钙信号与阿尔茨海默病的关系及其作用

第 31卷第 4期 Vo1．31 No．4 2010年 7 月 Ju1．2010 井冈山大学学报 (自然科学版 ) Journal of Jinggangshan University(Natural Science) 文章编号：1674．8085(2010)04 0107—03 钙信号与阿尔茨海默病的 关系及其作用 伍吉云，邓志敏 (井冈山大学医学院，江西，吉安 343000) 摘 要：阿尔茨海默病是目前老年人最为常见的痴呆病。迄今为止，AD 的病因和机制尚不清楚。近年来的实验 研究明，脑神经元内ca。 稳态失调与钙信号通路中重要的因子发生差异表达与 AD密切相关。从研究 Ca 动态 平衡／Caz十信号系统的分子机制入手，对钙信号与 AD病因及机制作一综述，有助于对钙信号与AD发病机制的关 系进行更深入的研究。 关键词：钙信号；钙稳态；阿尔茨海默病 中图分类号：R742．3 文献标识码：A DOI：10．3969~．issn．1674—8085．2010．04．026 EFFECT oF CALCIUM SIGNALING oN ALZHEIM ER DISEASES I．ATHoGENESIS 木 WU Ji—yun，DENG Zhi—min (School ofMedicine，Jinggangshan University,Ji’all，Jiangxi 343000，China) Abstract：Alzheimer disease (AD) is the most common dementia in the elderly．However,the etiological factor and mechanisms of alzheimer disease are still unclear．RecentlN more and more studies showed that disruption of calcium homeostasis and differential expressions of calcium signals factors may be related to AD． This paper summ arized the relationship between Calcium Signaling and the mechanisms of AD，to explore the possible causes of Alzheimer disease． Key words：Calcium signaling； calcium homeostasis；Alzheimer disease 0 引言 钙信号系统作为一个非常普遍的细胞内信号 传递系统，在细胞生命活动过程q1有着非常广泛的 作用。阿尔茨海默病 (Alzheimer disease，AD)是一 种在脑中形成大量老年斑 (Senile plaque，SP)和神 经原纤维缠结 (Neurofibrillary tangle，NFT)以及出 现弥漫性脑萎缩Il 为病理学特征的神经退行性疾 病，随着人口老龄化发展，已成为最常见的痴呆病。 迄今为止，AD 的病因和机制尚不清楚，更无有效 的防治。因此，AD 的防治是一世界性难题， 探讨 AD 的病因和可能的发病机制尤为重要。AD 患者脑神经元中存在明显的钙稳态失调，大量研究 证明钙稳态失调是 AD发展过程中的重要因素，这 种失调同时发生于神经元、星型胶质、少突胶质和 小胶质细胞中，直接导致了神经元结构和功能的失 常及细胞的坏死L2'jJ。本研究对钙信号与 AD病因及 机制作一综述，以利于对二者的关系进行更深入的 研究。 1 Ca 和信号转导 早在 1943年，Lewis Victor Heilbrunn提出钙离 子是最普遍的胞内信号系统，他最早考虑到 “钙和 细胞 内的原生质之间的反应是所有原生质反应的 收稿 日期：2010-04—06；修改 日期：2010—05—28 作者简介： 伍吉~(1954一)，女，江西赣州人，教授，主要从事生理学教学与神经退行性病相关研究(E-mail：jgsyzwjy@163．corn) 邓志敏(1956一)，女，江西吉水人，高级实验师，主要从事生理学实验教学(E—mail：yanyan5682@163．corn) l08 井冈【JlJ大学学报(自然科学版) 基础”，这一观点在当初遭受到怀疑和漠视，但随 着科研技术的发展，现在已被普遍公认。ca 在细 胞增生、有丝分裂、神经传导、肌肉收缩和舒张、 基因转录及信号传导等方面发挥普遍的信号分子 作用。信号转导中Ca2 与特异性的Ca2 结合蛋白相 互作用发挥功能，其中钙调蛋白(calmodulin，CaM) 分布最广、功能最多。