性研究的开展,使PPAR·/激动剂对AD 动物模型的研究也在不断的深入。2003年,Yan等用T92576 模型小鼠对吡格列酮进行研究,以布洛芬(口服布洛芬可减少 动物模型的SP产生)作为对照。他们对12月龄大的T92576 小鼠进行4个月的El服(120ppm,20mg·kg~·d。1)治疗。 结果显示,布洛芬治疗组可明显减少约60%的sP数量,而吡格 列酮治疗组并无明显变化;两治疗组均使可溶性A[342水平减 少,其中布洛芬治疗组明显减少可溶性A阴2,而吡格列酮治疗 组则只是一个下降的趋势;另外吡格列酮治疗组也不影响活性 胶质细胞的数量¨”。该研究说明了毗格列酮对脑中可溶性 A阴2水平有影响,但对AD一些病理症状及胶质细胞介导的 炎症反应并无明显作用。 吡格列酮温和的作用效应可能是由于其有限的血脑屏障 透过率所致。2005年,Heneka等采取两倍剂量吡格列酮 (240ppm;40mg·I【g~-d“)对APPV717I模型小鼠进行研 究。同样以布洛芬为阳性对照。对lO月龄大(小鼠开始出现 老年斑)的小鼠进行为期7d的药物治疗后,发现该剂龟吡格 列酮的治疗,不仅明显减少了活化的小胶质细胞和星形胶质细 胞,I而且大大缓解了邮斑沉积现象¨”。从而第一次结论性地 证实了PPART激动剂能抑制AD相关病理症状,同时也推测了 这一现象的产生可能是由于其影响了A8动态平衡引起的,从 而为PPAR·I激动剂对AD的治疗提示了另一种可能途径。 2006年,Pedersen等进一步对动物模型进行研究,他们使 用罗格列酮对T92576模型小鼠进行研究。在为期6个月的罗 格列酮治疗后,这些小鼠不但在行为学障碍表现上得到了改 善,而且其脑中的AB驼水平也选择性减少。他们认为,行为学 表现的改善可能是由于糖皮质激素水平得到抑制引起的。因 为此前已发现糖皮质激素对学习与记忆功能有负面的影响,且 会损伤胰岛素受体的功能,而该研究中小鼠原来的代谢异常现 象(空腹糖皮质激素水平升高和胰岛素抗性增强)在治疗后得 到了控制。从而说明罗格列酮是通过作用于外周系统而产生 效应。结果还发现,治疗组的A13,:水平减少了25%,而A‰水 平并无变化Ho。AB铊的这一选择性变化,被认为可能与治疗后 胰岛素降解酶(IDE)水平提高有关。 最近,Escrihano等在对转基因hAPPswe—ind小鼠进行的研 ·1059· 究中还发现,罗格列酮可逆转AD模型小鼠记忆减退和海马糖 皮质激素受体(GR)下调的症状。该研究对1.5月龄的模型小 鼠进行为期10W的1:1服罗格列酮治疗(5mg·kg~·d“),结 果表明罗格列酮治疗可逆转模型小鼠海马等区域早期的GR 下调症状;同时可重塑老年小鼠的GR水平,改善其行为学障 碍现象。这些结果被认为是重塑了丘脑.垂体.肾上腺皮质轴 (HPA).改善了糖皮质激素等激素水平而引起的¨41。但此前 并无关于PPART激动剂对人体糖皮质激素水平和GR相关作 用的报道,因此这些结果还不具决定性,与此相关的AD治疗 机制仍需进一步探索。 4PPART激动剂的临床试验 近年来,吡格列酮和罗格列酮已经或正在AD患者人群中 进行临床试验。2005年,Waston等第一次报道了罗格列酮治 疗轻度AD患者的小型临床试验。他们指出,在为期6个月的 治疗后,与安慰剂治疗患者相比,罗格列酮治疗的患者在记忆 和认知能力|:都有所提高¨51。2006年,C,eidmacher等则报道 了吡格列酮对轻中度AD患者的试验。他们采取了安全试验 设计,结果表明吡格列酮对记忆有轻微的提高,但统计学上并 无显著性意义¨”。原本以为PPAR.y激动剂的副作用通常对 老年人来说是安全可耐受的,然而近来发现罗格列酮的使用会 增加其心血管副作用的危险。与此相反,吡格列酮具有心血管 保护作用。 2009年,Hanyu等报道了吡格列酮治疗患2型糖尿病伴轻 度认知障碍(MCI)AD患者的小型试验。该试验为一个随机的 开放性研究,患者除r服用胰岛素外,随机分组进行为期6个 月的吡格列酮治疗(15例)和对照治疗(17例),每日服用药物 30mg。