阿尔茨海默病(1)

1 【疾病名】阿尔茨海默病 【英文名】 【缩写】 【别名】 【疾病代码】 【ICD】 【病因和发病机制研究的进展】 1.病因研究进展 2.发病机制研究进展 (1)β-淀粉样肽在阿尔茨海默病(AD)发病中的作用：目前，Aβ在阿尔茨海 默病(Alzheimer disease，AD)的发病中起核心作用已得到人们的共识。Aβ肽聚 集可形成神经毒性的原纤维，并进而组成 AD 的病理特征之一(老年斑)。Aβ肽源 自转膜蛋白(β-淀粉样前体蛋白，βAPP)。在生理条件下，多数βAPP 由α-分 泌酶裂解成可溶性的 APP 肽，APP 肽再进一步被γ-分泌酶裂解产生 P3。极少部 分βAPP 在胞质溶酶体经β-分泌酶和γ-分泌酶作用裂解为 Aβ。一般从βAPP 代谢为 Aβ肽过程分两步。首先，β-分泌酶在 AβN-末端裂解 APP，产生可溶的 分泌性的 APP 衍生物和含膜成分的 C-末端片段。C-末端片段进一步由γ-分泌酶 裂解为 Aβ。在某些病理条件下，如 APP 基因突变，βAPP 主要经β-分泌酶和γ -分泌酶裂解途径，产生过多的 Aβ，导致 AD 发病。近年 AD 研究的一个重大突 破是对β-分泌酶和γ-分泌酶的进一步认识。研究发现，β-分泌酶是一种转膜 天门冬氨酸蛋白酶——β-位点 APP 裂解酶(BACE1 和 BACE2)，BACE1 和 BACE2 被 称为新的转膜天门冬氨酸蛋白酶家族。而γ-分泌酶被新近研究认为属于早老素 蛋白(PS1 和 PS2)。早老素蛋白调节的膜内蛋白水解是 Notch 受体裂解、Notch 调节的信号转导及其他蛋白加工的重要环节，目前尚未明确早老素蛋白是具有独 特功能的膜内蛋白酶还是γ-分泌酶裂解 APP 和 Notch 的必要共同作用因子。 根据 Aβ产生过多导致 AD 发病学说，在 AD 治疗上一个重要的措施是通过抑 制β-分泌酶和γ-分泌酶活性而降低 AD 患者脑中 Aβ含量，尤其是抑制γ-分泌 酶的活性，因为γ-分泌酶是由βAPP 裂解为 Aβ的关键酶。目前许多科学家正致 力于抑制中枢神经系统γ-分泌酶或称为早老素蛋白酶活性药物的研究与开发， 2 并发现抑胃肽 A可能成为最有前景的γ-分泌酶抑制剂。另外，L-685，L-458 是 新近被发现的一种类似转换天门冬氨酸蛋白酶的化合物，L-685 和 L-458 也具有 抑制γ-分泌酶活性的作用。 鉴于广泛的 Aβ肽在 AD 患者脑中聚集形成老年斑这一客观事实，有些科学 家认为 Aβ肽是 AD 发病的原发因素，而 AD 的其他病理损害，如神经纤维缠结的 形成等是由 Aβ肽聚集的毒性所介导。但在临床病理工作中发现，有些患者脑中 存在 Aβ肽聚集，却未发现老年斑或出现痴呆综合征；反之，有些 AD 患者脑中 存在神经纤维缠结，却无 Aβ肽聚集。转基因动物实验提示，仅有 Aβ在脑中沉 积可能不足以引起 AD 发病。因此，单用 Aβ产物过多来解释 AD 发病受到限制。 (2)tau蛋白在 AD发病中的作用：tau蛋白在脑神经细胞内异常聚集形成NFT 是 AD 的另一重要病理特征之一。tau 蛋白磷酸化对微管稳定和 AD 发病起着重要 作用。正常生理条件下，tau 蛋白组成神经元的轴索蛋白，在细胞内与微管结合 并起稳定微管装配作用。同时，tau 是微管蛋白聚合成微管的启动子。另外，tau 蛋白通常与泛素相互作用，泛素是与细胞内变性蛋白降解系统有关的蛋白。通常 在人体内 tau 蛋白磷酸化/去磷酸化维持平衡状态。即当 tau 蛋白过度磷酸化形 成双螺旋丝(PHF)及 NFT 时，则失去与微管结合的能力，但当 tau 蛋白去磷酸化 后，可重新获得结合微管的功能。在 AD 患者脑中，tau 蛋白磷酸化/去磷酸化失 去平衡，过度磷酸化的 tau 蛋白形成 PHF 及 NFT 而沉积于脑中导致神经元变性。 目前，tau 蛋白如何形成 PHF 及 NFT 而导致神经元变性的确切机制尚未清楚。但 有研究报道，定位于 17 号染色体的 tau 基因突变可导致 tau 蛋白异常聚集而引 起额颞叶痴呆伴有或不伴有帕金森病综合征。因此，tau 蛋白功能缺陷可能是引 起神经变性疾病的主要原因之一。 根据 tau 蛋白在 AD 发病中的病理特征，有些研究认为小分子 tau 蛋白磷酸 化抑制剂可能成为有潜力的 AD 治疗药物。细胞周期蛋白依赖激酶 5(CDK5)是一 种 tau 蛋白磷酸化激酶，p35 是其内源性催化剂，调节该激酶的活性。