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-肿瘤内科学null肿瘤内科学 福建省肿瘤医院 刘 健肿瘤内科学 福建省肿瘤医院 刘 健肿瘤学:研究肿瘤发生、发展、临床表现及防治的科学。 肿瘤内科学任务:应用药物、内分泌、生物和基因治疗肿瘤。肿瘤学:研究肿瘤发生、发展、临床表现及防治的科学。 肿瘤内科学任务:应用药物、内分泌、生物和基因治疗肿瘤。 肿瘤是一严重威胁人民健康和生命的多发病和常见病。2003年世界卫生组织公布2000年全球共有恶性肿瘤患者男性530万,女性470万,死于这一疾病的620万,占总死亡人数的12.6%,在多数发达国家这一数字可达25%。 肿瘤是一严重...
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null肿瘤内科学 福建省肿瘤医院 刘 健肿瘤内科学 福建省肿瘤医院 刘 健肿瘤学:研究肿瘤发生、发展、临床现及防治的科学。 肿瘤内科学任务:应用药物、内分泌、生物和基因治疗肿瘤。肿瘤学:研究肿瘤发生、发展、临床表现及防治的科学。 肿瘤内科学任务:应用药物、内分泌、生物和基因治疗肿瘤。 肿瘤是一严重威胁人民健康和生命的多发病和常见病。2003年世界卫生组织公布2000年全球共有恶性肿瘤患者男性530万,女性470万,死于这一疾病的620万,占总死亡人数的12.6%,在多数发达国家这一数字可达25%。 肿瘤是一严重威胁人民健康和生命的多发病和常见病。2003年世界卫生组织公布2000年全球共有恶性肿瘤患者男性530万,女性470万,死于这一疾病的620万,占总死亡人数的12.6%,在多数发达国家这一数字可达25%。 预计到2020年每年新发生的病人将达1570万,死亡1000万,在发展中国家癌症总数将增加73%,发达国家为29%。 预计到2020年每年新发生的病人将达1570万,死亡1000万,在发展中国家癌症总数将增加73%,发达国家为29%。 肿瘤的定义 生物机体内的正常细胞在众多内因(包括遗传、内分泌失调和营养不良等状况、过度紧张等等)和外因(包括物理性、化学性、生物性等因素) 长期作用下发生了质的改变,从而具有过度增殖的能力而成的。 肿瘤的定义 生物机体内的正常细胞在众多内因(包括遗传、内分泌失调和营养不良等状况、过度紧张等等)和外因(包括物理性、化学性、生物性等因素) 长期作用下发生了质的改变,从而具有过度增殖的能力而成的。 现代对肿瘤的认识 (1)绝大多数临床肿瘤是由机体细胞而来的,不是外来的; (2)80%以上主要是由环境因素引起的。动物实验早已证明,许多物质可以诱发肿瘤。这些物质可以是物理的(如X射线)、化学的(如苯并芘)、生物的(如致瘤病毒),统称为致癌物。这些致癌物引起细胞遗传物质的改变,使细胞出现正常细胞所没有的许多生物学特征。这些特征又通过遗传,传给子代细胞; 现代对肿瘤的认识 (1)绝大多数临床肿瘤是由机体细胞而来的,不是外来的; (2)80%以上主要是由环境因素引起的。动物实验早已证明,许多物质可以诱发肿瘤。这些物质可以是物理的(如X射线)、化学的(如苯并芘)、生物的(如致瘤病毒),统称为致癌物。这些致癌物引起细胞遗传物质的改变,使细胞出现正常细胞所没有的许多生物学特征。这些特征又通过遗传,传给子代细胞; (3)在肿瘤的形成中,内因也很重要。2001年北欧研究人员对于44788对双胞胎和他们的医学档案进行了调研分析。由于双胞胎的遗传基因相同,如果一个患癌另一个未患癌则可认为癌症不是由于遗传因素。结果由于遗传因素导致的病例占30%;而环境因素造成的占70%。这说明了“外因通过内因起作用的”的事实。目前证实和肿瘤发生有关的内外因包括遗传、营养和内分泌失调、细胞免疫缺损和长期过度应激反应如精神紧张和其他不良刺激等; (3)在肿瘤的形成中,内因也很重要。2001年北欧研究人员对于44788对双胞胎和他们的医学档案进行了调研分析。由于双胞胎的遗传基因相同,如果一个患癌另一个未患癌则可认为癌症不是由于遗传因素。