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第十章 结节病
中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院 呼吸科
徐作军
结节病是一种原因不明的以非干酪性肉芽肿为病理特征的系统性疾病。常侵犯肺、双侧肺门淋巴结,
临床上 90%以上有肺的改变,其次是皮肤和眼的病变,浅表淋巴结、肝、脾、肾、骨髓、神经系统、心脏
等几乎全身每个器官均可受累。临床表现多种多样,可以无明显的临床症状,也可以有发热、胸痛、咳嗽、
咳痰或(和)其他器官受累的症状。诊断主要依靠临床、影像和病理。本病为一种自限性疾病,大多预后
良好,有自然缓解的趋势,少数病例的病情呈进行性进展,晚期呈现多器官受累和功能衰竭。
第一节 结节病的流行病学
本病于 1877 年由 Jonathon Hutchinson 首次报道,1899 年挪威医生 Boeck 提出了“良性类肉瘤病”
(sarkoids)这一名词和概念,结节病(sarcoidosis)由此而来。
该病世界各地均有发生,发病率差异很大。不同国家和地区、不同种族以及不同性别、不同年龄均有所不
同。总体来说,寒冷地区较热带多发,黑人较白人多发,欧洲发病率最高,美洲次之,亚洲、澳洲和非洲发病
率较低。在欧洲,西欧发病率较北欧高,丹麦和瑞典年发病率居全球前列,分别为 48/10万和 64/10万,而
北欧的年发病率在 17.6/10万~20/10万之间。在美国,结节病的年发病率在白人为 10.9/10万,在黑人为
35.5/10万。80%患者的发病年龄在 25~45岁,儿童和老年人罕见,女性稍多于男性。具体发病情况见表 10-1。
我国被认为是结节病发病率较低的地区,结节病在我国平均发病年龄为 38.5岁,30~40岁占 55.6%,男
女发病率之比为 7:5。
表 10-1 不同国家和地区的结节病发病率
年发病率(每 10万人) 国家和地区
>50 丹麦、瑞典、纽约(黑人)、乌拉圭
40~30 爱尔兰、德国
29~10 荷兰、挪威、加拿大、法国、匈牙利、伦敦、日本
<10 中国、马来西亚、独联体国家
第二节 结节病的病因研究
结节病的病因目前尚不清楚。100 多年来,许多学者对结节病的病因提出了许多假设,如结核杆菌、
伯氏疏螺旋体和肺炎衣原体等(表 10-2),但至今缺乏确切的证据说明它们与结节病发病的关系。
表 10- 2 结节病的可能病因
感染因素
病毒(疱疹病毒、 EB病毒、逆转录病毒、柯萨奇病毒、巨细胞病毒)
伯氏疏螺旋体
痤疮丙酸杆菌
结核菌和其他分枝杆菌
肺炎衣原体
理化因素
无机物:铍、铝、锆、滑石粉
有机物:枫树粉、黏土
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由于结节病有明显的地区和种族差异以及有家族发病现象,因此许多学者认为遗传因素可能在结节病
的发病机制中起了一定的作用。具有结节病发病因素背景的人群在接触某种抗原后可能更容易产生肉芽肿
性炎症反应。遗传易感性的差异可表现在免疫调节、T细胞功能或抗原递呈和识别等方面。
人类白细胞抗原(HLA)与结节病的易感性有一定关系,研究的结果差异比较大。我国结节病患者
HLA-DR5基因频率增加,HLA-DR7基因频率减少。HLA与临床表现和病程也有一定关系。HLA-B8与结
节病的急性炎症反应有关(如多关节痛、发热和结节红斑),提示良好预后;而 HLA-B13与慢性、进展性
病程相关;HLA-DR5 在日本人中与良好预后相关,而在意大利人中与不良预后相关。在日本,HLA-DR8
与不良预后相关;在我国,男性患者结节病 HLA-DR9频率增加,而 HLA-DR5基因的患者多为Ⅰ期和ⅡA
期。
血管紧张素转换酶(ACE)基因存在缺失(D)/插入(I)多态性。对国内结节病患者的研究发现,
结节病患者 DD 型较对照组增多,ID 型频率减少,II 型无差别。DD 型与高水平的血清 ACE(sACE)相
关,而 D型与低水平的 sACE相关。
第三节 结节病的病理
结节病的典型病理特征是非干酪样坏死性肉芽肿,但此病理表现缺乏特异性,结节病的病理诊断必须
和临床相结合,只有在排除了其他与结节病相似的肉芽肿病变,如结核病、非典型分枝杆菌病、真菌感染、
梅毒、克隆病、肿瘤、铍肺等之后,才能作出结节病的诊断。
结节病肉芽肿的病理特点是典型的病变分为中心区和周边区两部分。中心区为一种散在的、紧密的、
非干酪样坏死性上皮细胞肉芽肿(图 10-1)。上皮细胞肉芽肿由高度分化的单核吞噬细胞(上皮细胞及巨细胞)
和淋巴细胞组成。上皮样细胞体积较小,大小形态比较一致,分布均匀,境界清楚。巨噬细胞可能含有细
胞浆包涵体,如星状体和 Schaumann 体(图 10-2)。肉芽肿的中心部分的炎性细胞主要由 CD4+淋巴细胞组
成,而 CD8+ 淋巴细胞则在中心区的周围带。结节样肉芽肿可发生纤维改变,通常先出现在周围部分,随
后向中心部位发展,以完全纤维化和(或)透明样变而告终。结节病结节内无干酪样坏死。肉芽肿偶尔可
呈现为灶性、凝固样坏死。
图 10-1 结节病非干酪样坏死性上皮细胞肉芽肿 图 10-2 多核巨噬细胞内的 Schaumann 体
周边区由圈状的疏松排列的淋巴细胞、单核细胞和成纤维细胞组成。结节多时可彼此融合,但通常仍
保留原有结节轮廓。结节病肉芽肿可存在数月或数年,但最终向 2个方向发展:或消失而不遗留形态改变;
