阿尔茨海默病的神经生物学发病机制及相关治疗研究进展
·综述与讲座·
阿尔茨海默病的神经生物学发病机制及相关治疗研究进展
苏怡汀1(综述) 李乐华2(审校)
(1.中南大学生物科学与技术学院0801班学生,湖南 长沙 410013;2.中南大学湘雅二医院精神卫
生研究所,湖南 长沙 410011)
[关键词] 阿尔茨海默病/病因学; 综述文献
[中图分类号] R745.7 [文献标识码] C [文章编号] 16717171(2011)05094805
阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD),又称
老年性痴呆,是一种常...
·综述与讲座·
阿尔茨海默病的神经生物学发病机制及相关治疗研究进展
苏怡汀1(综述) 李乐华2(审校)
(1.中南大学生物科学与技术学院0801班学生,湖南 长沙 410013;2.中南大学湘雅二医院精神卫
生研究所,湖南 长沙 410011)
[关键词] 阿尔茨海默病/病因学; 综述文献
[中图分类号] R745.7 [文献标识码] C [文章编号] 16717171(2011)05094805
阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD),又称
老年性痴呆,是一种常见于老年人的中枢神经系统
进行性退行性疾病,以进行性的认知功能损害和记
忆力减退、精神行为异常以及生活能力减退等为主
要
现。其典型的病理改变为老年斑(SP)和神经
纤维缠结(NFT)[1]。据统计,全球有超过2000万人
患老年性痴呆,估计我国现有痴呆的老年患者超过
400万人,其中阿尔茨海默病约占1/3[2]。尽管数据
显示该病与年龄无必然联系,但85岁以上患老年痴
呆的几率超过1/3[3],因此,阿尔茨海默病将成为21
世纪威胁人类的最严重疾病之一。本文从老年性痴
呆症的病因着手,对其神经生物学发病机制及治疗
的相关研究进展作一综述。
1 发病机制
1.1 β淀粉样蛋白(Aβ) Aβ蛋白是自然代谢产
物,它是β淀粉样前体蛋白(APP)的一个片段,含有
39到43个氨基酸,Aβ40单体比易聚集的 Aβ42更
普遍。APP基因被认为是Aβ前体蛋白基因,Aβ前
体蛋白经过BACE1,β分泌酶,γ分泌酶,以及结合
Presenilin1的蛋白复合物的水解作用形成 Aβ
[4]。
因为Aβ42被认为具有神经毒性
[5,6],APP、PS1等基
因的突变导致的Aβ产生和清除动态失衡,造成 Aβ
特别是 Aβ42过度积累可能是 AD发生的原因之
一[7]。
目前认为,Aβ能自发的相互聚集成不同的形
态,其中包括寡肽和β折叠的不溶性纤维状物质,即
淀粉样斑,两者均为具有高度神经毒性的 Aβ存在
形式。脑啡肽酶和胰岛素降解酶可清除聚集的淀粉
样斑[8],Farris[9]等在小鼠身上去除胰岛素降解酶,
发现Aβ的降解减少了50%,与之相反,过度表达脑
啡肽酶或者胰岛素降解酶则可阻止淀粉样蛋白沉
积。一般认为,沉积的寡肽和纤维状多聚体通过抑
制神经传导的活跃性来影响突触的正常功能。但此
学说仍有缺陷:首先,临床却往往发现 AD病人大脑
中的SP数量和认知能力损伤性相关程度并不高,而
且在某些正常老年人脑中亦发现大量Aβ沉积的弥
散斑,而并无 AD症状出现。另外,最近的研究表
明,Aβ低聚体也有神经毒性毒性,且是导致其他病
理变化出现的主要原因,而非先前认为的只有 Aβ
多聚体或纤维化的 Aβ具有神经毒性
[10]。也就是
说,可溶性的 Aβ淀粉样蛋白也具有神经毒性。并
且和突触的丢失有很高的关联性,上述被称为新的
级联学说。
1.2 tau蛋白学说 神经纤维缠结是AD的典型病
理改变之一。这些纤维缠结的主要特征是tau蛋白
的聚集。Tau蛋白内部相互缠结后,具有细胞毒性,
并损伤认知功能[11,12]。在正常情况下,tau蛋白可
促进微管的组装并保持微管和囊泡转运的稳定性,