结果由于遗传因素导致的病例占30%;而环境因素造成的占70%。这说明了“外因通过内因起作用的”的事实。目前证实和肿瘤发生有关的内外因包括遗传、营养和内分泌失调、细胞免疫缺损和长期过度应激反应如精神紧张和其他不良刺激等; (4)通过长期内外因的作用, 细胞发生一定变化, 表现为难以治愈的炎性反应、增生或过度增生。一般在这些癌前病变时期在一定程度上是可逆的。如果一旦恶变一般是不可逆的。原癌基因大多数是正常细胞生长所必需的生长因子及其受体,由于发生基因突变、扩增、重排,以致细胞的过度生长;此外,还有另一些基因,当缺少、丢失、失活或变易时会导致病人发生肿瘤或促进肿瘤的发展,因之命名为抑癌基因或抗癌基因。在临床上,我们还可以看到各种免疫细胞如巨噬细胞、T淋巴细胞、自然杀伤细胞(NK)功能的失调和抑癌基因(如P53、p16)的丢失。(4)通过长期内外因的作用, 细胞发生一定变化, 表现为难以治愈的炎性反应、增生或过度增生。一般在这些癌前病变时期在一定程度上是可逆的。如果一旦恶变一般是不可逆的。原癌基因大多数是正常细胞生长所必需的生长因子及其受体,由于发生基因突变、扩增、重排,以致细胞的过度生长;此外,还有另一些基因,当缺少、丢失、失活或变易时会导致病人发生肿瘤或促进肿瘤的发展,因之命名为抑癌基因或抗癌基因。在临床上,我们还可以看到各种免疫细胞如巨噬细胞、T淋巴细胞、自然杀伤细胞(NK)功能的失调和抑癌基因(如P53、p16)的丢失。(5)正常细胞的生长受到体内许多因素的严格控制和约束,包括神经、内分泌、遗传和免疫方面的调控。例如组织受到损伤后,细胞生长加快直到损伤完全修复,伤口愈合,细胞生长停止或恢复常态。由于有严格的控制,组织的修复总是恰到好处。肿瘤细胞的过度生长是生长失控的后果,分子生物学研究已经找到肿瘤细胞生长失控的原因,正是这些原癌基因的活化。所以,肿瘤的临床特点是,虽然具有一定阶段性但是不断发展的。(5)正常细胞的生长受到体内许多因素的严格控制和约束,包括神经、内分泌、遗传和免疫方面的调控。例如组织受到损伤后,细胞生长加快直到损伤完全修复,伤口愈合,细胞生长停止或恢复常态。由于有严格的控制,组织的修复总是恰到好处。肿瘤细胞的过度生长是生长失控的后果,分子生物学研究已经找到肿瘤细胞生长失控的原因,正是这些原癌基因的活化。所以,肿瘤的临床特点是,虽然具有一定阶段性但是不断发展的。 肿瘤治疗的手段(6类) (1)应用物理性、化学性或生物性方法将局部肿瘤祛除,例如手术、放射治疗、激光治疗、热疗或冷冻切除或杀灭肿瘤;应用抗肿瘤药物、无水酒精或某些病毒局部涂抹或注射杀灭肿瘤。这是目前首要的治疗方法,可以杀灭局部或一个区域的肿瘤细胞。对于良性肿瘤和一些局限的恶性肿瘤均有根治性效果; 肿瘤治疗的手段(6类) (1)应用物理性、化学性或生物性方法将局部肿瘤祛除,例如手术、放射治疗、激光治疗、热疗或冷冻切除或杀灭肿瘤;应用抗肿瘤药物、无水酒精或某些病毒局部涂抹或注射杀灭肿瘤。这是目前首要的治疗方法,可以杀灭局部或一个区域的肿瘤细胞。对于良性肿瘤和一些局限的恶性肿瘤均有根治性效果;(2)针对肿瘤播散的内科治疗,主要是各类抗肿瘤药物; (3)针对机体抗病能力的生物治疗; (4)封闭肿瘤表面特异受体(目前主要是生长受体)的单克隆抗体等,一般称为靶向治疗。而通过这些单克隆抗体导入放射性同位素或植物毒素则已经取得更令人鼓舞的初步结果;(2)针对肿瘤播散的内科治疗,主要是各类抗肿瘤药物; (3)针对机体抗病能力的生物治疗; (4)封闭肿瘤表面特异受体(目前主要是生长受体)的单克隆抗体等,一般称为靶向治疗。而通过这些单克隆抗体导入放射性同位素或植物毒素则已经取得更令人鼓舞的初步结果;(5)企图阻断肿瘤新生血管的治疗,这方面2003年已经有几项成果说明与化疗并用可以提高化疗效果; (6)企图改变肿瘤调控的基因治疗等,这就是目前热门的基因治疗; (7)器官移植在肝癌已经取得一定成功,预期将来也必然会成为一种可行的途径。 (5)企图阻断肿瘤新生血管的治疗,这方面2003年已经有几项成果说明与化疗并用可以提高化疗效果; (6)企图改变肿瘤调控的基因治疗等,这就是目前热门的基因治疗; (7)器官移植在肝癌已经取得一定成功,预期将来也必然会成为一种可行的途径。 在发达国家儿童肿瘤的治愈率已经超过70%;成人肿瘤在50%以上。临床上确诊的肿瘤病人有1/2到2/3是可以治愈的。 “不治之症”的概念早已成为历史。而治疗的关键之一是早期发现、早期诊断和早期治疗,也就是我们所说的“三早”。 在发达国家儿童肿瘤的治愈率已经超过70%;成人肿瘤在50%以上。临床上确诊的肿瘤病人有1/2到2/3是可以治愈的。 “不治之症”的概念早已成为历史。而治疗的关键之一是早期发现、早期诊断和早期治疗,也就是我们所说的“三早”。 肿瘤的综合治疗 根据恶性肿瘤的种类、性质、病期和发展趋势,合理、有计划地将现有几种治疗手段联合应用的治疗方法。其目的是大幅度地提高治愈率和改进病人的生活质量。恶性肿瘤治疗目前已进入综合治疗的时代。如何制定各种常见肿瘤的诊治并且加以推广是学术界的当务之急的任务。 肿瘤的综合治疗 根据恶性肿瘤的种类、性质、病期和发展趋势,合理、有计划地将现有几种治疗手段联合应用的治疗方法。其目的是大幅度地提高治愈率和改进病人的生活质量。恶性肿瘤治疗目前已进入综合治疗的时代。如何制定各种常见肿瘤的诊治规范并且加以推广是学术界的当务之急的任务。 肿瘤治疗失败的三个原因 1.局部治疗不彻底及局部复发; 2.远处转移; 3.机体免疫功能降低。 肿瘤治疗失败的三个原因 1.局部治疗不彻底及局部复发; 2.远处转移; 3.机体免疫功能降低。 各种疗法在肿瘤学中的作用各种疗法在肿瘤学中的作用1.外科手术和放射治疗都为局部治疗的方法治疗的重点自然放在局部上,也即是控制局部生长和局部扩散特别是淋巴结的转移上。 2.药物治疗属于全身效应的方法。着眼点在恶性肿瘤的扩散和转移上。对肿瘤治疗的观点为细胞指数杀灭的观点,故强调了多疗程、足剂量的用药方法。3.肿瘤的生物治疗: 免疫调节剂、细胞因子、过继性免疫疗法、单克隆抗体和特异性主动免疫治疗为五大支柱。 生物治疗的治疗效应并不强求对肿瘤的完全杀灭,只要宿主与肿瘤之间形成了平衡,肿瘤不能继续发展便达到了效应。3.肿瘤的生物治疗: 免疫调节剂、细胞因子、过继性免疫疗法、单克隆抗体和特异性主动免疫治疗为五大支柱。 生物治疗的治疗效应并不强求对肿瘤的完全杀灭,只要宿主与肿瘤之间形成了平衡,肿瘤不能继续发展便达到了效应。肿瘤疗法的各自特点肿瘤疗法的各自特点外科手术:在一段时间内,对局限性实体瘤仍然必须采纳以外科手术为主的治疗方法。 放射治疗:对局部肿瘤的效应则为单位剂量的细胞指数杀灭. 化学治疗:在治疗局部性病灶上,化疗有其不足的地方。但扮演着越来越重要的角色。 生物治疗: “理论的巨人、效果的矮子”综合治疗的模式综合治疗的模式序贯疗法(Sequential Therapy) 同时疗法(Concurrent Therapy) 交替疗法(Alternating Therapy) 新辅助治疗(Neoadjuvant therapy) 辅助治疗(Adjuvant Chemotherapy or Radiotherapy)美国临床肿瘤学会第38届年会 (ASCO 2002) 肿瘤防治策略正从20世纪的‘寻找和消灭’,逐渐演进到21世纪的‘靶点与控制’。临床肿瘤学的‘模式转化’将对肿瘤诊断、分期、治疗、预后和疗效评估产生巨大影响。美国临床肿瘤学会第38届年会 (ASCO 2002) 肿瘤防治策略正从20世纪的‘寻找和消灭’,逐渐演进到21世纪的‘靶点与控制’。临床肿瘤学的‘模式转化’将对肿瘤诊断、分期、治疗、预后和疗效评估产生巨大影响。 2003年26届国际乳腺癌会议 乳腺癌的重要进展带来了观念上的彻底变化,从过去的“最大耐受性的治疗”转化为“最小有效性的治疗”。 2003年26届国际乳腺癌会议 乳腺癌的重要进展带来了观念上的彻底变化,从过去的“最大耐受性的治疗”转化为“最小有效性的治疗”。 乳腺癌的发生发展过程乳腺癌的发生发展过程诱导缓解 强化治疗 免疫重建 巩固治疗 免疫恢复诱导缓解 强化治疗 免疫重建 巩固治疗 免疫恢复低恶 高恶低恶 高恶 内科治疗的范畴 1.