或发展为纤维化。银染色可见结节周围有大量网状纤维增生,在结节内最初嗜银纤维较少,以后逐渐增多,
围绕每个细胞形成网状,并与结节周围嗜银纤维融合,最终整个结节被纤维化组织所替代。晚期结节病以
广泛肺纤维化为特征。
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第四节 结节病的免疫学及发病机制
虽然结节病的病因至今不明,但至少有 3个方面的证据说明结节病是由基因易感性宿主对特殊的环境
抗原发生免疫反应的结果:① 流行病学特点;② 表现为以 CD4
+ T淋巴细胞激活为主的炎症反应;③ 结
节病病人 T细胞受体(TCR)研究结果提示存在着特异性抗原。另外,在临床上,结节病病人也存在着明
显的免疫异常情况。目前认为,结节病是由未知的特异性抗原引起的以局部 CD4 T淋巴细胞激活为特征的
细胞免疫性疾病(图 10-3)。
图 10-3 结节病的发病机制
一、细胞免疫
早期对结节病的研究是从外周血淋巴细胞开始的。研究发现,结节病患者的外周血淋巴细胞数量减少,
T细胞减少,对结核菌素试验无反应。外周血 T细胞亚型中 CD8+ T抑制细胞的比例增加,CD4/CD8下
降。在结节病缓解后,T细胞数量可恢复,故长期以来结节病一直被认为是以体液免疫为主,细胞免疫低
下。直到 20世纪 80年代初,随着免疫学的进展,才认识到结节病是以病变部位 CD4+ T辅助细胞(主要
是 Th1细胞)激活为主的细胞免疫性疾病。外周血淋巴细胞数量减少和对结核菌素试验无反应是由于外周
血淋巴细胞尤其是 CD4+ T辅助细胞向病变部位聚集的结果。
二、体液免疫
结节病患者常可出现多克隆高丙种球蛋白血症。伴有结节红斑的急性结节病患者可出现 IgM和 IgA水
平升高,随着结节红斑的消退,IgM和 IgA增高的程度有所降低,但免疫球蛋白的变化与病情变化无关。
研究发现,在结节病肺泡灌洗液中很少见到 B淋巴细胞,同样在结节病肉芽肿组织中也很少见到 B淋巴细
胞,而外周血 B淋巴细胞并不过量分泌免疫球蛋白,故许多学者推测,结节病患者出现非特异性的免疫球
蛋白增高,可能是由于病变部位 T 细胞在激活过程中产生多种 B 淋巴细胞刺激因子,非特异性地刺激 B
淋巴细胞所致。
三、肉芽肿形成
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从广义上说,肉芽肿可分为两大组:一是异物肉芽肿,二是过敏反应性肉芽肿。结节病肉芽肿属于后
者。虽然导致结节病肉芽肿形成的最早期生化反应尚不清楚,但病变部位 T细胞的持续激活及其释放的细
胞因子在结节病肉芽肿形成过程中起重要作用。
1.抗原识别及处理 结节病形成的第一步是抗原接触、处理和递呈。结节病的抗原是什么现在还不清
楚。目前认为,当结节病抗原进入体内(最可能的途径是呼吸道)后,抗原递呈细胞(APC,如肺泡巨噬
细胞和肺内树突状细胞)首先吞噬抗原,通过消化处理,再将抗原处理过的抗原片段(一般为含 8~24个
氨基酸的短肽),通过 HLA-II类分子递呈给 T辅助细胞并激活 T辅助细胞。
2.炎症反应 APC 细胞和致敏、活化的 T 淋巴细胞可以通过自分泌和旁分泌途径释放大量的细胞因
子、化学趋化因子和黏附分子等,如 IL-1、IL-2、γ干扰素(IFN-γ)、淋巴细胞功能相关抗原(LFA)-1、
细胞间黏附分子(ICAM)-1、巨噬细胞移动抑制因子(migration inhibition factor,MIF)、TNF-α、IL-6、
巨噬细胞炎症蛋白-1(MIF-1)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-l)和调节激活正常 T 细胞表达和分泌趋化细
胞因子(RANTES)等。上述因子进一步激活和趋化淋巴细胞和单核巨噬细胞向肺内炎症部位聚集并激活,
从而形成一个复杂的炎症反应网络,共同发挥作用。
单核细胞、T辅助细胞在炎症部位的大量积聚使得在外周血的单核细胞、T辅助细胞减少和 T抑制细
胞增多。这被认为是结核菌素试验无反应的主要原因。结核菌素试验无反应性反映了结节病的活动,而在
结节病缓解时,结核菌素反应可恢复。
特别需要指出的是,下呼吸道的上皮细胞,特别是肺泡Ⅱ型上皮细胞,也可通过其原有的 HLA-DR表
达和一些黏附分子的表达共同刺激T细胞。肺泡Ⅱ型上皮细胞在结节病发病机制中的作用有待进一步阐明。
3.肉芽肿形成机制 持续性的抗原存在,导致 APC细胞和活化的 T辅助细胞持续产生各种炎性介质,
使淋巴细胞和单核细胞不断聚集到病变部位,由单核细胞分化成的巨噬细胞、上皮样细胞和多核巨细胞等
炎症细胞在细胞间黏附分子(如 LFA-l和 ICAM)等因素的作用下逐步形成肉芽肿。
四、纤维化
结节病肉芽肿的免疫细胞和炎性介质参与纤维化过程。比较重要的是 IL-l 和干扰素。IL-l 和干扰素-
γ(IFN-γ)均为肺成纤维细胞的生长因子。它们还协同作用促进成纤维细胞的增生。结节病患者肺泡灌
洗液细胞可自动释放 IL-l和 IFN-γ。巨噬细胞在诱导成纤维细胞增生、产生纤维结合素和胶原沉积等方面
起重要作用。肥大细胞在肉芽肿的慢性纤维化中可能也发挥作用。
第五节 结节病的临床表现
结节病可累及全身各系统,临床表现也复杂多样,90% 以上的患者有肺部受累。以肺外病变作为首发
症状的结节病较为少见(表 10-3)。结节病的临床表现与患者的种族、疾病的分期、病变累及器官和部位
及肉芽肿病变过程的活性等相关。临床上,30%~60%的结节病患者可无症状,仅在胸部放射线检查时偶