而微管是神经细胞的骨架成分,tau蛋白的过度磷酸
化和非正常聚集将抑制其此种调节功能,导致 AD
患者脑中受累神经元微管结构广泛被破坏,从而正
常轴突转运受损,引起突触丢失,神经元功能损伤,
发生脑神经退行性病变等,此即tau蛋白学说。
Tau蛋白学说有一定的依据,但也有其缺陷。
有研究发现早期AD出现少量tau蛋白基因表达上
调,伴随Iβtubulin轻度下降,而晚期AD广泛的tau
表达伴随βtubulin大量丢失神经元导致死亡。该
研究提示二者的改变可能并非同一种病理机制所
致,或者二者属于不同时程的相对独立的病理过程,
但具体的原因尚未明确,有待进一步探讨[13]。
1.3 其他
1.3.1 胆碱能学说 胆碱能乙酰基转移酶
(CHAT)是合成人体乙酰胆碱(ACH)的关键酶,是
胆碱能活性的重要标志。研究发现AD患者CHAT
活性明显降低,乙酰胆碱酯酶(ACHE)是催化ACH
·749·医学临床研究 2011年5月 第28卷 第5期 JClinRes,May2011,Vol28,№5
万方数据
水解的主要生物酶,研究证实 AD患者脑内正常神
经元内的ACHE活性降价,神经纤维缠结和老年斑
内游离的 ACHE 活性提高,它们能使皮质层的
ACH 进一步降解。中枢胆碱能系统的作用以兴奋
为主,ACH的降解直接影响中枢神经系统的功能,
导致患者表现为早期记忆力减退[14]。其主要通过
其隔区海马边缘叶和大脑皮层8类通路而特异性
调节第一级记忆转入第二级记忆过程[15]。
但是,给病人注射 ACHE的抑制剂只能轻微减
轻症状,并不能治疗老年痴呆症,而且随着时间的延
长,ACHE抑制剂将逐渐失效,这可能提示胆碱能
学说并不是造成AD的主要原因。
1.3.2 免疫学研究 中枢神经元内白介素1(IL1)
主要由激活的小胶质细胞产生,包括IL1α与IL1β
两种形式,研究发现IL1α参与SP的形成,IL1β与
神经凋亡有关。IL1β转换酶(ICE)属于半胱氨酸
蛋白激酶家族,ICE的激活是哺乳动物神经元和星
形胶质细胞凋亡的先决条件。同时,ICE活性的特
异性抑制剂既能抑制神经元和星形胶质细胞凋亡,
又能抑制活化的人单核细胞释放成熟的IL1,这提
示ICE的深入研究或许与AD发病机制有关[16]。
1.3.3 自由基学说 自由基是指原子核外层轨道
带有不对称电子的分子。自由基作用于神经元细胞
膜,产生脂质过氧化,从而损伤细胞膜、细胞器和酶,
且能作用于核酸,使DNA发生突变、交联、单键断
裂等.影响信息物质的传递、转录和复制,最终导致
蛋白质合成能力下降,表现出记忆和智力障碍,可能
为老年性痴呆发病原因之一。最近的研究表明,过
渡型金属,如Cu,Fe,Zn等在AD患者大脑中常出
现严重功能失常[17,18],已成为目前研究的热点之一,
过渡性金属的存在可能产生有细胞毒性的自由基有
关,最终导致以细胞膜损伤为主的细胞毒作用[1925]。
此外,还有人提出无机汞 Hg0能穿过血脑屏障进入
脑部的神经细胞,转变为离子形式的 Hg后结合硒
元素,破坏细胞氧化平衡[26,27],防止含硒酶(sele
noenzymes)降解硒,从而发挥抗氧化作用。
1.3.4 其他 近年研究发现,高血压、糖尿病、高胆
固醇血症也是AD的危险因素[28],其中中年期高胆
固醇血症与散发 AD关系十分密切,Aβ的形成、降
解与脑内胆固醇调节有关,在AD病理过程中,存在
异常胆固醇代谢[29]。
此外,微量元素的失衡,特别是铝元素的失衡,
也认为与老年痴呆症有一定的关联性。
2 治疗
对于AD,至今尚未找到有效的治疗方法。策
略上可以从治疗行为方面的症状,治疗认知方面的
症状,减低疾病的进展速度,延缓疾病的发生等方面
入手。
2.1 抗Aβ的AD治疗药物 Aβ聚集物在脑组织
中的形成与沉积可能是 AD发病的重要原因之一。
因此,可采取以下
缓解AD病人的症状,甚至达
到治愈AD的目的[30]:①抑制Aβ肽的形成;②抑制
Aβ与神经递质有关的药物肽的聚集;③抑制Aβ多