肿瘤的诊断 2.肿瘤的化疗 3.肿瘤的内分泌治疗 4.肿瘤的生物治疗 5.肿瘤的预防 6.肿瘤的随访 7.肿瘤的关怀治疗 8.肿瘤的急症和并发症处理 9.肿瘤的微创治疗 内科治疗的范畴 1.肿瘤的诊断 2.肿瘤的化疗 3.肿瘤的内分泌治疗 4.肿瘤的生物治疗 5.肿瘤的预防 6.肿瘤的随访 7.肿瘤的关怀治疗 8.肿瘤的急症和并发症处理 9.肿瘤的微创治疗 肿瘤的诊断 1.病史 2.体检 3.实验室检查 4.肿瘤标志物 5.肿瘤的定位检查 6.肿瘤的病理诊断 7.分子标记物 8.遗传学检测 肿瘤的诊断 1.病史 2.体检 3.实验室检查 4.肿瘤标志物 5.肿瘤的定位检查 6.肿瘤的病理诊断 7.分子标记物 8.遗传学检测肿瘤标志物发展的历史肿瘤标志物发展的历史1846 本周氏蛋白-骨质疏松-多发性骨髓瘤 1928 促性腺激素-绒癌 1940 碱性磷酸酶-成骨肉瘤 1950 系列同功酶 如:乳酸脱氢酶同功酶 1960 费城染色体 1963 AFP-肝癌 1965 CEA-结肠癌 1975 单克隆抗体-CA199等 1976 癌基因 1978 提出“肿瘤标志物”概念肿瘤标志物的来源肿瘤标志物的来源原癌基因DNA突变为癌基因 瘤细胞的代谢酶/产物: 糖代谢、核酸代谢酶/产物 香草扁桃酸 NSE 分化紊乱的细胞基因产物:相关抗原 肿瘤细胞坏死崩解物: 细胞骨架 肿瘤宿主其它细胞的反应性产物: 唾液酸 P53抗体 肿瘤标志物的指标评价肿瘤标志物的指标特异性 健康人中标志物测定的阴性率 敏感性 病人中标志物测定的阳性率 诊断指数(正确指数) 1-(健康人中的假阳性率+病人中的假阴性率) X100% 衡量检测准确性/表示检测结果准确率的指标。百分率越高试剂的敏感性或特异性越高。 阳性预示值:阳性结果中患者出现的机率。 阴性预示值:阴性结果中非患者出现的机率。肿瘤标志物的应用范围肿瘤标志物的应用范围用免疫/生化方法检测诊断肿瘤 肿瘤的组织学诊断和分型 连续动态观察标志物的变化鉴别肿瘤的性质、治疗的效果和判断预后 肿瘤的导向治疗和显像诊断 基础研究常见的血清癌瘤标志物常见的血清癌瘤标志物肿瘤的化疗肿瘤的化疗肿瘤化疗的种类 1.根治性化疗 2.辅助性化疗 3.新辅助性化疗 4.姑息性化疗 5.研究性化疗肿瘤化疗的种类 1.根治性化疗 2.辅助性化疗 3.新辅助性化疗 4.姑息性化疗 5.研究性化疗根治性化疗根治性化疗适用于化疗可能治愈的肿瘤 选用公认的标准化疗方案 足疗程,足剂量 不要随意延长化疗间隔辅助性化疗辅助性化疗根治手术后用于消灭亚临床微小转移灶,是根治性治疗的一部分。 术后尽早开始化疗 应用标准方案 乳腺癌,成骨肉瘤,结肠癌,儿童实体瘤等新辅助化疗新辅助化疗手术或放射治疗前的化疗 增加手术切除率,减少手术损伤,消除亚临床转移灶,了解肿瘤对化疗的反应 应用标准方案 适于部分头颈癌,非小细胞肺癌,骨肉瘤姑息性化疗姑息性化疗对晚期癌症病人减轻症状,延长生存,提高生存质量 非根治性治疗,注意权衡化疗利弊 晚期非小细胞肺癌,胃癌,肝癌,结直肠癌,肾癌,恶黑,胰腺癌等研究性化疗研究性化疗开发新的细胞毒药物药 提高剂量( 干细胞移植) 生物反应调节剂(干扰素,IL-2) 肿瘤血管生成抑制剂 基因治疗 肿瘤化疗的途径 1.全身化疗 2.局部化疗 1)腔内化疗 A.胸腔内化疗 B.腹腔内化疗 C.心包腔内化疗 2)鞘内化疗 3)动脉内化疗 肿瘤化疗的途径 1.全身化疗 2.局部化疗 1)腔内化疗 A.胸腔内化疗 B.腹腔内化疗 C.心包腔内化疗 2)鞘内化疗 3)动脉内化疗 肿瘤化疗的历史 40年代:氮芥 50年代:MTX,马利兰,塞替哌,CTX, 60年代:VLB,5FU,VCR,HU,PCZ,Ara-C 70年代:MMC,BLM,ADR,DTIC,CCNU, 80年代:DDP,Carbo,E-ADR,NVB 90年代:Taxotere,CPT-11 ,Taxol, Oxaliplatin 2000年:Heceptin, Mabthera,……. 