结果发现,吡格列酮治疗组与对照组相比更能明显的 改善患者的认知功能Ⅲ’。 另外,Risner等对一个Ⅱ期临床试验的结果进行了报道。 500例轻中型AD患者进行为期6个月的罗格列酮或安慰剂治 疗。结果发现,进行罗格列酮治疗且不含载脂蛋白FA(ApoFA) 等位基因的患者,注意力和记忆力得到了改善。而含有ApoFA 等位基因的患者则不受罗格列酮的作用,并且在认知测试中亦 未发现认知功能改善u“。尽管患者个体对罗格列酮的不同效 果是否依赖于ApoE基因型的基础仍不清楚,但这一发现与此 前关于ApoE型作用的研究结果是一致的。 5 PPAR.y激动剂对AD作用的可能性机制 AD是一种复杂的神经退行性病变。它的病因是由遗传, 环境及正常衰老过程等多方面的共同作用的结果。AD患者的 诸多生理功能发生了改变,而PPARl在相应的多个功能系统 中具有重要作用。因此,PPARl激动剂可以对AD疾病多方面 因素进行调节,除了前述的抗炎作用外,可能在A13动态平衡、 胰岛素敏感性、能量代谢、脂类代谢等途径发挥重要效应口’。 5.1 AB动态平衡越来越多研究聚焦于PPAR叮参与改善 AD病理性症状上,旨在诠释PPA脚激动剂调节Ap代谢的潜 在机制,产生了一些争议的结果。其中一种机制假说认为, PPAR7可以调节Ap的生成。Sastre等首先发现,由炎症因子 万方数据 ·1060· 激活的神经母细胞瘤细胞能稳定转染人类淀粉样蛋白前体蛋 白(APP),可活化p分泌酶(BACEI),进而使AB的分泌增加。 而这一过程可由PPARl激活抑制了BACEI转录而得到逆转。 BACEl基因的启动子区域也确实存在一个PPA聊应答元件, 能与PPAR,/结合从而抑制BACEl的表达和抑制AB的产 生¨”。随后。d’Abramo等也指出PPAR一?的活化会导致APP表 达的抑制,而且在培养细胞中的PPAR,I过度表达,会在APP泛 素化及随后降解过程加速等影响下导致AB分泌的减少。 2004年,Camacho等阐述另一种PPART影响AB动态平衡 的可能性机制。他们发现,内源性PPART的活化或受体的过 度表达会明显增强AB(来源于神经细胞或非神经细胞培养基) 的清除作用,但这种效应的潜在机制尚不清楚啪】。 此外,Wnt/13一连环素信号传导途径的调节作用也可能用来 解释一些PPART一介导的AD有效治疗作用。2005年,Inestrosa 等发现PPART可介导海马神经元的保护作用,即可以阻止Ag 介导的毒性作用,其与p连环素水平,糖原合成酶激酶3B (GSK-39)活性抑制作用及Wnt一靶基因水平增加等直接相关。 而后,Zhao等也提出,PPAR'y的活化可能也对兴奋性毒性刺激 有保护作用并能有效调节神经干细胞增殖和分化的进程,这两 种机制在神经退行性疾病模型研究中有着重要的影响。 5.2 能量代谢大量研究显示,AD患者中涉及记忆和认知功 能的大脑区域的葡萄糖利用能力遭到损失。而且在患者未出 现AD早期症状和未能检测出结构性变化之前,就已经明显表 现出大脑葡萄糖代谢异常现象。而有意思的是,这些脑区葡萄 糖利用的损伤情况是ApoE4剂量依赖性的。 PPART能够直接影响线粒体功能而最终影响ATP的产 生,所以它在能量代谢中起着至关重要的作用。而线粒体可能 在AD患者脑代谢衰退的过程中也扮演着重要的角色。通过 对AD患者大脑的观察发现,脑神经元的线粒体数目明显减 少,并且线粒体的大小及其所含嵴的数目亦发生显著的形态学 变化B“。2007年,Roses等发现PPART激动剂具有提高线粒 体功能的效应,这一发现可能成为PPART激动剂改善AD患者 记忆和认知功能的理论基础旧J。 PPARV激动剂吡格列酮不仅使PPAR·/激活进而增加线粒 体DNA拷贝数,也能使脂肪组织中参与线粒体生物合成的相 关基因的表达水平得到提高。这一现象在罗格列酮的动物模 型研究中也得到证实。Strum等发现,PPART的活化会诱导脑 中线粒体的生物合成,并且这种诱导作用是ApoE亚型依赖性 的。他们认为,,这些效应可能是PPA聊通过其辅激活物I (PGCl)这一蛋白质家族的作用而引起的,因PGCI能够有效的 调节线粒体功能和代谢【4】。