肽的神经毒性;④加速Aβ肽的降解与清除。因此,
通过抑制β/γ分泌酶的活性,改变APP的代谢途径
来减少Aβ的生成,从而降低脑内Aβ的生成并阻止
其聚集是治疗AD可行的思路之一。Elan公司生产
的化合物Aβ1196,能将 AD小鼠模型海马部位的
Aβ减少70%。另外,Shearman等
[31]报道了一种新
的 γ分 泌 酶 抑 制 剂———L685458,且 发 现 其 对
Aβ40、Aβ42有相同的抑制能力。但目前人们对这
类药物的毒副作用认识还不全面,在这方面的研究
还有待深入。
2.2 Cu离子 Cu离子螯合剂如抗生素氯碘羟喹
(Clioquinol),对治疗 APP转基因小鼠中,Aβ沉积
大大减少[32]。但氯碘羟喹其可诱发视神经脊髓炎
而曾停用,现已知通过补充维生素B12可防止视神
经脊髓炎发生,目前已经进入二期临床试验。
此外,刚果红,褪黑激素,环糊精等神经保护性
药物,能通过阻止 Aβ积聚引起的突触损伤和神经
退化,减少Aβ沉积,阻止其发挥毒性,对缓解老年
痴呆症状有一定的效用[32]。
2.3 胆碱能药物 乙酰胆碱(Ach)为促进认知功
能的神经递质,由于胆碱能神经元退化是造成痴呆
的重要病理因素,因此乙酰胆碱酯酶抑制剂(Ach
E1)是治疗AD过程中使用最多的一类药物。早期
应用的是毒扁豆碱,但该药治疗指数低,作用时间
短,化学稳定性差,不能在临床推广。他克林(Tac
rine),是临床上用于治疗AD最为成熟的一类药物。
该类药物对轻、中度AD患者疗效确切,由于其有效
性,对此类药物研究开发较多,但该药对肝脏有一定
毒性。目前,第二代的AchE抑制剂有donepezil、石
杉碱甲(huperzine)等,后者是蛇足石杉提取的一种
新生物碱,是高效的 ACHE抑制剂,可提高老年性
痴呆症患者的记忆商数和认知功能,且外周胆碱样
副作用较小[34]。
此外,还有多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏、
ENA713(rivastigmine)石杉碱乙、异香蓝石杉碱甲
等类似药物。但此类药物的疗效依赖于胆碱能神经
元的完整程度,不适于重度病人。
·849· 医学临床研究 2011年5月 第28卷 第5期 JClinRes,May2011,Vol28,№5
万方数据
2.4 非胆碱能药物 有研究表明,AD患者脑内兴
奋性氨基酸和肽类递质与痴呆显著相关,如γ氨基
丁酸(GABA),谷氨酸(Glu),生长抑素(SS)一叶萩
碱是从一叶秋汁液中分离的生物碱,通过兴奋中枢
和拮抗中枢GABA受体而对记忆过程起到促进作
用[34]。
2.4.1 N甲基D天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂
试验表明兴奋性氨基酸(EAA)能导致神经元兴
奋性中毒死亡,形成类似AD的神经纤维缠结。AD
患者脑内兴奋性氨基酸水平升高,引起多种中枢神
经元损伤。NMDA受体能够以一种特殊的方式对
一个突触两侧的同步分子事件做出反应。可能协助
神经元形成更加强或更弱的连接。Block等[35]报道
非竞争性 NMDA受体拮抗剂美金刚(memantine)
可改善大鼠空间学习障碍,减轻海马CA区和纹状
体神经元损伤[36]。
2.4.2 SS生长抑素 SS是调节高级神经活动的
主要递质之一,对长时程突触增强(LTP)具有易化
作用。蛇床子素能提高下丘脑和血浆SS水平,且能
一直脑内胆碱酯酶活性,延缓细胞衰老,促进学习记
忆[34]。
2.5 免疫抗体药物 主要包括主动免疫和被动免
疫。主动免疫即通过不同的接种途径直接接种 Aβ
诱发集体产生抗体,被动免疫则直接给予抗 Aβ抗
体。目前免疫接种预防及治疗AD的研究中应用最
深入的是疫苗 NA1792,抗原是 Aβ142,但该药物
在Ⅱ期临床试验中部分病人出现脑膜脑炎而终止试
验。
近来在疫苗的制备上,出现了基因免疫法,通过