最近研究 发现，钙激活中性蛋白酶可将 p35 消化为 p25，而 p25/CDK5 提高了 tau 蛋白磷 酸化激酶的活性，可能引起 tau 蛋白异常过度磷酸化。因此，钙激活中性蛋白酶 抑制剂有可能作为 tau 蛋白磷酸化抑制剂而成为治疗 AD 的候选药物。 (3)过氧化在 AD 发病中的作用：过氧化在 AD 发病中起重要作用。过氧化作 3 用可能不是 AD 发病的首发原因，但在 AD 发病中，它发生在脑神经元和组织损伤 之前。许多神经变性病与过氧化作用有关，如帕金森病(PD)、肌萎缩性侧索硬化 (ALS)、迟缓性运动障碍、亨廷顿病(HD)及多发性硬化等。在这些变性疾病中， 过氧化作用在 AD 发病中的作用较明显。在 AD 患者脑中，生物分子过氧化损害涉 及范围较广泛，包括脂质过氧化作用增强、蛋白质和 DNA 氧化作用增强。目前， 氧化损害的机制尚不清楚，可能与反应氧类(ROS)产物、铁的氧化还原作用、激 活环绕老年斑的胶质细胞、线粒体代谢异常等有关。另外，AD 致病基因蛋白β APP、载脂蛋白 E(ApoE)或早老素在调解神经元凋亡或结合转运金属方面均与过 氧化作用有关。 临床上，抗氧化剂治疗 AD 已应用于临床。如非甾体类抗炎药物、过氧化氢 酶、雌激素、维生素 E 等。流行病学调查显示这些抗氧化剂药物治疗 AD 取得了 一定的疗效，并发现当抗氧化剂药物与金属螯合剂共同使用时可显著提高疗效。 但也有研究报道抗氧化剂治疗 AD 未见明显疗效。 (4)炎症在 AD 发病中的作用：据报道炎症与 AD 的发病有关。在 AD 患者脑中， Aβ肽可引起炎症反应而致神经元丧失和认知功能障碍。研究证实 Aβ肽可激活 胶质细胞而引起炎症反应。体外研究发现，激活的胶质细胞可通过炎性介质，如 白细胞介素 1(IL-1)、化学因子及神经毒性物质而引起神经毒作用。IL-1 也可进 一步引起其他神经因子的表达，如白细胞介素 6(IL-6)。另外，也有研究报道 AD 的慢性炎症是由于感染细菌、支原体等引起。尸检证实，在 AD 患者脑中存在参 与炎症过程的补体蛋白、细胞因子及蛋白酶。关于炎症与 AD 发病有关的报道较 多，其中，较早较有说服力的报道来自 1990 年的临床观察，即风湿性多发性关 节炎的患者在长期服用抗炎药物后，与同龄老年人相比 AD 患病率显著降低。因 此，炎症可能是 AD 发病的重要危险因素之一。 流行病学调查提示抗炎药物可明显降低 AD 发病的危险性。因此，在临床上， 抗炎药物可能成为治疗 AD 的有效措施之一。但用非类固醇类抗炎药物，如消炎 痛和双氯芬酸治疗 AD 的小规模临床试验未取得明显疗效。表明抗炎药物治疗 AD 有其局限性。然而，最近研究发现，特殊的抗炎药物可能对 AD 有治疗作用。在 胶质细胞和神经元内，与炎症有关的酶，如 p38 分裂素激活蛋白激酶(p38 MAPK) 和环氧化酶 2(COX-2)可被激活而导致神经元损害。因此，p38MAPK 和 COX-2 拮抗 4 剂可能因其抑制炎症作用而成为新的 AD 治疗药物。RS-1178 具有抑制 Aβ诱发的 小神经胶质细胞和巨嗜细胞活性的作用，有可能成为 AD 治疗药物。 (5)α-突触核蛋白在 AD 发病中的作用：α-突触核蛋白(α-Synuclein)又为 神经元突触前蛋白，它最初是从 AD 患者老年斑中发现的。由于α-突触核蛋白是 路易小体/包涵体的主要组成成分，路易小体/包涵体是 PD、多系统萎缩(MSA)的 病理特征，所以目前普遍认为α-突触核蛋白在路易体痴呆(DLB)、PD、MSA 等神 经变性病的发病中起核心作用。在 AD 患者脑中，约 60%的患者除存在特征性的 神经纤维缠结和老年斑外，还可经常见到伴随的路易小体，路易小体主要分布在 脑扁桃体部位。α-突触核蛋白参与 AD 发病的机制尚不清楚。体外实验发现，α -突触核蛋白可结合 Aβ并促进 Aβ聚集。由此推测，α-突触核蛋白可能是形成 老年斑的始发因素之一。因此，进一步深入研究α-突触核蛋白在 AD、PD 和 DLB 中促进路易小体形成的原因，对揭示这些疾病的发病机制及治疗具有重要意 义。 (6)遗传因素在 AD 发病中的作用：目前已确定 AD 是多基因遗传病，具有遗 传异质性。已发现与 AD 发病有肯定关系的基因有 APP(1992)、APOE(1993)、 PS-1(1996)、PS-2(1996)基因。APP、PS-1、PS-2 基因是家族性 AD 的致病基因； APOE4 基因是散发性 AD 发病的危险因素，但受种族、地域、年龄等因素的影响 而各地表现不一。