CaM 与Ca2 结合后即被激活， 接着再激活下游多个信号途径，如CaMKII、蛋白 激酶C(PKC)、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK1／2)、 磷酸化酶激酶等。其中CaMKII是 Ca ／CaM 第 二信使系统主要的靶向作用分子。Zhao等【4J在皮 层星形胶质细胞中应用血管加压素激动剂，诱导了 始于 Ca2 浓度上升、继而激活PKC和 CaMK II等 数个下游信号的细胞内信号级联放大系统。此外， 被激活的CaM通过PKC 和CaMKII这两个独立的 Ca2+敏感的信号级联放大系统，再调节 ATP依从 性的阴离子通道活性，有助于这些通路完成大脑的 生理功能。资料表明 CaM 不仅参与了神经元和星 形胶质细胞的信号级联放大系统，参与了突触可塑 性、细胞的分化和增生，还在长时程增强效应和学 习记忆中起重要作用【q J。在与记忆密切相关的大 脑神经网络的整合作用中，每一个神经细胞都存 在复杂的 Ca 动态平衡／Ca2+信号系统 ， ，许多 实验证据支持星形胶质细胞存在功能性 ca 调节 的出胞[8,9,10】，由内质网释放 ca 触发囊泡分泌许多 “胶质”递质，包括谷氨酸、ATP、D．丝氨酸和牛磺 酸，对邻近的星形胶质细胞和紧密相关的神经元以 及神经元间的信息传递起作用。 2 钙信号和AD的发病机制关系 2．1 钙信号与AI3的生成 老年斑是AD的主要病理特征之一，过量 6一淀 粉样蛋白(p—amyloid peptide，AI3)会导致形成老年 斑，影响大脑中负责学习和记忆区域的分子功能， 引发老年痴呆。海马不仅对学习记忆有重要影响， 而且是AD最易受累的大脑区域。钙信号系统中的 CaMK II在海马中表达量高，约占海马总蛋白的 2％。陈贵海等【l 研究了CaMK II一0【与AD海马神经 病理之间的关系，观察CaMK II— 在Alzheimer病 老年斑 p一淀粉样蛋白(p-amyloid peptide，Ap)形成 中的作用，显示 AD 的海马 CA1区神经元内 CaMKII．0【表达增加、CaMK II．0【沉积，并诱导和／ 或加速 AB在脑内的产生、聚集和沉积。提示在AD 发病过程中，由于某些原因引起AD神经元内CaL2 浓度增加以及 Ca 梯度崩溃，进而 CaMKII．0【表达 增加，突触和神经元相继遭破坏，释放出CaMKII．0【 发生集聚并沉积，诱导或加速了Ap的形成。此外， 缺氧在 AD发病中起着重要的作用。缺氧可引起神 经元胞浆Ca2十浓度增加，胞浆Ca2 浓度升高导致AB 生成增多lJ引。 2．2 钙信号与学习记忆 据报道l1 3]分子基因学家和神经学家沈洁(Jie Shen)一项研究成果，发现早老性阿尔茨海默症患者 体内通常发生突变的两个基因，通过改变突触释放 神经递质，可能导致 AD。她与同事们制备了两个 早老蛋白基因 (早老素 1和早老素 2)被敲除的实 验鼠，分别是海马突触的突触前神经元与突触后神 经元。发现在突触前早老蛋白基因被敲除的鼠，记 忆形成的生理指标——长时程增强急剧减少； 而在突触后早老蛋白基因被敲除的鼠，长时程增强 仍正常。研究者又通过阻止内质网释放Ca2 来再现 实验鼠突触前早老蛋白缺失的影响。结果显示，细 胞内Ca 的释放机理可能受到早老蛋白控制的神经 功能的影响。早老蛋白基因突变还可引起脑神经元 内质网钙稳态紊乱，使得神经元对神经毒性作用的 敏感性增强，引起细胞凋亡。 AD 的主要病理改变还有神经元丧失，突触密 度减少lj 。大量研究证明钙稳态失调是AD发展过 程中的重要因素，这种失调直接导致了神经细胞坏 死及功能失常、神经细胞间通讯中断，最终引起记 忆功能障碍。AD 患者参与记忆的脑内胆碱能神经 元减少，胆碱能受体功能减弱【J 5， J，而使用胆碱酯 酶抑制剂可抑制突触间隙的胆碱酯酶，从而减少乙 酰胆碱的破坏，既能修复 AD患者已丧失的胆碱能 功能，还可降低淀粉样前体蛋白的合成，减少 AI3 的形成，阻止 AD患者的认知功能退化。酒亚明等 利用双波长荧光测钙技术，探究了谷氨酸对大鼠海 马神经元内钙信号的影响，研究表明谷氨酸能影响 大鼠海马神经元胞内钙信号的变化，进而影响海马 神经元神经冲动的发放和学习记忆过程。然而谷氨 酸的过度刺激会引起 Ca2+浓度超负荷，导致神经元 结构和功能的损坏 。蔡彦宁等[3]对阿尔茨海默病 患者皮质额叶基因表达谱研究显示，认知功能的多 种钙信号通路中重要的因子发生差异表达，包括受 钙信号调节的c—fos(Hs．25647)，介导钙信号向细 Clay Highlight 井冈山大学学报(自然科学版) 胞核传递的丝裂原激活的蛋白激酶 l(Hs．3446)以 及对钙信号起调节作用的蛋白脂酶 2(Hs．118244 1。 认为AD的发生、发展与多种基因表达水平及多个 生理过程改变相关，这些基因有望成为调节 Ca2+平 衡进而预防治疗AD的靶点。 