事实上,PPART可以刺激PGC—lot 的表达,而PC,C-lct的表达又可引起诱导肌肉细胞线粒体生物 合成和呼吸的非偶联蛋白(UCPs)的表达。而且,PGCl同样诱 发一系列涉及线粒体氧化磷酸化途径和线粒体DNA复制的关 键基因的表达。2008年,Nicolakakis等检测了吡格列酮可通过 改善葡萄糖摄取等作用完全逆转AD脑中的血管异常现象,暗 示了PPAR,/激动剂可在能量代谢途径对AD产生有效作 用旧】。还值得注意的是,PPAR,I激动剂对线粒体代谢的作用 是受体依赖性的。但遗憾的是,PPART、ApoE及能量代谢相互 之间的关系至今仍不确定,需要进一步的求证。 5.3 胰岛素敏感性胰岛素代谢异常与AD的相关性研究已 成为热门领域之一。2型糖尿病患者发展为AD的概率是同性 别正常个体的两倍多。2型糖尿病有两大特征,即胰岛素抵抗 和高胰岛素血症,它们与记忆损伤有着密切关系,均是发展为 AD的危险因素。PPAHT激动剂已经广泛用于2型糖尿病的治 疗,且大量证据证实PPART在调节胰岛素敏感性方面起着关 键的作用。TZDs抗糖尿病效应与PPARl活化效应的密切联 系,从而提示了PPART靶基因的受体依赖性激活特性可能是 这类药物胰岛素增敏作用的基础ⅢJ。 胰岛素可改善认知功能,它可以通过血脑屏障并经由受体 介导的通道进入中枢神经系统。外周胰岛素浓度的急性增加 将导致脑脊液和大脑胰岛素水平的快速升高。哺乳动物的胰 岛素受体的表达具有高度特异性,且主要存在于与记忆相关的 海马和内侧颞叶皮层中。2006年,Craft等指出AD患者大脑的 胰岛索受体的信号传输明显减少,此现象为胰岛素抵抗的标志 之一。此外,胰岛素抵抗还表现出血浆和大脑中AB水平和炎 症标志物升高。最近,Felice等发现,胰岛素可完全改善AD患 者脑中胰岛素受体丢失及AD病原标志物(ADDL)诱导的氧化 性反应及突触棘退化等AD病理学症状Ⅲ】。同样,饮食诱导的 胰岛素抵抗也会导致AB水平增加及SP的形成,这一现象被认 为是由.y分泌酶活性增加和胰岛素降解酶(IDE)活性降低所 引起的。 高胰岛素血症可能通过胰岛素与Ag竞争IDE而使A8水 平提高进而引起沉积,因为IDE可同时降解胰岛素和AB肽。 在AD患者脑中的IDE水平会减少,当患者含纯合ApoFA等位 基因时则会进一步减少到50%。IDE基因的遗传沉默或部分 丢失会导致高胰岛素血症和A8水平的提高。令人感兴趣的 是,同时患有高胰岛素血症和IDE基因变异症状且不含ApoFA 的病人,有较高的AD危险性。有人推测可能是IDE活性被抑 制而阻碍了Ag的清除作用,进而起始或加速了疾病的进程。 2007年,Strum等发现罗格列酮能够提高AD动物模型大脑中 的IDE水平HJ。因此,IDE基因可能在高胰岛素血症和AD之 间的联系中起作用。然而,由于脑中胰岛素的低水平,这种关 系是否是生理学上的联系仍需进一步探讨。 5.4 脂类代谢遗传学和流行病学研究表明,血脂异常与AD 疾病有着相关性。血清胆固醇水平的升高会增加患AD的概 率;而服用他汀类药物治疗后的个体可减少约70%患AD的几 率。如今,调节胆固醇动态平衡的基因很多已被报道与AD有 关,其中包括ApoE,低密度脂蛋白受体相关蛋白l(LRPl),ATP 结合盒AI(ABCAI),NRIl42+(LXRO),CYP46,ACAT及 CETP,甚至PPART本身。尽管如此,关于PPARl在凋节中枢 神经系统脂类代谢中的作用机制仍不清楚。 ApoE基因是公认的偶发性AD的危险因子。ApoE在人体 的脂类运输中发挥着重要作用。它参与脂蛋白代谢、胆固醇动 态平衡和局部脂类运输等过程。在脑中,它主要由星形胶质细 胞合成并分泌,存在于高密度脂蛋白颗粒(HDL)中。从而介导 中枢神经系统中胆固醇高效的运输和循环。人体中主要存在 三种ApoE的天然亚型一E2,E3,E4,均证明为改善迟发性AD的 万方数据 因子m】。ApoE改善迟发性AD危险的机制仍不清楚,很有可 能是它在AB清除和聚积作用中发挥了作用。 