肿瘤化疗的历史 40年代:氮芥 50年代:MTX,马利兰,塞替哌,CTX, 60年代:VLB,5FU,VCR,HU,PCZ,Ara-C 70年代:MMC,BLM,ADR,DTIC,CCNU, 80年代:DDP,Carbo,E-ADR,NVB 90年代:Taxotere,CPT-11 ,Taxol, Oxaliplatin 2000年:Heceptin, Mabthera,……. 肿瘤化疗的价值 单用化疗可能治愈的肿瘤: 白血病(ALL,AML) 、中,高度恶性淋巴瘤、 HD 、生殖细胞肿瘤、绒癌、恶性葡萄胎、小细胞肺癌、 Wilm瘤、 Ewing瘤、胚胎性横纹肌肉瘤等。 辅助化疗能提高生存: 乳癌、成骨肉瘤、胃肠癌等 化疗有效但不能治愈: 膀胱癌、宫颈等 晚期阶段化疗效果很差的肿瘤: 肾癌、胰腺癌、恶黑等 肿瘤化疗的价值 单用化疗可能治愈的肿瘤: 白血病(ALL,AML) 、中,高度恶性淋巴瘤、 HD 、生殖细胞肿瘤、绒癌、恶性葡萄胎、小细胞肺癌、 Wilm瘤、 Ewing瘤、胚胎性横纹肌肉瘤等。 辅助化疗能提高生存: 乳癌、成骨肉瘤、胃肠癌等 化疗有效但不能治愈: 膀胱癌、宫颈等 晚期阶段化疗效果很差的肿瘤: 肾癌、胰腺癌、恶黑等肿瘤细胞生物学肿瘤细胞生物学细胞增值周期 G1 DNA合成前期 S DNA合成期 M G2 DNA合成后期 G2 M 有丝分裂期 G1 G0 G0 静止期 S 细胞生长曲线细胞生长曲线肿瘤细胞的倍增 *30次-109个-1cm3 * 肿瘤极限1013*成人由1015个细胞组成肿瘤细胞的倍增 *30次-109个-1cm3 * 肿瘤极限1013*成人由1015个细胞组成肿瘤细胞倍增与体积的关系肿瘤细胞倍增与体积的关系null 倍增时间(Doubling Time, DT): 肿瘤细胞总数或体积增加1倍所需时间 肿瘤的生长模式: Gompertzian曲线 标记指数(Labeling Index, LI): S期细胞的多少 增值比率(Growth Fraction, GF): 处于增殖周期的肿瘤细胞与肿瘤细胞总数之比 GF=LITc/Ts 组织生长动力学组织生长动力学 非增殖群 增殖群非克隆形成部分 生长部分 克隆形成部分(G0)药物对肿瘤的杀灭药物对肿瘤的杀灭Skipper-Schabel-Wilcox Model 无效 早期复发 晚期复发 体 1012 内 (1kg) 肿 109 临床检出水平 瘤 (1g) 细 106 长期缓解 胞 (1mg) 数 103 宿主免疫清除 目 (1ug) 1 诱导 巩固 维持 根治 抗肿瘤药物抗肿瘤药物 按细胞周期分: 细胞周期非特异性, 细胞周期特异性抗肿瘤药物作用与细胞周期的关系抗肿瘤药物作用与细胞周期的关系抗癌抗生素 抗代谢类S (2-6h)G2 (2-32h)M (0.5-2h)烷化剂G1 (2-h)G0长春碱类抗有丝分裂类Taxoids抗肿瘤药物抗肿瘤药物 按作用机制分: 旧分法:烷化剂、抗代谢药、植物类药、抗癌抗生素、其他。 新分法:烷化剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗DNA/RNA代谢药、抗DNA代谢药、抗有丝分裂药、其他。 烷化剂烷化剂氮芥类:环磷酰胺,异环磷酰胺,苯丁酸氮芥(瘤可宁),苯丙氨酸氮芥(美发兰) 亚硝脲类:CCNU,BCNU,Me-CCNU 烷基磺酸钠;马利兰 三嗪类:氮烯咪胺 乙烯亚胺类:噻替派 金属盐类:顺铂,卡铂,草酸铂null 作用机制: 具有或通过有活性的反应基团与核酸、蛋白质和小分子中富电子基团形成共价键,引起替代、交联和单股或双股DNA断裂。改变DNA分子编码的信息,导致DNA复制停止或错误复制,细胞死亡,基因突变或致癌。null烷化剂作用于已经形成的核酸,属周期非特异性药,对增殖和非增殖细胞都有很强的毒性,对生长缓慢的肿瘤具有重要作用,量效曲线陡峻,适宜大剂量加干细胞支持治疗。 除了金属类外,能引起深而长的造血系统毒性是其特点。还可引起无月经,无精症和不育症,甚至致癌。