炎症反应反射-胆碱能抗炎通路

巾华神经医学杂志2004年7月第3卷第4期ChinJNeuromed№13No4Jul2004 炎性反应反射一胆碱能抗炎通路 王金荣综述，王宏伟审校(华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科，湖北武汉430030) ·307· ·综述· 摘要：机体对外源性侵袭或创伤所产生的炎性反应是局部的、保护性的反应。反应不足和过度都会导致疾病的发生，因 此必须有精确的调控机制。抑制急性炎性反应的“胆碱能抗炎通路”的发现，大大的拓展了我们对神经系统如何调节免 疫反应的理解：就象对心率及其它重要功能的调节一样，神经系统对炎性反应进行实时的反射性调节。借助这种理解， 我们可以通过选择性的、可逆的、神经连接通路治疗炎性反应性疾病。 关键词：炎性反应；胆碱能神经：条件反射 中图分类号：R392．12文献标识码：A 文章编号：1671—8925(2004)04—0307—003 Inflammatoryreflex--eholinergieanti-inflammatorypathway WANGJinrong，WANGHongwei DepartmentofPaediatrics，TongjiHospital，TongjiMedicalCollege，HuazhongUniversityofScienceand Technology，Wuhan430030，China Abstr目Iet：InflammatoryiSa10calandprotectiveresponsetomicrobialinvasionortrauma．Under—orover—responsemay causeseverediseases，SOitmustbemodulatedprecisely．Thediscoveryof”cholinergicnervepathway”．throughwhichto suppresstheacuteinflammation，hasgreatlyexpandedOllrknowledgeofhowthenervoussystemmodulatesthe immunoreaction．Itregulatesinflammationresponserefexivelyinrealtime，justasitcontrolsheartrateandothervital function．Wecanapplythisinsi曲ttothetreatmentofinflammatorythroughtheselective，reversiblenervoussystem． Keywords：inflammation；cho|inergicnerve；conditionedreflex 没有对侵袭及外伤的防御能力机体就不可能生 存。免疫系统对机体实时监测，一旦遭遇袭击，它会自 发地启动体内分散的、局部的炎性反应．抵挡大多数 病原体的侵袭。炎性反应的程度至关重要：反应不足 可导致免疫缺陷，现为感染和癌症：过强则会导致 一些疾病，如类风湿关节炎(RA)、节段性肠炎(Crohn disease)、糖尿病、多发性硬化的发病率和病死率增 加。如果炎症扩散到血流，比如脓毒性休克综合症、败 血症及严重创伤时。炎症反应要比原有的致炎因素危 险的多。如果迅速的、可逆的、随输入信号不断调整并 由神经系统整合的抗炎反应能够控制炎症，机体将康 复并重建稳态[11。 自主神经系统(autonomicnervoussystem，ANS) 控制内脏功能和腺体活动，ANS有两个主要分支：交 感神经和副交感神经通路，二者协同或拮抗调节机体 的基本生理活动。ANS保持对心率、血压、呼吸节律、 胃肠运动、体温等生命重要功能的调节。ANS与初级 大脑，包括边缘系统、脑干、下丘脑互相联系；下丘脑 神经元的输出信号传给脑干和脊髓的交感和副交感 收稿日期：2003—07—02 作者简介：王金荣(1963一)，女，山东临朐人．2002年7月毕业于山东 大学医学院，博十，华叶1科技大学同济医学院附属同济医院儿科博士 后，主要从事儿童风湿性疾病的研究，电话：(027)83663315， Email：wjr6006@yahoo．