编码蛋白在动物自身细胞中表达诱发免疫反应。基
因疗法近年来成为免疫治疗的新的方向。
2.6 抗炎症药物 由于 AD患者脑内有小胶质细
胞的增生,为炎症的病理改变反应,因此,一系列临
床抗炎药物也用来作为治疗 AD。AD对抗炎药有
选择性,甾体抗炎药对海马有一定的神经毒性作用,
因此抗炎药物以研究非甾体类药为主。此类药物主
要包括阿司匹林,布洛芬,吲哚美辛,氯喹等。但是,
相应药物,如强的松(prednisone)[37],双氯高灭酸
(diclofenac)[38],罗非考昔(rofecoxib,一种 COX2
抑制药)和萘普生(naproxen)[39]被报道有副作用,
提示没有足够的证据说明抗炎症药物有利于治疗
AD,因此不可滥用。
2.7 RNAi干扰 小分子干扰RNA(siRNA)是一
种短双链RNA分子,能够以同源互补的 mRNA序
列作为“武器”来降解靶 mRNA,这个过程即 RNA
干扰途径。由于目前已发现与AD发病相关的4个
基因[40]———APP,PS1,PS2,APOE4,它们的突变
和多态性都会使 AD发病的危险性增加,RNAi技
术可以阻断上述突变基因的表达,罗焕敏等[41]用设
计合成的21个核苷酸组成小的干涉siRNA分别作
用于APP等发生了突变基因,使培养的神经细胞中
这些基因的表达明显受抑制,用相应的抗体在斑点
杂交(westernblotting)或免疫荧光几乎检测不到所
表达蛋白。从而为 AD治疗打开了新的窗口,但目
前由于AD的分子机制尚未明确,故仍然以传统疗
法为主。
2.8 其他
2.8.1 抗自由基药物 采用抗氧化剂和自由基清
除剂.可以预防和保护神经细胞免受损伤,延缓AD
发展进程。VE是常用的抗氧化剂,可已知脂质过
氧化,还能清除和已知海马结构CA1区Aβ的沉积。
司来吉林是选择性单胺氧化酶(MAOB)抑制剂,可
已知多巴胺的氧化脱氨基作用,从而可以预防自由
基的形成和随后的神经元破坏。另外,银杏叶提取
物、维生素E等均有抗自由基作用,临床试验表明有
保护大脑、延缓AD病人功能退化的作用[2]。
2.8.2 钙离子拮抗剂 神经细胞内钙稳态失调是
神经元损伤、死亡的关键因素之一。芹菜甲素是从
芹菜籽中提取得到,具有抗脑缺血作用。有研究表
明,芹菜甲索衍生物(ABP)对胞内钙离子调节,对谷
氨酸释放的抑制,对能量的维持等多个环节、不同层
次呈现出对脑组织的有益作用[42]。
2.8.3 雌激素 由于女性老年痴呆症的患病率显
著高于男性,而绝经后发病率增高。流行病学调查
结果显示:使用雌激素的妇女 AD发病率明显低于
未使用的妇女。雌激素能够降低妇女AD发病率的
机制可能与其有抗氧化能力,减少淀粉样蛋白沉积
对细胞的损伤等有关,但目前具体机制仍不明
确[36]。
此外,由于中药组成成分复杂,常作用于多靶点
多途径,而且毒副作用小,对AD的治疗具有独特的
优势[2]。目前的治疗方法多集中在建立防止神经元
死亡以延缓疾病进展方面,但最终的治疗方法应是
进一步理解AD的病因及病理过程控制AD的发病
过程,从而达到预防,改善和彻底治愈的目的。由于
AD的复杂性,其中的分子机制仍有待进一步深入
研究,因此针对发病机制的分子水平治疗至今尚未
成熟,基因水平方向的研究,将成为今后研究的热
点,前景广阔。
·949·医学临床研究 2011年5月 第28卷 第5期 JClinRes,May2011,Vol28,№5
万方数据
3 展望
目前,科学界对老年痴呆症的重视程度越来越
高,对其机制的研究也越来越深入。从 AD的病理
特征描述到基因水平的研究,体现了对 AD由宏观
到微观的研究方向;药物治疗方面,从药物缓解到分
子水平手段的根治,体现了由标治本的治疗思路。
随着对AD发病机制的了解不断深入,可以预见今
后的AD的治疗将随之找到更多更有效的根治手
段。
[参 考 文 献]
[1] 任美峰,范海虹,汪华侨.老年性痴呆的蛋白质组学研究进展
[J].解剖科学进展,2007,13(3):275278.