其他有关 AD 易患基因的研究报道较多，如低密度脂蛋白受体 相关蛋白基因、极低密度脂蛋白受体基因、超氧化物歧化酶基因、α1-抗糜蛋白 酶基因、PS-1 基因内含子、突触核蛋白基因及二氢脂酰胺琥珀酰转移酶基因等， 但尚未开展对上述基因的多中心大规模联合研究，各研究组样本量较小，研究范 围也较局限，故无定论。 (7)金属和细胞内钙稳态等因素在 AD 发病中的作用：金属和细胞内钙稳态紊 乱在 AD 发病中起重要作用。研究显示金属铁、铝、铜、锌等可改变 AD 患者的金 属代谢、氧化还原作用及促进体外 Aβ聚集。AD 患者脑神经纤维缠结和老年斑内 处于氧化还原状态铁的含量明显增高。铝是一种三价的阳离子，它不存在氧化还 原状态，但增加 ROS 的形成。另外，铝可加强铁离子引起的氧化作用及参与由白 细胞介素和炎性介质介导的炎症反应。铝主要积聚在 AD 患者神经纤维缠结内。 目前，金属参与 AD 发病的确切机制尚不清楚，但基础研究提示，我们应尽量避 5 免长期接触过量的金属以预防 AD 的发病。 钙是脑神经元内重要的信号传导信使之一。钙在神经元的发育、突触间传递、 神经可塑性、各种代谢通道的调节中起重要作用。临床研究发现，AD 患者脑神 经元内存在明显的钙稳态紊乱，并被 AD 的动物和细胞模型所验证。研究报道早 老素基因突变可引起内质网钙稳态紊乱而使神经元对凋亡和神经毒性作用的敏 感性增强。钙的异常调节也可改变 APP 剪切过程。体外实验发现钙离子载体 A23187 具有降低裂解βAPP 的β-分泌酶的作用。另外，AD 发病的环境危险因素， 如高热量饮食、叶酸不足及低智力活动等均与影响神经元内钙稳态有关。 AD 的病因十分复杂，影响其发病的因素较多。除上述因素外，尚有许多其 他因素与 AD 发病有关，如遗传因素、神经递质改变、雌激素水平下降、年龄因 素、酒精、吸烟、胆固醇、α1-抗糜蛋白酶、AD 相关神经丝蛋白(AD7c-NTP)、 头部外伤史、甲状腺功能减退、脑能量代谢降低、病毒感染、中毒、严重头痛史 等。在这些发病因素中，近年对 AD7c-NTP 研究报道较多。在 AD7c-NTP 转染的神 经细胞系，AD7c-NTP 可引起神经元凋亡和神经索性生长。AD7c-NTP 在 AD 发病初 期过度表达，并与磷酸化 tau 免疫反应引起的细胞骨架缺损有关。在 AD 发病的 早期或中期，在患者的脑脊液和尿中可检测到 AD7c-NTP，并且 AD7c-NTP 的含量 与痴呆的严重程度成正相关。因此，目前研究建议将 AD7c-NTP 作为 AD 患者预测 病情的临床常规生物学监测指标，但尚需进一步大规模多中心的联合研究。其他 因素有些既往报道较多，有些作为 AD 患病可能的危险因素，争议较多，有待进 一步研究。 【诊断研究进展】 1.辅助诊断检查进展 (1)实验室检查进展： (2)特殊检查进展：大脑形态的影像检测对于 AD 的鉴别诊断帮助很大，但是 不少痴呆患者的脑结构形态在影像检查时属正常范围，在这种情况下，功能脑成 像检查可以弥补形态结构性脑成像检查的不足。 ①磁共振扩散加权成像(MR diffusion weighted imaging，DWI)和扩散张量 成像(difusion tensor imagine，DTI)磁共振扩散成像技术是目前惟一能在活体 上进行水分子扩散运动测量与成像的方法。DWI是利用人体内不同情况下，水分 6 子扩散程度的不同所造成的信号改变进行成像，常用表观扩散系数(apparent diffusion cofficient)来表示扩散运动程度，反映组织损害范围和程度，预测 缺血结果和动态观察治疗效果。DTI是在DWI基础上发展起来的MR新技术，能够通 过检测脯部水分子扩散特性，跟踪脑内神经纤维的走向，反映水分子在白质内扩 散的优势方向，显示脑白质纤维束的走行，并可观察白质纤维束的空间方向性和 完整性。DTI能从两个方面反映白质结构病理状态的影像改变，即髓鞘或轴突的 完整性破坏和弥散部分向异性(fractional anisotropy)值的减低，具有重要临 床应用价值，是目前神经影像研究的热点。AD的主要病理改变是皮质变性和萎缩， 但其病理变化有淀粉样血管病和血管内皮的异常，＞60%的AD患者存在脑白质损 害，AD及血管性痴呆(vascular dementia，VaD)均存在白质损伤，这对两者的鉴 别造成了困难，AD的血管损伤较VaD轻。