ApoE的酯化主要由ABCAI执行完成的,它是一种能够介 导ApoE负载磷酸酯和胆固醇的脂类通道。ApoE在HDL颗粒 形成过程中起着一种结构支架的作用。在中枢神经系统中, ABCAI可对ApoE的功能进行调节。2005年,三个独立的研究 团队通过对四种不同的AD动物模型的研究发现,ABCAI基 因的失活会引发脑中AB原纤维的合成和沉积。相反的,小鼠 中人类ABCAI基因的过度表达则会导致AB和老年斑的减少。 重要的是,ABCAI基因的表达是通过核受体、肝x受体 (LXas),PPAR'y以及维甲酸受体(RXa)进行转录水平的调 控(2J。Zelcer等对AD动物模型研究表明,任一个LXR基因的 遗传沉默都会使其SP的数目增加和大小增大。因此,ApoE在 酯化水平上的调节作用是Ai3清除和聚积作用的一个重要决定 因素。 P队R1受体的活化之所以能产生的一系列作用在于它能 够诱导了核受体、LXRct表达。LXRa主要调节脂类代谢和逆 胆固醇运输相关的基因。包括ApoE和ABCAI等。2006年,Pi— rmno等发现,这两种受体之间存在着交互的正性调节,即两类 受体相互的对对方的表达进行正反馈调节。PPA聊的活化刺 激LXRc£的表达,反之亦然口“。因此,PPART和LXR靶基因 的表达是协同诱导的。PPAR,/激动剂还能提高ABCAI和 ApoE的mRNA及蛋白的水平,这种效应则被认为只仅次于其 诱导LXRa表达的作用。2007年,Strum等则指出罗格列酮能 治疗含ApoE4等位基因的小鼠,并使脑中诱导的ApoE4mRNA 增至两倍”’。 ApoE在轴突生长和突触发生中也起着重要的作用,且具 有亚型依赖性的特点,其中ApoE3促进神经生长而ApoFA抑制 神经生长。2008年,Brodbeek等欣喜发现,C-末端截断后的 ApoFA.会使皮层神经元的树突棘减少,而这种影响可通过在皮 层神经元培养基中加入罗格列酮而得到缓解Ⅲ】。因而,ApoE 在PPARl激动剂对AD的有效研究中会扮演如何的角色,令人 期待。 目前研究,PPA脚显示了一系列对AD疾病有效作用的活 性,PPAR7激动剂与AD的研究也有了一些新进展。但PPAR-/ 激动剂对AD治疗的机制还不清楚,是否能够为AD治疗带来 新的革命还不得而知。不过,动物模型研究及临床试验的结果 给出了希望。多方面可能性途径的阐述更说明PPARy激动剂 强大的应用前景。相信随着相关学科的共同研究和众多研究 者的共同努力,H,AR吖及其激动剂的研究将进一步深入,为AD 的防治提供新的策略和切入点。 6参考文献 1 7ra肠RE.BemamLTwentyyearsoftheAhheimer’sdiseaseamyloid hypothesis:ageneticperspective[J.Cell,2005;120(4):545.55. 2 LandrethG,JiaI增Q,Man&ekars,eta/.PPARvagonists船therapeutics forthetreatmentofA]zheimer’sdisease【J】.Neurotherapeutics,2008;5 (3):481-9. 3 PedersenW,McMillanP。KulstadJ。et以Resiglitazoneattenuatesleam- ingandnlelilolydeficitsinT92576Alzheimermice[J).ExpNeural。 ·106l· 2∞6;199(2):2的.73. 4 StrumJC.SheheeR,VirleyD.ega/.Resiglitazoneinducesmitochondrial biogenesisin咖∞brain【J】.JAhh,tmemDis,2007;11(21):45-51. 5峰JtMoilerDE.nemechanismsofllEtionofPPARs(J).Annu胁 Med,2∞2;53(1):409-35. ‘Rodrgu睨JJ。