null铂类:顺铂,卡铂,乐铂,草酸铂 作用机制与烷化剂相同,顺铂带有双功能活性基团,与DNA交叉连接,干扰DNA的修复和转录。细胞周期非特异性药物,G1期作用最强。 静脉给药,也可以胸腹腔给药。与蛋白结合,活性(游离性)药物清除很快,由肾脏排除。利尿措施有利药物排泄。null铂类副作用:DDP剂量限制性毒性为肾脏损伤,主要是肾小管损伤。大剂量使用时需要高渗盐水和利尿措施。耳毒性和周围神经毒性;呕吐较重,但骨髓抑制较轻。 适应症:常用广谱抗肿瘤药物,许多联合化疗方案的重要组成药物。抗代谢类抗代谢类叶酸拮抗剂:甲氨碟呤 嘧啶类:5-氟脲嘧啶,呋喃氟脲嘧啶,嘧福禄,氟铁龙,希罗达 胞苷类:阿糖胞苷,健择, 氟达拉宾 嘌呤类:6-巯基嘌呤,6-硫鸟嘌呤null机理:低分子化合物,利用结构的相似性,和正常代谢物竞争合成过程中或调节部位的主要酶,取代DNA或RNA合成所需的前体物质,达到抑制核酸合成酶或DNA编码错误。 主要干扰核酸的合成,对非增殖细胞作用很小,S期细胞作用最大。临床所给药物水平可以抑制酶活性,剂量提高但疗效不再增加。 对干细胞无作用,骨髓抑制短而轻,致癌作用轻。抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素蒽环类:柔红霉素,阿霉素,表阿霉素,吡喃阿霉素,阿克拉霉素,去甲氧柔红霉素 机理:引起拓扑异构酶 II-依赖性DNA断裂,或插入DNA双螺旋。 对细胞周期都有作用,最强是S期和G2期。 静脉给药,与蛋白和组织结合,体内分布广泛,三室模型,终末半衰期24-48小时,肝脏代谢,胆道排泄。null蒽环类的剂量限制性毒性是心脏毒性,阿霉素累计剂量 达到550/M2时,充血性心力衰竭发生率1-4%。过去纵隔放疗、高血压、同时应用CTX可以增加此毒性。 常用监测心毒方法是心血池扫描或心脏B超,观察左心室射血指数的变化。 适应症;广谱抗肿瘤药物,柔红霉素,去甲氧柔红霉素用于白血病,其他用于NHL、乳癌、SCLC等。null其它 更生霉素 作用机理同蒽环类 博莱霉素 可以引起肺纤维化 丝裂霉素 具有延迟性骨髓抑制作用 植物碱类植物碱类长春碱类:长春花碱,长春新碱,长春花碱酰胺,失碳长春花碱 作用机理:与微管蛋白结合,使之不能结合,细胞分裂停止在中期。 药物代谢:静脉注射,与蛋白结合,半衰期20-30小时,经胆道排泄。 不良反应:常见毒性是神经毒性和骨髓毒性, 适应症:ALL,睾丸肿瘤,NSCLC等null鬼臼类:鬼臼乙叉甙,鬼臼噻吩甙 与拓扑异构酶II结合,DNA断裂,干扰DNA复制。 多为静脉给药,口服吸收差异很大,40-50%由肾脏排出。 主要毒性是骨髓抑制,快速滴注可引起一过性低血压。 适应症:广谱抗肿瘤药物,睾丸肿瘤,SCLC,难治性NHL。null紫杉类:紫杉醇,紫杉特尔 微管聚合稳定剂: 紫杉类 阻止微管蛋白解聚,干扰有丝分裂。 药物代谢: 副作用:骨髓抑制较轻,常见神经毒性,助溶剂引起过敏,需要预防性处理 适应症:新型抗肿瘤药物,NSCLC,乳腺癌,卵巢癌,头颈癌等。null喜树碱类:HCPT, CPT-11,Topotecan 拓扑异构酶I 抑制剂,抑制DNA合成和复制。 药物代谢:细胞内活化,99%经尿排泄,半衰期为30-75分钟 副作用:CPT-11引起乙酰胆碱综合征,迟发性腹泻,恶心,呕吐. 骨髓抑制。 适应症:肠癌,肺小细胞癌,卵巢癌等激素类激素类雌激素受体拮抗剂:TAM,法乐通 芳香化酶抑制剂:氨基导眠能,兰特隆,瑞宁得,来曲唑,依西美坦。 促性腺激素释放激素同类物(GnRH,LHRH):戈舍瑞林,亮丙瑞林。 孕激素类:甲羟孕酮,甲地孕酮 雌激素类和雄激素其他药物其他药物L-门冬酰胺酶 羟基脲 甲基苄肼 双磷酸盐:阿可达,博宁,骨磷。 