[2] 贾晓光,杨莉,王果平.老年性痴呆(AD)发病机制与治疗药
物研究进展[J].新疆中医药,2008,26(5):6264.
[3] DenDunnenWF,BrouwerWH,BijlardE,etal.Nodisease
inthebrainofa115yearoldwoman[J].NeurobiolAging,
2008,29(8):11271132.
[4] HaassC,SelkoeDJ.Solubleproteinoligomersinneurodegen
eration:lessonsfromtheAlzheimer'samyloidbetapeptide
[J].NatRevMolCellBiology,2007,8:101112.
[5] SelkoeDJ.Alzheimer'sdisease:genes,proteins,andtherapy
[J].PhysiolRev,2001,81(2):741766.
[6] TanziRE,BertramL.TwentyyearsoftheAlzheimer'sdis
easeamyloidhypothesis:ageneticperspective[J].Cell,
2005,120(4):545555.
[7] HenryW.Querfurth,FrankM.LaFerla.Alzheimer'sdisease
[J].NEnglJMed,2010,362(4):329344.
[8] KanemitsuH,TomiyamaT,MoriH.Humanneprilysinisca
pableofdegradingamyloidbetapeptidenotonlyinthemono
mericform butalsothepathologicaloligomericform[J].
NeurosciLett,2003,350(2):113116.
[9] FarrisW,MansourianS,ChangY,etal.Insulindegrading
enzymeregulatesthelevelsofinsulin,amyloidbetaprotein,
andthebetaamyloidprecursorproteinintracellulardomainin
vivo[J].ProcNatlAcadSciUSA ,2003,100(7):41624167.
[10] 叶伟,唐孝威.老年性痴呆症发病机制及其防治措施的研究
进展[J].国外医学·遗传学分册,2005,28(6):379381.
[11] SantacruzK,LewisJ,SpiresT,etal.Tausuppressionina
neurodegenerativemousemodelimprovesmemoryfunction
[J].Science,2005,309(5733):476481.
[12] OddoS,VasilevkoV,CaccamoA,etal.Reductionofsolu
bleAbetaandtau,butnotsolubleAbetaalone,ameliorates
cognitivedeclineintransgenicmicewithplaquesandtangles
[J].JBiolChem ,2006,281(51):3941339423.
[13] 王秀花,侯霖,冯云.老年性痴呆的发病相关性研究进展[J].
中国初级卫生保健,2006,20(10):7172.
[14] YeTingmei,mechanismandtreatmentwithneurophysiology
inAlzheimer'sDisease[J].JournalofLishuiUniversity,
2006,10,28(5):6264.
[15] CarsonKA,GeulaC,Mesulam M M.Electronmicroscopic
localizationofcholinesteraseactivityinAlzheimer'sbraintis
sue[J].BrainRes,1991,540(12):204208.
[16] FriedmanWJ,Cytorinesregulateexpressionoftheinterleurin
1recepterinrathippocampalneuronsandglia[J].Evp
Neurol,2001,1680(1):2331.
[17] HersheyCO,HersheyLA,VarnesA,etal.Cerebrospinal
fluidtraceelementcontentindementia:clinical,radiologic
andpathologiccorrelations[J].Neurology,1983,33(10):
13501353.