在颞叶脑白质，胼胝体压部和扣带束的 前后部FA值降低，表明白质中轴突的数量减少和(或)轴浆流的变化，MRI弥散成 像对于AD的诊断虽无高度特异性，但它是其他神经影像诊断AD的有益补充，为临 床诊断拓宽了思路。 ②磁共振灌注加权成像(MR perfusion weighted imaging，PWI)：以顺磁性 对比剂首过灌注成像应用最为广泛，其评价指标包括局部脑血容积(regional cerebral blood volume)、局部脑血流量(regional cerebral blood flow，rCBF) 以及平均通过时间(mean transition time)。应用放射性示踪剂的研究已证实AD 患者的颞顶叶联合区及扣带回皮质后部存在脑血流量减少。有报道应用对比增强 灌注成像检测到AD顶叶灌注减少。动脉自旋标记(arterial spin labeling，ASL) 装置结合电磁水标记，可获得高质量的血流图像而不必在体外应用任何造影剂。 应用ASL装置评估脑灌注，可发现在顶叶、颞叶和扣带回的异常灌注改变，而顶 叶后部和扣带回的灌注情况与神经心理评分相互关联。通过应用自旋标记装置来 评估脑血流量，PWI可能帮助诊断神经变性性痴呆。PWI与单光子发射断层成像 (single photon emission computed tomography，SPECT)相似，通过检测灌注 情况来描述AD的功能缺损，研究显示海马薄层PWI与三维立体表面发射法重建融 合(3D-SSP)SPECT对于诊断AD可能有相同的价值。 ③磁共振波谱(MR spectroscopy，MRS)：是利用化学位移来进行系列特定原 子核及其他化合物定量的方法。主要应用于脑内氧化反应的定量分析、神经 7 元死亡的判断、对神经元破坏范围的描述和评估、研究细胞膜的改变以及颅脑疾 病的特征性代谢改变等，能早期活体无创伤提供疾病的生化代谢信息，是AD早期 诊断有力依据，并能进行疗效检测，开辟了从能量代谢和生化代谢研究疾病的新 纪元。代谢水平对于活体组织内分子和细胞水平的不同病理过程是很敏感的，对 变性病变过程常能提供定性和定量的信息，不同的代谢产物提供不同的病变过 程。N-乙酰天门冬氨酸(NAA)被认为是反映神经元数量和活性的指标，含胆碱化 合物(Cho)是髓鞘脱失和细胞增殖的指标。肌醇(MI)是反映渗透压或星形神经胶 质增生的指标，乳酸盐常同病理变化的存在相关，在多数AD研究表明肌酸(Cr) 和肌酸盐总量的比率同代谢是密切相关的。MRS可对神经元进行定量研究，H MRS 发现轻度和中度AD患者的脑组织中MI含量增高，而颞叶NAA含量明显减少，研究 表明：在AD中，NAA/Cr比值减少、MI/Cr比值增高，NAA/Cr、NAA/Cho和NAA/MI 比值持续减少，这些检测结果同正常老年人比较有显著的差异性，NAA比率减少 加速了AD的进展，MRS可检测到AD早期NAA浓度的改变，对AD的早期临床诊断、治 疗及预后判定均有重要的意义。 ④磁共振显微成像：AD患者脑中的淀粉样蛋白斑直径为2～200μm，获得直 接的斑块影像需要极高的空间分辨率，很高场强的磁场(≥7T)，具有极高的空间 分辨率，即可进行显微成像。以7T场强的磁共振应用梯度回波T2-加权序列，首 次显示个体的淀粉样蛋白斑，它的空间分辨率达到40μm3，可能因为斑内含金属 物质如铁，因此显影为黑色的圆点，随后在转基因鼠脑样本的研究中，亦证实7T 磁共振可显影淀粉样蛋白斑。因这种成像的持续时间超过10h，故尚未应用于人 体研究。最近有报道用9.4T优化序列的MRI成像，时间已缩短至1～1.5h，并且首 次在活体的转基因鼠获得图像，因此，对于人体的研究，扫描时间正趋向合理。 并且，已通过应用包含19F的亲淀粉样蛋白探针的19F MRI成像在小鼠中检测出淀粉 样蛋白斑，但以前的有关规定还不允许这种探测斑块的手段应用于人体。磁共振 显微成像及分子成像应用于人体将对临床诊断AD提供特异性诊断依据。 ⑤SPECT：是通过检测脑组织对能通过血脑屏障的亲脂性示踪剂摄取情况， 评价相对脑血流灌注量。脑功能SPECT显像比较简单易行，主要包括局部rCBF、 脑代谢像和脑神经受体显像。绝大部分的SPECT研究都证实，AD的双侧颞顶叶血 流灌注下降，可伴有或不伴有轻度额叶灌注下降。一项比较SPECT和神经心理测 8 试对AD的诊断价值的研究认为：两者的敏感性相似(91%)，但SPECT海马血流下降 的特异性(71%)不如认知测验(81%)。神经心理测验在对AD的分期方面比SPECT有 优势。