2．3 钙信号与tau蛋白异常磷酸化 过度磷酸化的tau蛋白组成神经原纤维缠结 (NFT)是AD特征性病理学改变之一。Tau蛋白是 神经元中主要的微管相关蛋白，具有诱导与促进微 管蛋白聚合成微管的功能，微管是重要的细胞骨架 成分，与有丝分裂、细胞内转运等多种功能有关。 正常情况下Tau蛋白的磷酸化与去磷酸化之间维持 平衡，影响轴突的形态和调节神经元细胞骨架的稳 定性。但在神经退行性变时，老年斑引起神经元内 Ca 浓度升高，激活蛋白激酶，发生特异蛋白激酶／ 磷酸酶活性的失衡，引起tau蛋白过度磷酸化。这些 异常磷酸化的tau蛋白降低微管的聚集能力，与正常 微管蛋白：竞争结合正常tau蛋白及其他大分子微管 相关蛋白，使正常的微管解聚，影响轴突运输和细 胞信息传递。有研究表明，细胞骨架蛋白调节囊泡 参与的轴突转运机制紊乱与AD发病相关[18,19,20]。 Ca2 通过钙调蛋白等下游信号使过度磷酸化的tau 蛋白形成双螺旋纤维丝 (PHF)，进而形成NFT，最 终导致神经元变性与老年痴呆 。目前tau蛋白如何 形成PHF及NFT导致神经元变性的确切作用机制尚 不清楚。 3 小结与展望 综上所述，细胞内钙稳态与钙信号系统既是大 脑神经网络整合作用重要的分子机制，又是 AD发 生、发展的重要因素，在既负责学习记忆，又为 AD 最易受累的海马区域更为显著。神经元内钙稳 态失调以及认知功能的多种钙信号通路中重要因 子差异表达，诱导或加速了AD患者 AI3形成、tau 蛋白异常磷酸化、神经细胞坏死和减少，导致神经 退行性变而产生学习记忆力减退、认知功能障碍。 目前对于AD发病机制的研究热点不断出现，随着 神经生物学、病理学、分子遗传学、药理学等研究 的继续深入，相信对AD病因学的分子机制会有更 深刻的认识，有望为AD的预防和治疗提供新思路， 提供药物研究的新靶点，有效地推动 AD治疗的发 展。 参考文献： [1] Hardy J．The relationship between amyloid and tau．J Mol Neurosci．，2003，2O(2)：203·206． [2】 Mattson M Chan S L．Neuronal and 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有具备一定的英语水平才能很好的吸收课堂内容。 虽然本次授课对象已经具有两年多的大学英语学 习经历，但调查结果显示，有 66．18％的学生在全英 文的课件教学过程中当堂知识吸收率不足 50％。究 其原因，笔者发现：一方面是学生课前预习不够， 另一方面是课堂知识吸收率低的学生多数没有通 过全国英语四级考试，英语基础不好，不能看懂全 部课件内容。相反，那些课堂知识吸收率较高的学 生则多数通过了全国英语四、六级考试，具有较高 的英语素质。因此，开展双语教学前，需要学生加 强英语学习，努力提高英语水平，理解掌握常用生 物学专业词汇。 参考文献： [1】 郑忠明，陆开宏．“普通生态学”双语教学的研究与实验 — — 以宁波大学为例[J1．宁波大学学报：教育科学版， 2007，29(2)：66—68． [2】 曹春晖，刘宪斌，崔青曼．海洋生态学双语教学研究与 实践[J]．科教文汇，2008，76(1O)：68．71． [3] 高宇，王晓，李俊清，生态学双语教学的研究【J]．中国 林业教育，2005，22(2)：59．62． [4] 吴大付，任秀娟，李东方，等．《生态学》双语教学模 式的研究『J】．考试周刊，2007，2(5O)：147．148． [5] 朱建成．高校实施双语教学之探析[J】．高教探索，2004， 24 (4)：57—59． [6] 张璐，苏志尧．森林生态学双语教学的问题和对策【J]． 中国林业教育，2007，24(4)：73．75． [7] 龙建友，张红英．浅议大学本科课程生态学双语教 学[J]．科教信息，2008，25(18)：348．349． (上接第 109页) 【14] Lacor P N，Buniel M C，Chang L，et a1．Synaptic targeting by Alzheimer's—related amyloid beta oligomers． J Neurosci．，2004，24(45)：1 0 1 9 1—1 0200． [15] Davis A A，Fritz JJ，Wess J，et a1．Deletion of M1 muscarinic acetylcholine receptors increases amyloid pathology in vitro and in vivo[J]．J Neurosci．，2010， 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