尔被发现。1/3的结节病患者可出现非特异的临床表现,如发热、乏力、不适和体重下降。发热多为低热,
个别结节病患者可为高热。
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表 10-3 结节病累及各系统的频率
一、胸内结节病
90%以上的结节病患者可累及肺部。呼吸道症状一般比较轻,以干咳多见。1/3~1/2 的结节病患者临
床上有呼吸困难、干咳和胸痛的表现,有些患者可有运动后呼吸困难和(或)胸部紧缩感,个别病例可表
现为相当严重。咯血偶然可以见到,多为痰中带血丝。20%的结节病患者听诊有湿啰音,杵状指发生率小
于 1%。
肺门纵隔淋巴结肿大以双侧对称性肿大为特征,肺内改变早期为肺泡炎表现,继而发展为肺间质浸润
以及晚期的肺间质纤维化。
根据胸部 X线表现,结节病的胸内改变可分为五期:0期,无异常胸部 X线表现;Ⅰ期,肺门淋巴结
肿大,而肺部无异常(图 10-4);Ⅱ期,肺部弥漫性病变并伴有肺门淋巴结肿大(图 10-5);Ⅲ期,肺部弥漫
性病变但不伴肺门淋巴结肿大(图 10-6);Ⅳ期,肺纤维化伴有蜂窝肺形成 (图 10-7)。
图 10-4 I期结节病
双肺门对称性淋巴结肿大伴右上纵隔淋巴结肿大,双肺野未见明显病变
图 10-5 Ⅱ期结节病
双肺门淋巴结肿大,双中下肺可见弥漫性网状结节影
器官 累及频率(%) 器官 累及频率(%)
肺 90 胸膜 1~5
淋巴结 75~90 腮腺 10
肝脏 60~90 心脏 5
脾脏 50~60 骨 5
关节 25~50 神经系统 5
皮肤 25 钙代谢 1~2
眼睛 25 内分泌腺 少见
鼻黏膜 20 胃肠道 少见
骨髓 15~40 肾脏 少见
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图 10-6 Ⅲ期结节病
双肺野弥漫性病变但不伴肺门淋巴结肿大
图 10-7 Ⅳ期结节病
双肺纤维化伴有蜂窝肺形成
结节病的肺实质改变常见,但咽部、气管和支气管等也会被累及,可发生气道阻塞和支气管扩张。这
些不典型胸内结节病在临床也常遇到,因诊断困难,需要引起注意,避免误诊。不典型胸内结节病可有如
下表现:支气管狭窄或压迫,有时会造成肺不张,特别是右肺中叶,肺内孤立阴影,空洞病变,单侧或双
侧肺实变,双肺粟粒样结节,胸腔积液,液气胸,单侧纵隔和(或)肺门淋巴结肿大,双侧肺门淋巴结不
对称肿大,淋巴结钙化等。
二、周围淋巴结
周围淋巴结肿大占结节病病人的 1/3。周围淋巴结受累以颈前、颈后、锁骨上淋巴结多见,腹股沟、
腋窝、肘窝次之。淋巴结大小差异很大,小的如绿豆大小,大的如核桃大小,常为孤立的、偶为多发,可
活动,较韧,质如橡皮状,无痛。结节病侵犯周围浅表淋巴结时一般常伴有双侧肺门淋巴结肿大。如果没
有双侧肺门和纵隔淋巴结肿大,单以周围淋巴结肿大为临床表现的结节病一般不会引起临床注意。
三、皮肤
结节病的皮肤受损相当多见,占 11% ~25%。结节病的皮肤受损分为特异性和非特异性两种。结节性
红斑为非特异性皮肤表现。特异性皮肤表现有斑片或结节性病变、冻疮样狼疮、斑丘疹、皮肤斑点、鱼鳞
癣、色素沉着不足、红皮病、冻疮样红皮病、皮肤溃疡、牛皮癣样皮损、瘢痕性脱发、皮下病变、皮肤萎
缩等。结节性红斑最为常见(图 10-8),多为结节病的早期表现,多发于女性。典型的结节性红斑表现为
无痛、红斑隆起的皮肤损害,多见于前臂与下肢。狼疮样皮损则常见于慢性进展性结节病,并可累及多器
官。冻疮样狼疮的部位主要在面颊、鼻、唇和耳。(见图 10-9)
图 10-8 结节病的多种皮肤改变
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图 10-9 结节病的冻疮样皮肤改变
四、心脏结节病
心脏结节病是结节病患者突然死亡的重要原因,故早期怀疑和诊断心脏结节病相当重要,积极治疗可
改善预后。结节病的心脏表现并无特异性,主要临床表现是充血性心力衰竭、休克、心律失常、心包疾病、
瓣膜病变、心肌炎和心肌病等。但最常见的表现为束支传导阻滞(发生率为 26%左右)。心律失常也较常见。
室性心律失常和完全性房室传导阻滞是心脏结节病患者突然死亡的常见原因。
五、眼部表现
眼部结节病约占全身结节病的 25%,其中 1/3 急性起病,以年轻女性多见,主要发生在结节病的早期。
患者常伴有眼部疼痛和视力障碍,其余病例起病隐匿,病情呈慢性发展过程。结节病的眼部病变主要表现
为虹膜睫状体炎,也可表现为急性结合膜炎和干燥性角膜结膜炎(前者多见于早期病变,结合膜活检有助
于确定诊断,后者可导致眼部干燥,如病变同时累及唾液腺,可以表现出干燥综合征的症状);晚期可并
发白内障和青光眼。典型表现为急性发病时出现视觉模糊、畏光、泪液分泌过多等症状。
六、神经精神表现
5%~10%结节病患者有神经系统受累。结节病可侵犯神经系统的任何一部分。脑部损害以肉芽肿浸
润性损害为主,最常见的受累部位是脑膜、脑膜下丘脑和垂体。脑实质的损害也比较常见,以脑室周围及
室管膜受累为主。脊髓主要表现为亚急性或慢性脊髓病。周围神经和颅神经损害以脊神经受累最为常见,
可达 6%~18%,常表现为多发性神经炎、多发性神经根病等。几乎所有的颅神经都会被累及,但以面神
经受累最为常见,因面神经受累时出现不对称面瘫而最易被识别。
七、肾脏受累
结节病的肾小球、肾小管或动脉受累罕见,但 1,25-二羟基-Vit D3的过度产生很常见,可导致肠道钙
吸收增加,骨吸收增加,尿钙增加,伴或不伴高钙血症。这个过程会最终导致肾钙化和肾衰竭。即使结节