阿米福定:泛细胞保护剂 生物类药生物类药单克隆抗体 Herceptine, Rituximab Interferons Interferon-а Interlukin-2, Interlukin-11 G-CSF, GM-CSF, EPO,烷化剂烷化剂 Pt(II) NH3 NH3 Pt(II) NH3 NH3 + 2H2O Cisplatin Reactive complex+ 2Cl-PtGGClClH2O+H2O+DNA Strand 烷化剂 烷化剂DNA双链DNA复制受抑制PtPt拓扑异构酶I抑制剂 拓扑异构酶I抑制剂 S-期细胞DNA DNA复制 DNA 沿其轴旋转 双链扭力增加 影响DNA复制拓扑异构酶I抑制剂拓扑异构酶I抑制剂拓扑异构酶抑制剂结合在 TOPO I-DNA复合物上 拓扑异构酶I抑制剂拓扑异构酶I抑制剂复制叉的结合和 DNA单链断裂 细胞周期中断 细胞死亡拓扑异构酶II抑制剂拓扑异构酶II抑制剂 鬼臼毒素 蒽环类抗生素拓扑异构酶II 稳定 酶-DNA复合物造成DNA双链断裂抗代谢药抗代谢药二氢叶酸还原酶甲氨喋呤(MTX)FH2FH4dUMP + N5-10 methylene FH45-氟尿嘧啶(5-FU)嘌呤核苷酸 胸腺嘧啶脱氧核苷酸(dTMP)胸苷酸合成酶(TS)F dUMP抗有丝分裂类药物抗有丝分裂类药物 干扰微管白合成: 秋水仙碱 长春碱类 干扰微管蛋白解聚: Taxoids微管蛋白 微管20nm 抗有丝分裂类药物抗有丝分裂类药物着丝点 可溶性微管 蛋白二聚体 核膜片断Taxoids促进微管蛋白聚合、防止微管蛋白解聚 长春碱类抑制纺锤丝的形成有丝分裂期抗肿瘤药物常见近期毒副作用抗肿瘤药物常见近期毒副作用①骨髓抑制 ②恶心、呕吐 ③脱发 ④局部刺激(药物外渗) ⑤过敏反应抗肿瘤药物少见近期毒副作用抗肿瘤药物少见近期毒副作用①心脏毒性 ②肺毒性 ③神经系统毒性 ④肝脏毒性 ⑤肾脏毒性 ⑥皮肤毒性 ⑦其他抗肿瘤药物远期毒副作用抗肿瘤药物远期毒副作用⑴致癌 ⑵不育 骨髓抑制骨髓抑制大多数抗肿瘤药物的共同毒性,且为部分药物的剂量限制性毒性。 粒细胞,血色素,血小板下降,由此而导致感染,贫血和出血。 通常在第7天出现,第8-12天最低,14天后逐渐恢复。 处理:预防和控制感染,血小板和红细胞输注。G-CSF,GM-CSF。心脏毒性心脏毒性蒽环类药物的剂量限制性毒性 终生累积剂量:ADR 450-550/m2, 毒性表现:慢性充血性心力衰竭,ECG:广泛QRS波低电压,心脏彩超或心血池扫描:左心室射血分数低于45%或较疗前减少25%,心内膜下心肌活检。预后极差,多数死亡。 预防和处理:注意高危病人(心肌病变,未控高血压,纵隔放疗,大剂量环磷酰胺)。 心脏功能的监测: 预防治疗: 心衰处理:常规处理肾脏毒性-HD-DDP肾脏毒性-HD-DDPDDP的剂量限制性毒性 肾小管损伤。 单次大剂量化疗的处理 水化:每日3L/M2,治疗前12小时至DDP后两天。 利尿:甘露醇于DDP前和结束后6小时。 监测:尿量和出入量,电解质监测。 根据肾脏功能调整剂量和停药指标 药物预防的研究:阿米福定合理用药的原则合理用药的原则选方原则:有标准治疗方案的,应首选标准治疗方案。 组方原则: 单药有效, 作用机制、作用时相不同, 毒性不同, 临床证实有效。 剂量强度原则 剂量强度:mg/m2.w合理用药的原则合理用药的原则疗效安全性耐药性耐药性(1)Goldie and Coldman理论:肿瘤细胞产生耐药是由于基因突变,肿瘤细胞以其本身固定的频率产生基因变异,肿瘤越大,增殖次数越多,抗药细胞数也越多。 耐药性耐药性(2)多药耐药(MDR):肿瘤细胞对一种抗癌药物产生抗药性后,不仅对同类型抗癌药抗药,对许多非同类型抗癌药亦产生交叉抗药。 ①P糖蛋白 ②拓扑异构酶II ③谷光甘肽 ④蛋白激酶C耐药性耐药性(3)肿瘤细胞进入避护所 中枢神经系统 睾丸 (4)假抗药 药物剂量不足、疗程不足; 对药物吸收、分布、代谢或排泄了解不足 多药耐药(MDR)机制 多药耐药(MDR)机制 细胞外 细胞内ATPP糖蛋白170 ATP药物药物细胞膜内分泌治疗内分泌治疗内分泌疗法与化学疗法的比较内分泌疗法与化学疗法的比较化学疗法(简称化疗)应用细胞毒药物破坏癌细胞的生长和分裂,并最终将其杀灭。 内分泌疗法是通过各种方法或药物消除或阻断某种激素的作用来抑制肿瘤细胞生长。 