如果存在颞顶叶血流降低的有疑问的临床诊断，则SPECT对AD诊断有帮助。 由于SPECT分辨率较低，故用其来鉴别AD与正常老人的特异性和敏感性还不稳定。 随着仪器的不断改进和统计分析方法的更新，SPECT对AD的诊断价值正在提高。 有研究表明：用3D-SSP SPECT图像，可提高重现性和对于有认知功能损害的AD 患者的诊断特异性，而且对评估皮质灌注异常的程度，提供了有效依据。在SPECT 图像上勾画感兴趣区是图像分析中常用的方法，但费时、主观性强和重复性差， 近年应用统计参数(statistical parametric mapping)在脑功能研究中，对于大 样本多次处理和本底对照研究有很高的应用价值。用于成组资料的比较和配对小 样本资料的比较也取得很好的分析效果，同时在多组资料的多重比较以及多组资 料配伍分析中也显示出新价值。SPECT与正电子发射断层成像(PET)的比较研究较 多，多数研究显示：SPECT发现早期AD方面似乎不如PFT敏感。FDG-PET(应用氟脱 氧葡萄糖的PET)在诊断AD方面优于rCBF，但也有研究表明：应用改进的图像数据 处理方法(如3D-SSP)和统计分析方法，两者诊断AD的敏感性和特异度无明显差 异。 ⑥PET多数PET研究是用18氟氟脱氧葡萄糖(18F-FDG)来测量糖代谢。神经病理 及结构性MRI已证实：作为脑内的区域，内侧颞叶(medial temporal lobe)是AD 最早在脑内累及的区域。绝大多数PET研究显示，AD患者的全脑糖代谢与年龄匹 配的对照组比较，降低30%～70%，通常是双侧性的，但也有报道这种颞叶内侧代 谢降低为单侧性的，左侧多于右侧；额叶联络发质的代谢降低通常较轻，但在晚 期病例则很明显。患者的感觉运动皮质、视觉皮质、基底节和小脑的代谢值与正 常对照组无显著性差异。通过PET对脑的能量代谢进行三维测量，根据受损脑区 与非受损脑区糖代谢比率的测定，可区分AD和正常对照人群，并且可鉴别85%的 其他原因引起的认知功能损害。颞顶叶、额叶和扣带回皮质后部精代谢降低尤为 明显，是AD的标志，典型的皮质代谢改变不仅能鉴别AD和其他神经变性疾病。而 且有益于判定AD的预后。在区别AD与其他痴呆时，FDG-PET的特异性较低，但在 鉴别AD时有90%的灵敏度。近年在MRI引导下的FDG-PET研究显示内侧颞叶的代谢 降低是识别轻度认知损害最特异、最灵敏的检查。横向和纵向的FDG-PET研究均 9 表明其可能是诊断AD的一项有价值的检查手段，尤其对AD期诊断具有一定的特异 性。MRS与PET虽然都研究代谢，但他们研究代谢的方向不同，目前尚缺乏两者对 于诊断AD的直接比较的研究，但MRS及PET均为目前研究AD的热点，都有一定的诊 断特异性，两者相结合可能是一条研究AD诊断的新途径。 2.临床诊断进展 (1)AD 的诊断：首先根据临床症状和神经心理量表确定是否痴呆，然后再根 据国际通用的进行痴呆的诊断。目前广泛用于 AD 的诊断标准有 3 个：①世 界卫生组织的国际疾病分类第十版(Nnternational Classification of Disease 10th revision，ICD-10)的诊断标准。②美国精神疾病诊断和统计手册修订第Ⅲ 版(The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，3th eition Revised) 和第Ⅳ版 (The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，4th edition)标准。③NINCDS-ADRDA 标准。其中 NINCDS-ADRDA 标准 被称之为 AD 患者诊断的“金”标准，诊断准确率达 80%～100%，敏感性达 81%～ 88%，特异性达 90%。 (2)认知功能检查量表在 AD 诊断中的应用：目前神经心理学量表用于诊断早 期痴呆的任务包括：第 1步：确定是否痴呆；第 2步：鉴别真假痴呆；第 3步： 鉴别痴呆类型；第 4步：确定痴呆严重程度。痴呆有关的神经心理检查可分为认 知功能检查量表、日常生活功能检查量表和精神行为症状检查量表等。认知功能 检查量表又可以分为 3类：筛查测验量表；诊断测验量表；鉴别诊断量表。 ①筛查量表： A.简明精神状态量表(MMSE)，它包括时间与地点定向、语言、心算、即刻与 短时听觉词语记忆、结构模仿等项目，简单、易操作。 B.