[18] Ehmann WD,MarkesberyWR,AlauddinM,etal.Brain
traceelementsinAlzheimer'sdisease[J].Neurotoxicology,
1986,7(1):195206.
[19] ThompsonCM,MarkesberyWR,AlaudinM,etal.Regional
braintraceelementstudiesin Alzheimer'sdisease[J].
Neurotoxicology,1988,9(1):17.
[20] BasunH,ForssellLG,WetterbergL,etal.Metalsandtrace
elementsinplasmaandcerebrospinalfluidinnormalagingand
Alzheimer'sdisease[J].JNeuralTransmParkDisDement
Sect,1991,3(4):231258.
[21] SamudralwarDL,DipreteCC,NiBF,etal.Elementalim
balancesintheolfactorypathwayinAlzheimer'sdisease[J].J
NeurolSci,1995,130(2):139145.
[22] DeibelMA,EhmannWD,MarkesberyWR.Copper,iron,
andzincimbalancesinseverelydegeneratedbrainregionsin
Alzheimer'sdisease:possiblerelationtooxidativestress[J].
NeurolSci,1996,143(1):137142.
[23] CornettCR,MarkesberyWR,EhmannWD.Imbalancesof
traceelementsrelatedtooxidativedamageinAlzheimer'sdis
easebrain[J].Neurotoxicology,1998,19(3):339346.
[24] GonzálezC,MartinT,CachoJ,etal.Serumzinc,copper,
insulinandlipidsinAlzheimer’sdiseaseepsilon4apolipopro
teinEallelecarriers[J].EurJClinInvest,1999,29(7):637
642.
[25] CSAtwood,XHuang,RDMoir,etal.Roleoffreeradicals
andmetalionsinthepathogenesisofAlzheimer'sdisease[J].
MetIonsBiolSyst,1999,36:309364.
[26] WhangerPD.Seleniumandthebrain:Areview[J].Nutr
Neurosci,2001,4(2):8197.
[27] SchweizerU,BrauerAU,KohrleJ,etal.Seleniumand
brainfunction:apoorlyrecognizedliaison[J].BrainRes
Rev,2004,45(3),164178.
[28] PanzoF,DTntronOA,ColaciecoAM,etal.Vascularrisk
andgeneticsofsporadiclateonsetAlzheimer'sdisease[J].
NeuralTransm ,2004,3(1):6989.
[29] PoirlerJ.ApolipoproteinE.Cholosteraoltransportandsyn
thesisinsporadicAlzheimer'sdisease[J].NeurobiolAging,
2005,26(3):355361.
[30] LansburyPTJr.Inhibitionofamyloidformation:astrategy
todelaytheonsetofAlzheimer'sdisease[J].CurrOpinChem
Biol,1997,1(2):260267.
[31] ShearmanMS,BeherD,ClarkeEE,etal.L685458,anas
party1proteasetransitionstatemimicisapotentinhibitorof
amyloidbetaproteinprecursorgammasecretaseactivity[J].
Biochemistry,2000,39(30):86988704.