病患者血钙浓度正常,1,25-二羟基-VitD3调节异常也可能导致肾结石病和肾功能不全。
八、消化系统
消化系统结节病主要见于肝脏、胰腺和胃肠道,结节病脾脏肿大者并不少见,但多无临床症状,脾功
能亢进者少见。少数病例可以有血清转氨酶、碱性磷酸酶或胆红素升高,极少数患者因肝内胆管肉芽肿形
成而产生慢性的胆汁淤积。肝脏结节病常表现为原因不明的发热。巨脾的并发症有脾破裂、门脉高压和严
重的全血细胞减少。肝活检提示 40%~70%的结节病有肉芽肿受累,肝功能异常罕见。有 1/3的患者肝
脏肿大。
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九、腮腺结节病
结节病可以累及腮腺、泪腺、颌下腺,如表现为单侧或双侧的腮腺肿大,伴发热、葡萄膜炎及神经麻
痹,则称为葡萄膜腮腺热,或 Heerfordt综合征。
十、骨骼关节炎
结节病性关节炎以侵犯大关节为主,表现为单发性或多发性关节炎。症状与风湿和类风湿性关节炎极
类似。结节病的最常见骨关节炎表现为急性多关节炎,可发生于结节病早期,表现为关节的红肿、疼痛。
膝关节和踝关节最常受累,其次为肘、腕、肩关节,手或足部末端指(趾)关节也可受累(图 10-10),严
重病例偶可侵犯近端肢体骨骼。临床上将急性结节病关节炎、结节红斑与双肺门淋巴结肿大称为 Lofgren
综合征。
图 10-10 结节病的手指关节受累
十一、内分泌系统
2%~10%的结节病患者可发生高钙血症,高钙尿症也常见。其发生机制与血中 1, 25-二羟维生素 D增
高有关。这些增多的 1, 25-二羟维生素 D可能与肉芽肿形成部位活化的单核吞噬细胞有关。实验研究表明
结节病淋巴结混悬液能合成 1, 25-二羟维生素 D。 也有证据表明肺泡巨噬细胞可将 25-羟维生素 D转换为
1, 25-二羟维生素 D。1, 25-二羟维生素 D能诱导单核细胞分化为巨噬细胞,在结节病肉芽肿形成中起了一
定的作用。长时间的高钙血症和高钙尿症可能导致肾钙沉着症、肾结石和肾功能衰竭。如果结节病累及垂
体和下丘脑,则会发生隐匿性糖尿病。
十二、生殖系统
女性生殖器官和乳房内可发生无症状的肉芽肿,子宫是最易受累的器官。男性的生殖系统很少受影响。
第六节 结节病的诊断
结节病的诊断应根据临床表现、胸部 X 线征象、血清生化检查、免疫学指标、支气管肺泡灌洗液
(BALF)、67Ga肺扫描等检查进行综合判断,但最后确诊依赖于病理学检查。
一、常规实验室检查
活动期结节病可出现外周血淋巴细胞计数中度减少,约 1/3 的结节病患者可出现轻度贫血及全血细
胞减少。血沉多加快,其原因可能与血清球蛋白含量有关。C反应蛋白在少数病例可增高。活动期患者有
2%~10%合并高钙血症及高钙尿症。总血清球蛋白和特异性免疫球蛋白浓度一般高于正常,尤其多见于
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伴有结节性红斑和双侧肺门淋巴结肿大的患者。当病变侵及骨骼和肝脏时,碱性磷酸酶可能升高。
二、影像学检查
胸部影像学检查十分重要。胸部淋巴结肿大在结节病患者占 75%~90%。胸部 X 线片的典型表现为
双肺门及纵隔对称性淋巴结肿大,可伴有肺内网状、结节状或片状阴影。根据胸部 X线片的表现对胸内结
节病进行分期。
1.典型胸内结节病的 X线表现 胸部影像学检查是发现结节病的主要途径,胸内结节病的胸部 X线变
化主要表现在以下几个方面。
(1) 胸内淋巴结肿大
①肺门淋巴结肿大:本病最常侵及双侧肺门、右上纵隔和主动脉窗淋巴结。双侧对称性肺门淋巴结显
著肿大,呈土豆状,边界清楚,密度均匀,是肺内结节病的典型表现。由于右肺门淋巴结较多,因此右侧
肺门肿大一般较左侧明显。单侧肺门淋巴结肿大较少见。
②纵隔淋巴结肿大:在前后位片上,为一侧或双侧纵隔阴影增大(约有半数病例伴有右上支气管旁淋
巴结肿大),侧位片及断层片除常见的上气管旁淋巴结肿大外,以奇静脉组、隆突下为主。肺动脉窗淋巴
结亦可受累(图 10-11)。
图 10-11 结节病肺门及纵隔淋巴结肿大
(2) 肺实质改变:肺实质改变在结节病患者中极为常见,即使对 X线胸片表现为双侧肺门淋巴结肿大、
无肺内病变的Ⅰ期肺内结节病患者,通过支气管镜黏膜活检或肺活检常可得到结节病性肉芽肿标本。
①间质性改变:最为常见,病变轻微时表现为肺纹理增粗,有时出现粗乱的索条影,有时交织成网,
也可表现为由肺门向外延伸的串珠样索条状阴影或小片状浸润影,类似广泛的小叶性肺炎。
②肺泡型改变:表现为片絮状阴影,呈节段分布,以叶间裂为界,似节段性肺炎;或以肺门区为中心,
向外周发展,呈典型的蝶形分布。
③粟粒样改变:呈双肺散在粟粒状点影,边界清楚,直径为 l~2 mm。
④肺内肉芽肿性病变:表现为肺内多发性大结节,这些结节的特点是不超过叶间裂。此种病变极为少
见。
⑤纤维瘢痕性病变:双肺磨玻璃状阴影、网状阴影、结节状影,并可夹杂边界不清的浸润性阴影,是
结节病的晚期表现,可并发肺大疱、囊状支气管扩张、气胸、肺不张,最后发展成肺动脉高压、肺心病(图
10-12)。
常规胸部 X 线检查对结节病的发现起重要作用,但其敏感性较低。近年来,胸部 CT 扫描及高分辨
CT 扫描应用于临床,其中胸部常规 CT 扫描对小结节样病变及气管周围或血管周围间质性浸润的发现较
好,而薄层 CT扫描对细支气管和间质纤维化的诊断率较高。因此,胸部 X线检查、常规 CT扫描及薄层