修订简易精神状态量表(3MS)较 MMSE 增加了列名、延迟记忆、同义判断等 检查项目。 C.长谷川痴呆量表(HDS)包含时间和地点定向、命名、心算、即刻和短时听 觉词语记忆，适合于东方人使用，敏感性和特异性比较高。 D.七分钟测验包括：提示回忆试验、定向力测验、语言流畅性测验、画钟测 验。 E.认知能力筛查量表(CASI)包括定向、注意、心算、远时记忆、新近记忆、 10 结构模仿、语言、类聚流畅性和概念判断等 9 个因子。CASI 具有良好的信度与 效度，通用性强，值得在临床及流行病学调查中推广应用。 F.老年人认知功能下降知情者问卷(IQCODE)通过询问了解患者情况的知情 者来完成，评价患者认知功能比 10 年以前下降的程度。 G.画钟测验有两种常用的方法：一种是要求受试者在空白的纸上画一幅几点 几分的钟，主要反映执行功能和视空间功能；另一种是要求受试者模仿已画好的 钟，反映结构能力。 H.这类痴呆筛查量表还有很多，包括：常识-注意-记忆测验(IMCT)、认知能 力甄别检查法(CCSE)，Fuld 物体记忆测验(FOM)等，不胜枚举。它们各自有自己 的特点，实际应用中可以根据不同的需要来选择。 ②诊断量表： A.韦氏智力量表(WAIS)和韦氏记忆量表(WMS)包含 11 个分测验，分为文字和 非文字两部分。总分以离差智商表示，可以计算言语智商、操作智商和总智商。 B.剑桥老年人精神疾病检查法(CAMDEX)包括现病史、查体等 8个部分，剑桥 认知功能检查(CAMCOG)是其中的认知功能检查部分。此量表信度和效度均较高， 可以将轻度认知功能障碍与正常人区别开来。 C.阿尔茨海默病联合登记研究量表(CERAD)建立了一整套临床与神经心理的 标准化评价方法，同时还包括神经病理学、神经影像学等检查的方法与评判标准。 D.痴呆问卷(DQ)包括两大部分，一部分用来筛查痴呆，另一部分用以区分痴 呆类型。 E.其他的痴呆诊断量表，包括瑞文标准推理测验、Halstead-Reitan 神经心 理学成套测验、Luria-Nebraska 神经心理学成套测验等，多用于科研目的，临 床应用较少。 ③鉴别诊断量表： A.Hachinski 缺血记分法(HIS)包括起病及病程，高血压史，脑卒中史，动 脉硬化的证据，局灶神经系统症状和体征。评分越高，多发脑梗死性痴呆可能性 越大。总分≥7分为多发脑梗死性痴呆，5或 6分为混合性痴呆，≤4分为 AD。 ②阿尔茨海默型痴呆临床特征调查表(IDCF-DAT)含有 10 个项目，5 个测定 智力，5个测定运动功能，每项评定为 0，1，2分。评分越高说明越具有典型 AD 11 的特征，评分越低与 AD 偏离越大。 【治疗与预防方法研究的进展】 1.AD治疗的新药物 目前AD的惟一有效的药物治疗是胆碱酯酶(AChE)抑制 剂，是一种能够暂时性改善认知功能的姑息性治疗策略。随着对 AD 病理生理的 分子和细胞学机制的了解不断加深，提出几种可能延缓病程进展的药物干预手 段。 (1)AChE 抑制剂：由于 AD 早期基底前脑胆碱能神经元的丧失，故 AChE 被认 为直接与认知功能下降有关。AChE 抑制剂可改善轻中度认知障碍和全脑功能至 少达 6 个月，此类药物只可减缓 AD 进展而不能逆转病程，建议可轮换使用。 Donepezil 具有高选择性，由于它是长效，可以按 1次/d 的方式(通常是临睡前) 给药，10mg/d。Rivastigmine 用法为 6～12mg/d，分 2次服用。 (2)选择性 AChE 受体激动剂：动物试验已选择性烟碱受体激动剂具有改 善认知和神经保护作用，Xanomeline 是一种可口服的，相对有选择性的 M1 激动 剂，但由于无法克服周围副作用，目前尚无 M1 受体激动剂应用于临床。 (3)抗炎药物：老年斑周围发现有急性期蛋白、细胞因子、其他炎症相关蛋 白和可能来自老年斑中的活化小胶质的补体成分、细胞毒 C5b-9，说明有炎症机 制参与 AD 发病。流行病学研究证明应用非类固醇类抗炎药(NSAIDs)可降低 AD 的发病风险。 (4)抗氧化剂和神经保护剂：可保护 Aβ引起的毒性作用，神经保护剂的药 物有 Selegiline/司来吉兰、Lazabemide、维生素 E。此外，还有神经生长因子、 雌激素、银杏提取物、APP 分泌酶抑制剂、AD 疫苗 AN-1792、转移金属鏊合剂氯 碘羟奎、HMG-CoA 还原酶抑制剂 Statins、抑制 Tau 蛋白过度磷酸化的 GSK-3β 的选择性抑制剂、血管活性药物海得琴、基因治疗等药物已相继进行实验研究和 应用于临床。 