COIII．cn 神经。ANS的功能大多是自发的，但其重要的调节功 能受高级中枢(大脑皮质)的控制。比如我们可以训练 实验动物，借助生物反馈机制增加副交感神经兴奋而 减慢心率。 最近研究证明，机体内存在反射性的调控炎症反 应的神经通路[1】。炎症刺激感觉神经，将信息传递到 下丘脑，发出迅速的、自发的抗炎反应，以阻止炎性介 质溢出到血液循环中。中枢神经系统整合炎性免疫反 应，收集散在的外源性侵袭的信息，动态防御并形成 记忆以提高机体存活的机会。 本文对神经系统如何调节急性炎性反应方面的 研究作一综述。讨论(1)胆碱能抗炎机制一抑制巨噬 细胞活化及细胞因子的释放；(2)电刺激或药物刺激 迷走神经，可阻断炎症、抑制炎性细胞因子释放，而这 些炎性细胞因子是临床治疗免疫性疾病的靶目标。 1可抑制炎症反应的抗炎反应通路 高度保守的负反馈调节机制常常能限制急性炎 症反应，阻止炎性介质向血流的扩散。活化的免疫活 性细胞释放TNF受体片断．以捕捉TNF，中和TNF 的致炎性及潜在毒性。抗炎细胞因子，如：IL一10、转化 生长因子一D(TGF—p)主要抑制TNF和其它炎症前介 质(proinflammatorymediators)的释放。肾上腺皮质激 万方数据 hp 下划线 hp 下划线 hp 下划线 hp 下划线 ·308· 中华神经医学杂志2004年7月第3卷第4期ChinJN—euromedV—013No4J—ul2—004 素、肾上腺素、oL一促黑素细胞激素(ol—Melanocyte stimulatinghormone，仅一MSH)及其它经典的应激激 素。抑制细胞因子合成及细胞间的信号传递[2】。实验 证明缺乏内源性抗炎机制，可使正常的自限性免疫反 应成为过度的．有潜在危险的反应：切除垂体或肾上 腺的动物，对内毒素致死效应的敏感性大大增加。在 缺乏适当的促肾上腺皮质激素(ACTH)和糖皮质激素 反应的动物，内毒素血症时体内TNF明显过度表达。 促皮质激素释放激素(CRF)功能缺陷的Lewis大鼠。 易患由链球菌抗原诱导的实验性关节炎【3】。 2免疫系统与神经系统之间的交联 早期的内毒素诱导的垂体依赖性肾上腺调节反 应实验．证明炎症刺激可激活中枢神经系统(CNS)释 放抗炎信号。后来Besedovsky等(EurJImmunol， 1977。323—325)直接证明外周组织的炎性反应可改变 下丘脑的神经元信号。进一步的研究证明神经和免疫 系统有共同的分子基础，每个系统表达信号。通过配 体与受体机制与对方结合。如：中枢神经元可合成和 表达TNF，而它又与神经系统结合，这种交流是双向 的．因为细胞因子可激活下丘脑一垂体轴释放糖皮质 激素，糖皮质激素又控制细胞因子的进一步合成。另 外免疫细胞可合成神经肽(包括内啡肽)、乙酰胆碱 (ACh)及其它神经递质。 最近病理性疼痛研究的进展显示神经系统与免 疫信号之间的相互作用的重要性。Watkins和Maier 提出炎性细胞和神经胶质细胞产生的细胞因子可改 变神经元的兴奋性．而这正是顽固性疼痛的原因【4】。 3胆碱能抗炎通路 副交感神经通路抑制巨噬细胞活化的神经机制 的确定，提高了我们对调节炎性反应的基本原理的理 解【5]。称之为“胆碱能抗炎通路(cholinergicanti—in— flammatorypathway)”．是因为ACh是主要的副交感 神经递质．而且ACh能使巨噬细胞失活。迷走神经分 布于主要的器官，包括含有网状内皮系统的器官，如 肝、肺、脾、肾和肠【6】。电刺激迷走神经输出纤维，能够 激活“胆碱能抗炎通路”，抑制肝、脾和心脏的TNF合 成，降低内毒素血症时的TNF血清水平例。切断迷走 神经则明显加剧对炎性刺激的TNF反应以及动物对 内毒素致死效应的敏感性。刺激缺血再灌注动物的肝 脏及心脏组织的迷走神经可抑制炎症前细胞因子合 成：刺激左侧或右侧的颈迷走神经可阻止对缺血再灌 注反应而形成的高血压和血清TNF升高【7]。刺激迷 走神经所产生的保护作用随刺激电压的强度改变【7】。 而且，刺激迷走神经可抑制炎性反应，减轻鼠爪肿胀， 提示“胆碱能抗炎通路”确实抑制局部炎症反应[8】。 