CT扫描的联合应用,对进一步提高肺内结节病诊断的正确率有一定的价值。
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图 10-12 结节病各种肺部影像学改变
2.不典型结节病影像学表现 不典型结节病的临床诊断较为困难,易漏诊或误诊,应引起重视。
(1) 肺内病变:肺内病变多样,X线征象可归结如下。①孤立结节影,与原发性支气管肺癌难以鉴别,
极易误诊。②肺不张,结节病引起的肺不张比较少见,原因尚不明确,推测由局部淋巴组织增生压迫支气
管所致。由于右肺中叶口径小、与支气管呈锐角及肺门淋巴结丰富,故右肺中叶最易受影响。气管镜检查
显示 2%~26%结节病有支气管病变。③单侧肺实变,双侧肺实变。结节病的单侧肺实变表现较少见,单
侧肺实变如同典型的肺实质结节病一样,亦可自发消退,有些可保持不变或发展为双侧弥漫性实质病变。
④双肺粟粒样结节,表现为较为均匀的结节影,其大小不等,从 2 mm到 5 mm以上者同时存在,伴有细
网格影,可能为肺纤维化的前期表现。
(2) 单纯纵隔淋巴结病变:X 线表现如下。①纵隔肿物,多发生于右上纵隔,为融合的肿大淋巴结;
②纵隔淋巴结肿大,结节病一般累及多组淋巴结,但肿大的淋巴结质地均匀,无明显坏死征象,与淋巴瘤
或肿瘤转移所致的淋巴结不同。
(3) 胸膜病变:结节病的胸膜病变(如气胸、乳糜胸、胸腔积液)发生率为 2%~4%。结节病引起的
胸腔积液多为单侧,右侧多于左侧,双侧少见。少量胸腔积液多见,大量的很少见。胸膜增厚多发生于胸
腔积液之后,累及下部胸膜,常伴有广泛的肺内病变(肺间质纤维化)。结节病极少引起气胸,但并发乳
糜胸者临床有报道,值得临床注意。
(4) 肺门病变:结节病肺门淋巴结肿大多为双侧对称性,单侧或不对称性少见,故文献将其列为结节
病的非典型表现。这一表现型的发生率为 1%~3%,也有报道达 7%者。
三、支气管镜检查
支气管镜检查在结节病的诊断中经常使用,可以检查有无气道内结节,做支气管肺泡灌洗液(BALF)
细胞学检查以及行经支气管镜肺活检(TBLB)。结节病 BALF的细胞学特征以 CD4+ T淋巴细胞增高为主。
此外,经纤维支气管镜行支气管肺泡灌洗液检查可对 BALF做细胞成分和 T淋巴细胞亚群的
,对进一
步了解结节病局部的免疫过程和判定结节病病变的活动性有重要意义,对评价治疗效果也有一定参考价
值。活动期结节病患者的 BALF中分离出炎性和免疫细胞发现,肺部局部灌洗液内淋巴细胞数明显增加。
正常 BALF中肺泡巨噬细胞占 93%±3%,淋巴细胞 7%±3%,中性粒细胞<1%,故正常人 BALF中
淋巴细胞数不应超过 10%,但结节病时可增至 33%,甚至高达 60%。Keogh等根据 BALF中淋巴细胞计
112
数,将结节病分为低强度和高强度肺泡炎。低强度者 BALF内淋巴细胞计数占总数比例<28%,和(或)
67Ga放射性核素扫描呈阴性;高强度者 BALF内淋巴细胞计数占总数比例>28%,67Ga放射性核素扫描呈
阳性反应。一般认为,BALF 中淋巴细胞数增多>20.5%,对活动期结节病的诊断有一定意义,其敏感度
为 69.1%,但特异性较差,为 56.3%。但若将 BALF内淋巴细胞比值(>20.0%)与 CD4/CD8比值(>3.0)
结合起来,则对结节病诊断的敏感度为 89.7%,特异性为 62.8%。
支气管镜黏膜活检对结节病有一定意义,纤维支气管镜下可见支气管黏膜水肿或网状血管增生,黏膜
下见小结节、白色或黄白色斑,黏膜活检可见非干酪性上皮样细胞肉芽肿,可作为诊断胸内结节病的依据。
支气管局部黏膜活检的阳性率为 39%~69%。
经纤支镜肺活检是目前确诊结节病较为简便和安全的活检方法。文献报道 TBLB不仅对Ⅱ期及Ⅲ期患
者有效,即使对 X 线胸片阴性而仅有肺门淋巴结病变的Ⅰ期患者也能获阳性结果。对 X 线胸片有斑点状
结节影的病例,其阳性率为 50%~80%。对胸片肺部无异常的病例,阳性率有时也可达 50%~60%。
四、肺功能检查
肺功能检查可了解肺受损的程度,但与临床和 X线胸片改变的相关性差。早期肺功能可以正常,晚期
可以呈限制性通气功能障碍和弥散受损,进一步检查可发现肺顺应性下降和呼吸道阻力增加。早期动脉血
气分析可以正常,但在运动后血氧会下降,反映弥散功能障碍。晚期常有低氧血症和高二氧化碳血症。在
高通气的情况下,血二氧化碳也会减低。系列肺功能检查对了解病情进展和缓解有一定帮助。
五、Kveim-Siltzbach皮肤试验
Kveim-Siltzbach 皮肤试验曾经用于结节病的诊断,需要 4~6 周的时间,结果和结果的判断缺乏
化,这项检查已经很少使用。Kveim-Siltzbach抗原系用确诊的结节病患者的脾脏或淋巴结组织制成 1∶10
生理盐水混悬液。在受试者前臂皮内注射 0.1~0.2 ml,注射 1周后即可出现反应,4~6周达到高峰,局部
呈红色丘疹,此时切除皮肤上的丘疹做活检,可见典型结节病的肉芽肿性病变。但因临床不易得到满意的
制作抗原的标本,判断解释也有个体差异,近年来已很少采用。
六、结核菌素试验
结节病的结核菌素试验通常为阴性或弱阳性。结核菌素试验在西方国家被用以鉴别结节病和结核。在
我国,结核病为常见病,将此项结果用于结节病诊断时需要慎重。国内文献报道结节病患者结核菌素试验
的阳性率为 12%~28%。
七、67Ga(镓)扫描
67Ga扫描也用于结节病的诊断。67Ga能被活化的巨噬细胞和淋巴细胞摄取,可了解结节病病变的活动