OhbarnaM,ChvatalA,da/.A|蜘幽indeman血and Al出eim盱’8di№[J3.CellDeathDiffer,加09:t6(3):378-85. 7 WangQ,ChangL,RowsnⅢ,efa/.Developmentaldepondenee.therole 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[2010-06-28收稿2010..09—18修回] (编辑袁左呜) 术后引流血回输技术在人工全膝关节置换术后的应用 姚海宇张少勇1 朱 东2谷贵山 (吉林大学第一医院骨关节外科,吉林长春130021) [关键词】 术后引流血回输;人工全膝关节置换术 [中图分类号).R687·4(文献标识码]A 【文章编号】1005-9202{2011}06-1062-03 人工全膝关节置换术主要是为了解除严重的关节炎引起 的关节变形和关节疼痛。畸形可作为人工全膝关节置换术的 主要适应证。当膝关节有严重的屈曲挛缩畸形,明显步态障碍 以及难以恢复伸直时,则需要进行关节置换手术来治疗。虽然 目前人工全膝关节置换术技术已经很成熟,但是人工全膝关节 置换术的并发症也很多。深静脉血栓是人工全膝关节置换术 后最严重的并发症之一,并可导致危及生命的肺栓塞,此外还 有术后感染、血管神经并发症、假体周围骨折、术后出血等。其 中术后出m是人工全膝关节置换术后最常见和最难以避免的 并发症。 1膝关节手术及术后出血 膝关节以其特殊的生理结构决定了置换术后将会有大量 血液渗出。首先,膝关节作为全身最大的关节之一,血运极其 丰富,由股动脉、胴动脉等动脉主干的分支构成膝关节周围丰 富的血管网,在人工全膝关节置换术中,造成小血管损伤可以 导致术后出血量增加。其次,人工全膝关节置换术截骨面较 多,截骨后大量血液渗出。第三,髓内导向器的应用使髓腔与 关节腔相通,术后血液从髓腔渗出。由此可见人工全膝关节置 换术后必定会有大量的血液流失。有相关数据统计显示,人工 基金项目:国家自然科学基金重点项目(10832012) l辽源市中心医院骨科2吉林大学第一医院创伤外科 通讯作者:谷贵山(1965一),男,教授,博士生导师,主要从事骨病与骨肿 瘤疾病的诊断治疗研究。 第一作者:姚海宇(1984.),男,在读硕士,主要从事骨科疾病工作。 全膝关节置换术的围术期失血量在500—1500ml之间,术后 全身血红蛋白丢失1—3g/cu⋯。而在膝关节的翻修术中,失 血量与翻修的程度相关,股骨与胫骨联合翻修平均的失血达 765ml,单纯髁翻修为313.3nd,胫骨聚乙烯置换为472ml,单 纯胫骨翻修为722ml,股骨翻修为575.8mluJ。无论是人工全 膝关节置换术还是人工膝关节翻修术,其术后失血量都是非常 多的。Daniel等”1对首次进行人工全膝关节置换术后早期再 行手术清除血肿的研究表明,术后30d内需再行手术清除术后 血肿的比率为0.24%。行手术清除血肿的患者显著的增加了 发生深部感染和/或随后行大型手术的风险。因此,人工全膝 关节置换术术后出血一直是困扰外科医生的难题,术后大量失 血不仅会导致患者贫血,给患者身心带来巨大打击,而且还增 加了术后感染的概率。如何减少人工全膝关节置换术后失血 就成了至关重要的问题。 2关于减少膝关节手术术后出血的文献报道 为了减少人工全膝关节置换术术后出血,大量的文献报道 了相关的解决。①有人提出术前使用促凝血药物,减少血 液凝固时间,减少失血。Camarasa等¨o报道了对进行人工全膝 关节置换术的患者使用有效剂量的(EACA)和(TXA)可以减少 在手术期间出血量,并且有80%的患者可以减少术后异体血的 输入量。但是,使用促凝血药物又加大了深静脉血栓的发生 率。因此,为预防深静脉血栓的发生,临床上严格控制促凝血 药物的应用。②术前设计好整个手术的过程,对手术将会发生 的风险进行预判,手术要求在保障术后效果和手术安全的前提 万方数据
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