胆碱能神经系统和固有的免疫系统之间吻合的 分子，是一种对OL一银环蛇毒敏感的巨噬细胞烟碱样 乙酰胆碱受体(nicotinicacetylcholinereceptoroL7 subunit，NAChRoL7)【9】。在培养基中加入烟碱，可抑制 内毒素诱导的巨噬细胞TNF的释放；加入NAChR 仅7的反义寡核苷酸(antisenseoligodeoxynucleortide specificfor仅7。AS仪7)后，烟碱抑制巨噬细胞释放 TNF的反应明显减弱[91。在炎性反应中，大多数的 TNF是由组织内的巨噬细胞产生的。巨噬细胞的胆 碱能受体及其配体相互作用抑制前炎症细胞因子 (TNF、IL一1、IL一18)的合成，但不影响抗炎因子IL一10 的合成【5】。ACh抑制TNF的在巨噬细胞的蛋白表达． 但不影响其mRNA表达。提示活化的胆碱能受体向 细胞内传导信号，抑制转录后的细胞因子合成。巨噬 细胞对ACh的高度敏感性，提示神经细胞以外的，能 分泌ACh的细胞，如上皮细胞、T淋巴细胞等参与邻 近组织巨噬细胞功能的调节[10]。 4刺激迷走神经控制炎症反应 众所周知，刺激传出迷走神经可减慢心率、增强 胃蠕动、扩张小动脉、缩瞳，现在我们确定它还能抑制 炎性反应。抗炎的神经机制有诸多有利因素：弥散的 抗炎网络，包括皮质激素、抗炎细胞因子及其它体液 性介质，未经整合，反应速度慢，而且依赖浓度梯度； 而“胆碱能抗炎通路”是离散的，主要局限在感染或损 伤组织的反应。弥散的、体液的抗炎反应速度为数小 时到数天，而神经信号传导则极为迅速。这种调节作 用大大有利于在炎症初期免疫激活的控制。神经调控 是短暂的，一段抗炎过程之后，免疫效应细胞在没有 神经信号持续输入的情况下恢复功能。有助于面临持 续感染威胁时动员局部必要的抗感染反应。目前还没 有对炎性反应部位去神经支配或者反复神经刺激方 面的研究，但可以预测那肯定会影响抗炎反应。 分散、局部的神经调节提供了一个整体的实时反 射抗炎机制。重要的是除了形成免疫记忆之外，参与 抗炎的神经系统也可能调节对事件的处理，以形成对 事件的记忆。Clark等⋯】最近发现电刺激迷走神经，大 大提高人对单词的记忆，提示记忆的形成与迷走神经 活动密切关联。 5炎性反应中迷走神经的感觉信号 CNS接受来自免疫系统的感觉传人(包括体液 和神经通路)。Blalock(JImmunol，1984，132：1067— 1070)最早提出免疫系统的功能就象“第6感觉”，检 测入侵微生物。并向大脑传递信息。背侧迷走神经复 万方数据 第3卷第4期rE金荣，等．炎性反应反射一胆碱能量鍪堡丛 合区。包含孤束核(nucleusofsolitarytract)的感觉神 经元、最后区(thepostremaarea)及背侧迷走神经运 动核协同作用，通过改变运动神经兴奋性，提高对循 环中的TNF水平的监控¨2]。在发热、厌食、感染和外 伤激活下丘脑一垂体反应、疾病所致的行为改变都提 示这个免疫系统和神经系统联系的体液通路的存在。 来自免疫器官的感觉神经随迷走神经或其它痛 觉纤维上行．将机体不同部位的感染和外伤刺激信号 传到大脑。值得注意的是，它敏感性高，可以在组织中 的变应源远没有达到可以通过血流进入大脑的浓度 之前启动渊节反应。Hansen等[13】发现切断迷走神经 可以减弱腹腔内注射IL一1所致的发热。少量的内毒 素或IL一1可激活传入迷走神经通路，而这些物质只 有在高浓度时才能直接通过体液通路激活致热反应。 6反射性抑制炎症 炎性反应反射回路主要由感觉和抑制功能组成。 病原微生物从伤口或上皮屏障功能薄弱的部位侵入。 激活机体内的免疫细胞释放细胞因子，后者再激活感 觉神经纤维将信号上传到孤束核的迷走神经突触．增 强迷走神经输lL：}；信号，通过巨噬细胞的NAChRo【7 和“胆碱能抗炎通路”抑制外周细胞因子释放，以调控 局部免疫反应的强度。炎性反射常是散在的、局部的、 迅速的，但也能诱发全身性的体液的抗炎反应。这是 因为迷走神经活动可传递到延髓网状结构、蓝斑、下 丘脑，促进垂体前叶释放ACTH。 组织中的细胞因子增多产生疼痛。