性和受累程度,并为活检部位提供依据。头颅 67Ga 扫描呈现熊猫脸较具特异性(图 10-13),其它部位出
现阳性结果可见于许多疾病,临床应注意鉴别。
图 10-13 结节病患者头颅 67Ga扫描图像
113
八、血清学检查
1.血管紧张素转换酶(ACE) 结节病的血清学标记已被广泛研究,临床最常用的是 ACE。ACE由上
皮样肉芽肿分泌,反映了体内总的“肉芽肿负荷”。由于 ACE 基因多态性影响血清 ACE 水平,基因型校
正的 ACE正常值标准可能会增加诊断的敏感性,因而更具价值。理论上认为,活动期结节病 ACE活性增
高,与结节病的肉芽肿性病变有关,为“肉芽肿负荷”的标记物。根据我国研究测定结果,ACE的正常值
为 (37.5±7.6 )U/ml, X±2S为异常值。最初报道,ACE可用于诊断结节病和判断结节病的活动性,
ACE 活性随病情的变化而改变,病情缓解时,ACE 活性逐渐下降至恢复正常,并随病情波动。但目前临
床研究表明,活动期结节病 ACE升高的阳性率只有 50%~75%。皮质激素治疗可以降低 ACE水平,但与
疾病的活动性无关,故 ACE用于结节病的活动程度的价值仍有待于研究。
此外,值得注意的是,ACE活性增高可发生在其他种类的肉芽肿性疾病,如铍沉着病、硅沉着病、石
棉沉着病、细胞内分枝杆菌病等肺疾病,以及甲状腺功能亢进、糖尿病性微血管病、麻风、淋巴瘤等肺外
疾病,还有粟粒性肺结核、过敏性肺炎、组织胞浆菌病、组织细胞增生症 X、Gauche病、人类免疫缺陷病
毒感染和肝炎等。ACE活性值降低的疾病有慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫综合征、肺癌、肺结核、肺
栓塞以及自发性气胸等。
2.金属内肽酶活性测定 血清金属内肽酶(TNE)是一种膜结合的金属肽酶,结节病组的活性高于健
康组,TNE对活动期结节病的诊断的敏感性为 43%,低于 ACE,但其特异性较高,为 83%。同时测定 TNE
和 ACE可提高活动期结节病诊断的敏感性和特异性。
九、病理学诊断
取得病理学证据很重要。首先寻找皮肤结节和浅表淋巴结进行活检。前斜角肌脂肪垫淋巴结活检也很
常见。支气管内膜结节和肺活检可通过支气管镜检查进行。有创的检查包括纵隔镜和胸腔镜,以及开胸肺
活检。肝脏也是一个可考虑的活检部位。其他可供活组织检查的组织还有肿大腮腺、病变鼻黏膜等。
十、总结
综上所述,结节病的诊断主要依赖临床、胸片和病理。其他如结核菌素试验无反应性、Kveim-Siltzbach
试验、BALF淋巴细胞及血清 ACE检测、放射性核素扫描等,可以辅助结节病的诊断,但其本身不能作为
确诊的依据。BALF 的淋巴细胞比例、67Ga 扫描和 ACE 水平反映结节病活动,但却不能作为判断治疗反
应和预后的依据。我国于 1989年对结节病的临床诊断做了以下
:
(1)由于结节病属多脏器疾病,其症状随受累脏器而不同。在我国从临床角度来看,诊断结节病应注
意除外结核病或合并结核病,也应排除淋巴系统肿瘤或其他肉芽肿性疾病。
(2)X线胸片示双侧肺门及纵隔对称性淋巴结肿大,伴有或不伴有肺内网状、片状阴影。
(3) 组织活检证实或符合结节病。取材部位可以为浅表肿大淋巴结、纵隔肿大淋巴结、支气管内膜结
节、前斜角肌脂肪垫淋巴结活检,肝脏穿刺或肺活检以及皮肤损害处活检等。
(4) Kveim-Siltzbach试验阳性反应。
(5) 血清 ACE活性升高。
(6) 5 U旧结核菌素皮肤试验为阴性或弱阳性反应。
(7) 高钙血症、高钙尿症、碱性磷酸酶升高、血浆免疫球蛋白升高、支气管肺泡灌洗液中 T淋巴细胞
及其亚群的检查结果可作为诊断结节病活动性的参考。有条件的单位可做 67Ga放射性核素扫描,以了解病
变侵犯的程度和范围。
具有(2)、(3)或(2)、(4)条者可诊断为结节病,第(l)、(5)、(6)条为重要的参考指标,注意综
合诊断,动态观察。
114
第七节 结节病的治疗
由于绝大部分结节病病人不经治疗可获自行缓解,而且治疗本身也会带来许多副作用,所以结节病在
开始治疗前首先要考虑能否先观察而不予治疗,尤其是对 I期结节病患者。一般认为,在出现以下情况时
可考虑给予治疗,并首选口服肾上腺皮质激素。这些指征包括:严重的眼、神经或心脏结节病,恶性高钙
血症,有症状的Ⅱ期结节病,进展的Ⅱ期结节病(表现为进行性肺功能下降),以及Ⅲ期结节病。目的在
于控制结节病活动,保护重要脏器功能。
一、肾上腺皮质激素治疗
皮质激素仍然是结节病的一个主要的治疗药物,正如前面提到的,如果没有立即治疗的指征,可考虑
观察一段时间,但对观察多久却没有一致的意见。英国胸科协会对 149例结节病进行研究,33 例(22.1%)
在 6个月的观察期内需要皮质激素治疗,58例(38. 9%)在观察 6个月时自行缓解,继续随访只有 1例需
要皮质激素治疗。将其余 58 例分为长程治疗组和选择治疗组,这些患者继续观察会有更多人获得自行缓
解。如在选择治疗组,31 例中有 25 例不需要激素治疗。长程治疗组的治疗
为:泼尼松 30 mg/d,l
个月,然后 20 mg/d和 15 mg/d各 1个月,10 mg/d维持 9个月后在 6个月内逐渐撤药,总疗程 18个
月。根据病情变化,剂量有所调整。进入选择治疗组的病例在症状和肺功能恶化后开始治疗,治疗目的为
改善症状和肺功能,而不是 X线胸像的改善。皮质激素的使用方法为起始剂量 30 mg/d,l个月后逐渐减
量,疗程 6~9个月。结果显示,长程治疗组在症状、肺功能和 X 线胸像的改善方面均优于选择治疗组;