2.神经干细胞治疗 AD 的现状 (1)调动内源性干细胞治疗 AD：有学者认为成年个体中枢神经系统中的神经 干细胞具有很大的潜能，AD 大鼠脑室内连续注射碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF)、表皮生长因子(EGF)14 天后，再连续注射神经生长因子(NGF)14 天，结 果发现内源性的神经干细胞显著增生，动物的认知功能得到明显改善。外周应用 12 嘧啶衍生物可明显增加内源性干细胞的增生并改善老年动物的认知功能，提示 AD 大鼠内源性的神经干细胞不能主动激活，而在一些外源性药物的诱导下可大 量增生修复损伤。目前对神经干细胞的分化机制尚不清楚，仅由内源性干细胞产 生的神经组织难以替代损伤后缺失的神经组织，如何诱导脑内的内源性神经干细 胞增生并分化为功能完整的神经元，仍待进一步的研究。 (2)外源性干细胞移植治疗 AD：外源性途径，即通过直接把干细胞移植到体 内，以达到治疗疾病的目的，可分为单纯神经干细胞移植和基因工程加工后的神 经干细胞移植。 ①单纯神经干细胞移植：将外源性多分化潜能神经干细胞移植入脑后，可以 在神经系统存活、繁殖，并迁移到不同部位分化为相应细胞。Zhang 等将人胚胎 干细胞培养成具有神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞分化潜能的神经干细胞， 在移植入新生鼠大脑后，发现这些神经干细胞能整合入受体鼠脑，并能分化为全 部 3 种神经细胞。将人神经干细胞移植到出生后 24 个月的大鼠侧脑室，4 周后 这些细胞有序地迁移到大脑皮层和海马，并分化为神经细胞和星形胶质细胞，部 分细胞可和宿主细胞建立突触联系，并能显著改善衰老大鼠的认知功能。将源自 第 14 天胎鼠海马的神经干细胞系 MHP36 细胞注入兴奋毒素破坏的鼠前脑胆碱能 功能区的研究发现，外源性干细胞可自动迁至损伤区域，分化为神经元和胶质细 胞，并改善鼠的认知功能，说明外源性 MHP36 细胞能在损伤部位替代受损的胆碱 能神经元。移植后的神经干细胞能被特异性吸引到脑内神经退行性病变区域。对 AD 转基因小鼠的研究表明，神经干细胞能迁移到 Aβ堆积区，说明神经干细胞具 有 Aβ损伤区的趋向性，可以在治疗 AD 等全脑神经退行性病变中发挥作用，但 尚不清楚刺激神经干细胞迁移的信号为 Aβ本身还是 Aβ造成的损伤区释放的炎 症分子。Kim 等发现，当神经干细胞的迁移性被抑制时，其分化能力同样也被抑 制。这也表明，神经干细胞必须迁移到靶区域才能表现出它们的神经可塑性。将 特殊处理后的神经干细胞移植入成年鼠中枢神经系统，在局部胆碱能神经元通路 区域神经干细胞可被诱导分化为胆碱能神经元表型。进一步说明靶区域微环境对 神经干细胞的诱导及定向分化具有重要意义。因此，研究诱导神经干细胞定向分 化为修复所需的功能细胞极为重要，但目前对分化因子的研究尚无满意的结论。 ②基因工程加工后的神经干细胞移植：外源性基因(如神经生长因子、脑源 13 性生长因子等基因)经分子生物学技术转染神经干细胞，以神经干细胞作为体外 转基因载体，植入病变的神经组织，从而转入神经生长因子、某些代谢酶等基因， 使其在脑内表达，从而用于治疗脑部病变，特别是比较弥散的神经变性病如 AD 等。用神经干细胞有许多其他载体所没有的优点，如：A.有自我复制功能。B. 细胞迁移功能，可远距离迁移至病损部位。C.表达稳定，维持时间长。D.避免排 异反应。携带各种生长因子或细胞因子基因的神经干细胞植入体内，不仅能表达 外源性基因，产生相应的生长因子或细胞因子，如 bFGF，脑源性神经生长因子 (BDNF)，神经营养因子-3(NT-3)等，还可诱导自身干细胞的定向分化，从而达到 细胞替代和基因治疗的双重作用。在脑损伤后 24h，将能分泌 NGF 和不能分泌 NGF 的神经干细胞移植到脑损伤附近的大脑皮质。1周后观察到移植了神经干细胞的 大鼠的神经功能和空间识别能力较未移植神经干细胞的大鼠明显改善；与移植了 不能分泌 NGF 神经干细胞的对照组大鼠相比，移植了能够分泌 NGF 的神经干细胞 的大鼠海马 CA3 区的细胞死亡明显减少。 3.