·059· 医学临床研究 2011年5月 第28卷 第5期 JClinRes,May2011,Vol28,№5
万方数据
·综述与讲座·
脊柱微创治疗椎间盘突出症
蒋翔1 黄象望2 肖晟2 刘向阳2 张毅2
(1.湖南省衡阳市南华大学研究生院2008级,湖南 衡阳 4210012.湖南省长沙市湖南省人民医院脊
柱外科,湖南 长沙 410005)
[关键词] 椎间盘移位/外科学; 外科手术,内窥镜; 综述文献
[中图分类号] R687.3 [文献标识码] C [文章编号] 16717171(2011)05095104
随着医疗技术的不断发展,在解除患者痛苦,并
提高治愈率的前提下,更便捷、更安全、更小痛苦的
微创技术应运而生。脊柱外科亦不断向着这一理念
进步。经过数十年的研究,其微创技术由盲目操作
到全内镜概念的突破,由间接减压到直接减压,由适
应证相对狭窄到广泛适用于包括融合技术及椎管内
减压等绝大多数类型的手术操作,已逐渐在国内国
际上成为近期骨科学发展的热点问
之一。现笔者
对其进行综述如下。
1 间接减压技术的复兴
1.1 经皮穿刺腰椎间盘摘除术(PLD)技术的应用
及改良 自Valls和Ottolenghi首次报道了利用穿
刺活检技术对于腰椎间盘及椎体组织进行采样的方
法研究以探讨了经后外侧入路的可能性以来,椎间
盘微创技术得到蓬勃发展。1973~1975Kambin及
Hijikata首次报道了经皮后外侧入路PLD[1],不过,
因为其钳夹操作费时,并且反复进出椎间盘易于增
加感染机会导致椎间隙感染,应用有所受限。在此
基础之上,1983年 Hausmann及Forst改良了关节
镜技术,利用特殊设计的 HausmannForst内镜系
统应用于脱出型椎间盘的微创摘除,取得了满意的
疗效。1985年Onik在PLD中应用自动剃刀,将切
削及吸引融为一体,经皮穿刺椎间盘旋切术发展为
经皮穿刺腰椎间盘髓核摘除术(APLD)。1987年
Choy开始将ND:yAG激光用以汽化髓核组织,经
皮穿刺激光汽化椎间盘减压术(PLDD)发展成形。
PLD及其相关技术为安全方便的治疗椎间盘相
关疾病,特别是椎间隙感染等提供了一条经济的路
线,美国矫形外科协会于1990年正式将此方法列为
安全有效的治疗非复杂性腰椎间盘突出症的临床介
入手段。减压,改变髓核突出方向为侧方突出,减少
椎间盘内容,这三大治疗原理至今仍在发挥着重要作
用。其重要贡献在于推动了微创小型器械的不断研
发,为现代的椎间盘技术打下了坚实的技术基础。
1.2 医用臭氧技术的发展 近年来,医用臭氧疗法
治疗椎间盘突出症开始得到应用[24]。在欧洲,德国
等国家起步较早,
而在我国臭氧消融术的应用才刚
[32] ChemyRA,AtwoodCS,XilinasME,etal.Treatmentwith
acopperzincchelatormarkedlyandrapidlyinhibitsbetaamy
loidaccumulationinAlzheimer’sdiseasetransgenicmice[J].
Neuron,2001,30(3):665676.
[33] 翁文,罗焕敏,高勤.β淀粉样蛋白及相关老年性痴呆治疗药
物研究进展[J].中国老年学杂志,2007,27(9):906908.
[34] 李立军,张国祥,李宏浩.防治老年性痴呆的天然药物研究进
展[J].中国现代药物应用,2008,2(20):111112.
[35] BlockF,SchwarzM.Memantinereducesfunctionalandmor
phologicalconsequencesinducedbyglobalischemiainrats
[J].NeurosciLett,1996,208(1):4144.
[36] 姚莹.老年性痴呆治疗药物的研究进展[J].实用医药杂志,
2005,22(2):159161.
[37] AisenPS,DavisKL,BergJD,etal.Arandomizedcon
trolledtrialofprednisonein Alzheimer'sdisease[J].
Neurology,2000,56(3):588593.
[38] ScharfS,ManderA,UgoniA,etal.Adoubleblind,place
bocontrolledtrialofdiclofenac/misoprostolinAlzheimer's
disease[J].Neurology,1999,53(1):197201.
[39] AisenPS,SchaferKA,GrundmanM,etal.Effectsofrofe
coxibornaproxenvsplaceboonAlzheimer'sdiseaseprogres
sion:arandomizedcontrolledtrial[J].JAMA ,2003,289
(21):28192826.
[40] LaunerLJ,AndersonK,DeweyME,etal.Ratesandrisk
factorsfordementiaand Alzheimer's:resultsfrom EU
RODEMpooledanalyses[J].Neurology,1999,52(1):78
79.
[41] 罗焕敏,邓惠,黄丰.RNA干扰对老年性痴呆症的治疗机制
研究[J].中国病理生理杂志,2005,21(2):408411.
[42] 张镛,王瑞霞.老年性痴呆的治疗进展[J].山东医药,2009,
49(3):104105.
(本文编辑:詹道友) [收稿日期] 20110304
·159·医学临床研究 2011年5月 第28卷 第5期 JClinRes,May2011,Vol28,№5
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