有一半以上的结节病患者可获自行缓解,自行缓解的预后良好,复发率很低;在症状,肺功能或 X线胸像
进展而需要治疗时,长程治疗可能会带来更好的预后。皮质激素的初始剂量为 30~40 mg/d,很少需要更
大的剂量,在最初的 3个月内,只使用 15 mg/d以上的剂量,3个月后以 10 mg/d的剂量维持 9个月,
然后在 6个月内逐渐把皮质激素撤完,总疗程 1年半。
吸入皮质激素可以获得较高的肺组织局部浓度而减少全身给药的副作用。有研究发现,对 II期结节病,
布地奈德(budesonide)1600 μg/d,雾化吸入,有 10%的药物沉积到肺泡区域。一项临床研究显示,布
地奈德 1200~1600 μg/d吸入在 8~10周后 X线胸像和肺功能改善不显著,但在治疗 6个月后,症状和
肺功能有显著改善,说明吸入皮质激素的起效时间较口服药慢。但也有学者得出不同结果。
二、非肾上腺皮质激素药物治疗
有不少其他药物也用于结节病的治疗,它们大部分为非对照性研究,只有个别前瞻性有对照的临床研
究发表。由于结节病总体预后良好,在使用这些药物时,要考虑到这些药物潜在的副作用和可能带来的益
处。对一些结节病的亚型,选择非肾上腺皮质激素可能更为合适。如:对结节红斑和关节痛,可给予非皮
质激素类抗炎药,如奈普生或消炎痛。皮肤和黏膜结节病可选用氯喹;结节病神经系统受累时,环磷酰胺
和甲氨蝶呤的效果远比皮质激素好,在 Lower 等报道的一组 71 例的分析中,环磷酰胺、甲氨蝶呤和皮质
激素的疗效分别为 91%,61%和 29%。
在这些药物中,最有前景的是甲氨蝶呤,多用于难治性疾病和不能耐受皮质激素副作用的患者。甲氨
蝶呤主要通过调节肺泡巨噬细胞功能发挥作用。它能抑制结节病活化的巨噬细胞释放 TNF-α和氧自由基。
在甲氨蝶呤治疗后,BALF中的淋巴细胞总数,CD4+/CD8+也减少,而且不再自动释放 IL-2等细胞因子。
这些药物常被用于其他炎症性疾病,如类风湿性关节炎。它们在结节病的用法见表 10-4。对大剂量皮质激
素和免疫抑制无效的患者,可试用联合治疗。
115
表 10-4 治疗结节病的非肾上腺皮质激素药物
第八节 预后
结节病的预后与胸部 X线片的分期有一定关系。Ⅰ期结节病 60%~80%可缓解,ⅡA期结节病 50%~
60%可缓解,ⅡB/Ⅲ期结节病只有不到 30%可缓解。有 Lofgren综合征的预后最佳,自愈率超过 80%。
尽管结节病的总体预后良好,大约 50%的病人可留下轻度的永久性器官功能损害。提示预后不良的因素有:
黑人,40岁以后发病,症状持续超过 6个月,缺乏结节红斑,脾大,超过 3个器官受累,以及Ⅲ期结节病。
即使对皮质激素治疗有反应,也有不少患者在停止治疗后会复发,长期的仔细随访是必需的。在一组大系
列的观察中,皮质激素治疗后缓解的患者有 74%复发,50%发生在停止治疗后 2~6个月内,而自行缓解
患者的复发率只有 8%。结节病的病死率为 1%~4%,肺、心脏和中枢神经系统受累是主要致死原因。
参考文献:
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药物 剂量 有效性(%) 毒性 用途
甲氨蝶呤 10~15 mg/周 60~80 血液、胃肠、肺、肝 慢性、严重、难治
硫唑嘌呤 50~200mg/d 50~80 血液、胃肠、致癌性 慢性、严重、难治
苯丁酸氮芥 2~8 mg/d 50~80 血液、致癌性 严重
环磷酰胺 50~150 mg/d
0.5~2.0g / 4周 iv
80 血液、胃肠、致癌性、
膀胱
难治
羟氯喹 200~400 mg/d 30~50 胃肠、视网膜 慢性、急性、单器官
己酮可可碱 400 mg 每天三次 50~70 胃肠 急性、单器官
环胞菌素 5~10 mg/(kg·d) 0~80 胃肠、高血压、肾衰 难治
结节病是一种原因不明的以非干酪性肉芽肿为病理特征的系统性疾病。常侵犯肺、双侧肺门淋巴结,临床上
以上有肺的改变,其次是皮肤和眼的病变,浅表淋巴结、肝、脾、肾、骨髓、神经系统、心脏等几乎全身每个器官均可受累。临床表现多种多样,可以无明显的临床症状,也可以有发热、胸痛、咳嗽、咳痰或(和)其他器官受累的症状。诊断主要依靠临床、影像和病理。本病为一种自限性疾病,大多预后良好,有自然缓解的趋势,少数病例的病情呈进行性进展,晚期呈现多器官受累和功能衰竭。
年由
首次报道,
年挪威医生
提出了“良性类肉瘤病”
本病于
这一名词和概念,结节病
由此而来。该病世界各地均有发生,发病率差异很大。不同国家和地区、不同种族以及不同性别、不同年龄均有所不同。总体来说,寒冷地区较热带多发,黑人较白人多发,欧洲发病率最高,美洲次之,亚洲、澳洲和非洲发病率较低。在欧洲,西欧发病率较北欧高,丹麦和瑞典年发病率居全球前列,分别为
万和
/
万,而北欧的年发病率在
/
万~
/
万之间。在美国,结节病的年发病率在白人为
/
/
万,在黑人为
万。
%患者的发病年龄在
~
岁,儿童和老年人罕见,女性稍多于男性。具体发病情况见表
。我国被认为是结节病发病率较低的地区,结节病在我国平均发病年龄为
/
岁,
~
岁占
%,男女发病率之比为
。
:
多年来,许多学者对结节病的病因提出了许多假设,如结核杆菌、伯氏疏螺旋体和肺炎衣原体等(表
结节病的病因目前尚不清楚。
),但至今缺乏确切的证据说明它们与结节病发病的关系。