预防 研究表明家庭医学在预防阿尔茨海默病方面发挥了重要作用，大多 数预防 AD 的证据来自观察研究，随机观察试验(RCT)表明血压控制和激素替代疗 法对停经妇女是有益的，现在已经找到了很多预防 AD 的方法，但 RCT 试验不支 持它们的疗效，RCT 试验表明血压控制在减少 AD 发生方面有效，停经妇女使用 雌激素在减少 AD 发生方面无效，观察试验表明一些预防措施：如健康的生活方 式、教育、有规律的体育运动、控制胆固醇对预防 AD 有效果，这些方法适合于 每个病人，没有任何副作用，目前，尚无任何有效药物可用于预防 AD，因此应 该将上述用于预防的健康生活方式告诉每一位病人，尤其是存在高风险 AD 发病 的病人。 【目前存在问题和研究热点】 1.加强对阿尔茨海默病的基础和临床的研究 近年对阿尔茨海默病病因学 的研究取得了长足的进步。目前已基本倾向于围绕 Aβ产物过多和 tau 蛋白过度 磷酸化假说为研究中心，探讨阿尔茨海默病各种可能的治疗措施。β-和γ-分泌 酶抑制剂、Aβ疫苗、tau 蛋白磷酸化抑制剂、C-Zn 蛰合剂、特异的非类固醇类 抗炎药物、降低胆固醇的药物等有可能成为有前途的阿尔茨海默病治疗药物。因 此，进一步在临床上研究证实这些药物的可行性、有效性将推动阿尔茨海默病治 14 疗的发展。 阿尔茨海默病大多数是散发病例，表明阿尔茨海默病病理发生与环境有关 联，然而，仍不清楚环境压力什么时候发生，因此，分离鉴定环境启动子以及找 出这些因子呈现危险的阶段是非常重要的，最近研究人员报导大鼠暴露于Ph会导 致APP Aβ产物的延迟表达(20个月后)，婴儿时期暴露于Pb的老年猴子也有同样 的反应，这些数据表明大脑发育时期环境因素的影响预先决定了生命后期APP的 表达和调节，潜在地影响淀粉斑发生的进程，引起阿尔茨海默病的发生，研究人 员研究了神经退化的发育基础，探讨发育时期的环境干扰引起老年大脑发病的分 子机制。进行固定人群的流调工作，纵向观察，一方面及时发现患者，一方面找 出老年性痴呆的发病规律。 2.加强对阿尔茨海默病治疗的药物的研究 阿尔茨海默病是老年人中增长 最快的一类疾病，寻找相应的治疗方法花费了大量的精力，尽管目前的药物对改 善病人的日常生活水准有一定的帮助，但不能从根本人延迟和阻止疾病的进程， 早先报道有人采用抗炎症治疗可以减少阿尔茨海默病发生的风险，这使得研究人 员提出了阿尔茨海默病发生的炎症假设，并且随后采用抗炎药物进行了临床试 验，但结果不能令人满意，有人报道使用基于 statin 的药物治疗可以减少阿尔 茨海默病发生危险，这使得研究人员对这类药物进行了临床试验，最近，有人使 用 NMDA 受体拮抗剂 Namenda 治疗有一定效果。这使研究人员对兴奋性氨基酸在 阿尔茨海默病病因学中的角色感兴趣，研究人员认真研究了阿尔茨海默病治疗的 这三个领域：炎症，胆固醇和谷氨酸，普遍认为这三个方面是相互联系的，相互 调节阿尔茨海默病发病的进程，但目前认为炎症是阿尔茨海默病发生的中心特 征，它与胆固醇和谷氨酸盐一起参与阿尔茨海默病的病理生理。 3.加强对阿尔茨海默病的诊断的研究 积极寻找阿尔茨海默病早期诊断的 外周标志物，以便有一个客观的标准。研究表明有系统的治疗阿尔茨海默病可以 暂时抑制大脑功能的丧失，不幸的是，阿尔茨海默病诊断较困难，尤其是发病早 期，确切的诊断只有尸检，为了发展诊断方法，研究人员检测了几个生化标记， 用于区分阿尔茨海默病和正常衰老以及其它痴呆，用血标本进行检测的方法还没 有建立起来，检测只限于用脑脊液(CSF)，CSF 生物标记包括淀粉样β1～42，它们 在阿尔茨海默病病人中表达下降，而总的 tau 蛋白(t-tau)和高度磷酸化 15 tau(p-tau)则表达上升，CSF 中 Aβ1～42水平下降没有独立的诊断价值，t-tau 和 p-tau 为将阿尔茨海默病从其它痴呆中区分开来增加了特异性。加强对阿尔茨海 默病的诊断的研究，积极寻找早期诊断的外周标志物，为临床提供可靠的早期诊 断信息。 4.其他 加强对阿尔茨海默病的中医药治疗的研究，寻找老年性痴呆有效中 药。加大对阿尔茨海默病的临床前期 MCI 的研究，建立诊断程序和可操作的标准， 并摸清其流行病学特征。 【近期期刊发表的部分论文】 胰岛素样生长因子-Ⅰ在阿尔茨海默病中的研究进展 阿尔茨海默病发病机制中 Aβ和 Tau 蛋白磷酸化的关系 脑脊液生物学标志物的检测在阿尔茨海默病诊断中的应用 阿尔茨海默病各种临床记忆检测方法的评价 认知功能筛查量表对阿尔茨海默病的诊断意义 阿尔茨海默病药物治疗现状 阿尔茨海默病认知功能与磁共振成像测量海马和侧脑室颞角的相关性 阿尔茨海默病研究的若干热点及挑战 阿尔茨海默病早期诊断的研究方向