引发将信号从 免疫系统传递到大脑的另一种机制，这种疼痛信号传 到其它中枢影响迷走神经冲动的输出。疼痛、紧张可 激活应激反应．使肾上腺素和去甲肾上腺素分泌增 多，二者也能抑制巨噬细胞活化．减少TNF及其它细 胞因子的合成[2,14]。交感神经高度兴奋，引起儿茶酚胺 分泌增多，后者又激活B一肾上腺素能受体依赖性释 放IL一10。在这种状态下，交感神经和副交感神经的 抗炎效应似乎是协同的。通常我们强调交感神经和副 交感神经大多是互相拮抗的，但是许多刺激下．二者 作用是协同的。同时刺激交感神经和迷走神经可大大 提高一1、5"输出量，远大于单刺激一种神经。应激反应激 活交感活性，同样也增加迷走神经输出。这种结合产 生强大的抗炎作用，能够自动定位，通过局部的(神经 的)和全身的(体液的)抗炎机制阻止致命性的内毒素 溢出到循环中，使炎症局限。 7炎性反射的含义 “胆碱能抗炎通路”的提}n，有助于我们对生理学 的研究和治疗策略的制定。比如可以用CNS通路中 ·309· 的拟似小分子物质，激活神经抗炎机制。CNI一1493， 一种四价丙咪腙，可抑制巨噬细胞活化和n盯的释 放。最近研究证明，CNI一1493在体内的抑制TNF作 用依赖于“胆碱能抗炎通路”，CNI一1493是迷走神经 的激动剂，脑内小剂量应用CNI一1493，可显著抑制迷 走神经结构完整的动物的外周TNF的合成【7】。其它实 验和临床所验证的药物抑制外周炎症很可能是通过 激活CNS的神经通路。全身用非甾体抗炎药 (NSAID)，如：阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬可增强迷 走神经活性。这些药物的抗炎作用很可能要归功于它 们的迷走神经兴奋活性。对CNS受体、路径及激活迷 走神经抑制TNF产生的神经机制的进一步理解．会 有助于形成“兴奋迷走神经”的药物学治疗。 另一种实验性治疗方法是来自对迷走神经的直 接电刺激。迄今为止，有10000多人接受了内置的迷 走神经刺激器来治疗癫痫【15]，在人体用小的、脉冲式 的迷走神经刺激器是安全的，但它的免疫学效应还未 见报道。评估刺激迷走神经对人的TNF合成及炎症 调控作用非常重要。为替代这种装置．可用以巨噬细 胞受体为靶目标的药物学疗法抑制TNF的合成。这 在临床已有成功的先例。因为烟碱可以非常有效地减 轻溃疡性肠炎的症状。烟碱通过减少胰腺的TNF及 其它细胞因子而降低鼠模型的糖尿病发病率。 一些早期的关于神经系统和炎症反应的研究检 测了巴甫洛夫条件反射对腹腔内炎性反应的作用。行 为条件反射用学习相关的模型可再现性的影响急性 炎症反应．并改变人和动物免疫性疾病的病程。催眠 和冥想明显增加迷走神经输出，而且还抑制速发型和 迟发型高血压反应[16】。对于免疫性疾病，人们做过许 多尝试，但此前一直没有找到迷走神经活性和抗炎作 用的联结点。RA等严重自身免疫性疾病(AID)多并 发自主神经功能不良，提示可能因为“胆碱能抗炎通 路”损伤后，迷走神经功能不良而从根本上影响炎症 反应的进程。可以预见：通过合理调节迷走神经活性， 我们可找到一个有效的治疗AID的方案。 参考文献 [1]TraceyKJ．Theinflammatoryreflex[J]．Nature，2002，420(6917)： 853—859． [2]ChrousosGP．Theroleofstressandthehypothalamic-pituitary- adrenalaxisinthepathogenesisofthemetabolicsyndrome：neuro- endocrineandtargettissue—relatedcauses[J]．IntJObesRelat MetabDisord，2000，Suppl2：$50—55． [3]Webster儿，TonelliL，StembergEM，Neuroendocrineregulationof immunity[J]．AnnuRevImmunol，2002，20：125—163． 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