由于结节病有明显的地区和种族差异以及有家族发病现象,因此许多学者认为遗传因素可能在结节病的发病机制中起了一定的作用。具有结节病发病因素背景的人群在接触某种抗原后可能更容易产生肉芽肿性炎症反应。遗传易感性的差异可表现在免疫调节、
细胞功能或抗原递呈和识别等方面。人类白细胞抗原(
)与结节病的易感性有一定关系,研究的结果差异比较大。我国结节病患者
基因频率增加,
基因频率减少。
与临床表现和病程也有一定关系。
与结节病的急性炎症反应有关(如多关节痛、发热和结节红斑),提示良好预后;而
与慢性、进展性病程相关;
在日本人中与良好预后相关,而在意大利人中与不良预后相关。在日本,
与不良预后相关;在我国,男性患者结节病
频率增加,而
基因的患者多为Ⅰ期和Ⅱ
期。血管紧张素转换酶(
)/插入(
)多态性。对国内结节病患者的研究发现,结节病患者
)基因存在缺失(
型频率减少,
型较对照组增多,
型无差别。
型与高水平的血清
(
)相关,而
相关。
型与低水平的
结节病的典型病理特征是非干酪样坏死性肉芽肿,但此病理表现缺乏特异性,结节病的病理诊断必须和临床相结合,只有在排除了其他与结节病相似的肉芽肿病变,如结核病、非典型分枝杆菌病、真菌感染、梅毒、克隆病、肿瘤、铍肺等之后,才能作出结节病的诊断。结节病肉芽肿的病理特点是典型的病变分为中心区和周边区两部分。中心区为一种散在的、紧密的、非干酪样坏死性上皮细胞肉芽肿
。上皮细胞肉芽肿由高度分化的单核吞噬细胞
上皮细胞及巨细胞
图
和淋巴细胞组成。上皮样细胞体积较小,大小形态比较一致,分布均匀,境界清楚。巨噬细胞可能含有细胞浆包涵体,如星状体和
体
图
。肉芽肿的中心部分的炎性细胞主要由
淋巴细胞组成,而
淋巴细胞则在中心区的周围带。结节样肉芽肿可发生纤维改变,通常先出现在周围部分,随后向中心部位发展,以完全纤维化和(或)透明样变而告终。结节病结节内无干酪样坏死。肉芽肿偶尔可呈现为灶性、凝固样坏死。
周边区由圈状的疏松排列的淋巴细胞、单核细胞和成纤维细胞组成。结节多时可彼此融合,但通常仍保留原有结节轮廓。结节病肉芽肿可存在数月或数年,但最终向
个方向发展:或消失而不遗留形态改变;或发展为纤维化。银染色可见结节周围有大量网状纤维增生,在结节内最初嗜银纤维较少,以后逐渐增多,围绕每个细胞形成网状,并与结节周围嗜银纤维融合,最终整个结节被纤维化组织所替代。晚期结节病以广泛肺纤维化为特征。
个方面的证据说明结节病是由基因易感性宿主对特殊的环境抗原发生免疫反应的结果:① 流行病学特点;② 表现为以
虽然结节病的病因至今不明,但至少有
淋巴细胞激活为主的炎症反应;③ 结节病病人
)研究结果提示存在着特异性抗原。另外,在临床上,结节病病人也存在着明显的免疫异常情况。目前认为,结节病是由未知的特异性抗原引起的以局部
细胞受体(
淋巴细胞激活为特征的细胞免疫性疾病(图
)。
早期对结节病的研究是从外周血淋巴细胞开始的。研究发现,结节病患者的外周血淋巴细胞数量减少,
细胞亚型中
抑制细胞的比例增加,
/
下降。在结节病缓解后,
细胞减少,对结核菌素试验无反应。外周血
细胞数量可恢复,故长期以来结节病一直被认为是以体液免疫为主,细胞免疫低下。直到
世纪
年代初,随着免疫学的进展,才认识到结节病是以病变部位
辅助细胞(主要是
细胞)激活为主的细胞免疫性疾病。外周血淋巴细胞数量减少和对结核菌素试验无反应是由于外周血淋巴细胞尤其是
辅助细胞向病变部位聚集的结果。
和
水平升高,随着结节红斑的消退,
结节病患者常可出现多克隆高丙种球蛋白血症。伴有结节红斑的急性结节病患者可出现
和
增高的程度有所降低,但免疫球蛋白的变化与病情变化无关。研究发现,在结节病肺泡灌洗液中很少见到
淋巴细胞,而外周血
淋巴细胞,同样在结节病肉芽肿组织中也很少见到
淋巴细胞并不过量分泌免疫球蛋白,故许多学者推测,结节病患者出现非特异性的免疫球蛋白增高,可能是由于病变部位
淋巴细胞刺激因子,非特异性地刺激
细胞在激活过程中产生多种
淋巴细胞所致。
从广义上说,肉芽肿可分为两大组:一是异物肉芽肿,二是过敏反应性肉芽肿。结节病肉芽肿属于后者。虽然导致结节病肉芽肿形成的最早期生化反应尚不清楚,但病变部位
细胞的持续激活及其释放的细胞因子在结节病肉芽肿形成过程中起重要作用。
结节病形成的第一步是抗原接触、处理和递呈。结节病的抗原是什么现在还不清楚。目前认为,当结节病抗原进入体内(最可能的途径是呼吸道)后,抗原递呈细胞(
,如肺泡巨噬细胞和肺内树突状细胞)首先吞噬抗原,通过消化处理,再将抗原处理过的抗原片段(一般为含
个氨基酸的短肽),通过
~
类分子递呈给
辅助细胞并激活
辅助细胞。
淋巴细胞可以通过自分泌和旁分泌途径释放大量的细胞因子、化学趋化因子和黏附分子等,如
细胞和致敏、活化的
、
、γ干扰素(
γ)、淋巴细胞功能相关抗原(
)
、细胞间黏附分子(
α、
、巨噬细胞移动抑制因子(
,
)、
)
、巨噬细胞炎症蛋白
)、单核细胞趋化蛋白
(
(
)和调节激活正常
细胞表达和分泌趋化细胞因子(
)等。上述因子进一步激活和趋化淋巴细胞和单核巨噬细胞向肺内炎症部位聚集并激活,从而形成一个复杂的炎症反应网络,共同发挥作用。单核细胞、
辅助细胞减少和
抑制细胞增多。这被认为是结核菌素试验无反应的主要原因。结核菌素试验无反应性反映了结节病的活动,而在结节病缓解时,结核菌素反应可恢复。特别需要指出的是,下呼吸道的上皮细胞,特别是肺泡Ⅱ型上皮细胞,也可通过其原有的
辅助细胞在炎症部位的大量积聚使得在外周血的单核细胞、
表达和一些黏附分子的表达共同刺激
细胞。肺泡Ⅱ型上皮细胞在结节病发病机制中的作用有待进一步阐明。
持续性的抗原存在,导致
细胞和活化的