内分泌治疗与联合化疗的比较内分泌治疗与联合化疗的比较治疗方法 总有效率 显效时间 中数缓解期 毒性 内分泌 30-40% 2-3月 12-16月 较小 联合化疗 50-70% 1.5-2月 8-12月 较大内分泌疗法的合理性和局限性内分泌疗法的合理性和局限性内分泌治疗的合理性: 内分泌药物通过控制影响肿瘤生长的激素,抑制肿瘤的生长,对正常组织细胞没有影响,或者很轻,因而临床应用病人不良反应轻,耐受性好。 化疗降低人体的自身防御系统。 化疗只能干预那些正在进行分裂的细胞的生长,而内分泌疗法不受此局限,在靶细胞的任何时期都能起作用。 内分泌治疗的局限性: 并非所有肿瘤的生长都依赖于激素。生物治疗生物治疗两个重要概念两个重要概念生物反应调节剂理论 肿瘤发生、发展中机体防御系统和肿瘤细胞之间失去平衡,可通过来自生物体自身的一些分子和细胞进行调节而使新的平衡出现,从而达到控制肿瘤的目的。 Oldham免疫调节理论 在免疫应答过程中免疫系统内部各免疫细胞之间、各免疫细胞亚群之间、免疫细胞与各种体液因子之间存在着刺激与抑制,形成互相制约的网络,并在遗传基因的控制下,完成其对抗原的识别和反应。同时神经内分泌系统也参与调节。 医学免疫学 将生物制剂和(或)活性细胞引入患者体内,以调节机体的生物反应,使之有利于宿主或直接杀伤、抑制肿瘤细胞,达到治疗恶性肿瘤的目的。 将生物制剂和(或)活性细胞引入患者体内,以调节机体的生物反应,使之有利于宿主或直接杀伤、抑制肿瘤细胞,达到治疗恶性肿瘤的目的。 生物治疗种类 1.细胞因子 2.过继免疫治疗 3.肿瘤疫苗 4.单克隆抗体 5.基因治疗 生物治疗种类 1.细胞因子 2.过继免疫治疗 3.肿瘤疫苗 4.单克隆抗体 5.基因治疗免疫治疗的历史进展免疫治疗的历史进展1798 英国 珍纳 天花疫苗 1885 法国 巴斯德 狂犬疫苗 1901 德国 贝林 白喉抗毒素 1905 德国 科赫 结核的细胞免疫 1908 德国 艾利希 体液免疫 俄国 梅切尼科夫 细胞免疫 1982 美国 Oldham BRM 1985 美国 Rosenberg IL-2+LAK肿瘤生物治疗战略肿瘤生物治疗战略增强机体抗肿瘤免疫 促进机体造血功能 诱导肿瘤细胞凋亡 利用药物前体转化酶,增强肿瘤细胞药物敏感性、降低化疗全身毒副作用 诱发细胞衰老 抑制肿瘤血管的形成 靶向治疗的代表靶向治疗的代表临床上常用的细胞因子临床上常用的细胞因子干扰素(Interferons,IFN) 白细胞介素(Interleukins IL) 细胞毒性因子 肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF) 集落刺激因子(Colony-stimulating factor,CSF) IFN治疗癌症的临床应用IFN治疗癌症的临床应用毛细胞白血病: 60--90%缓解 慢性白血病: 50%部分缓解 淋巴瘤: 37%部分或完全缓解 卡波济肉瘤 26%部分或完全缓解 急性白血病 24%部分或完全缓解 肾细胞癌 16%部分或完全缓解 恶性黑色素瘤 >10%部分或完全缓解 其它实体瘤 部分改善 IL-2治疗癌症的临床应用IL-2治疗癌症的临床应用 CTL细胞毒 巨噬细胞细胞毒 IL-2 NK细胞细胞毒 肿瘤 TIL细胞细胞毒 细胞 LAK细胞细胞毒 各效应细胞分泌TNF等细胞因子 低剂量(<100U/d)由T细胞介导 高剂量(>100000U/d)由NK/LAK细胞介导过继性免疫治疗过继性免疫治疗定义 给荷瘤宿主被动性的转输具有抗肿瘤活性的免疫制剂或(和)细胞,以达到治疗肿瘤的目的 LAK细胞:自体和异体 TIL细胞: 活性高50-100倍 CD3AK细胞:广谱、高效 DC (dendritic cell): 特异性更强肿瘤疫苗肿瘤疫苗古典: 用射线杀死肿瘤细胞,同BCG混合,重新回注给病人 现代 用独特的有免疫源性的肿瘤多肽体外致敏T细胞,然后过继性的用于病人身上 单克隆抗体临床应用单克隆抗体临床应用直接用法 Herceptin ECOG (ASCO, 2000) TP TP+抗VEGF (7.5mg/m2) TP+抗VEGF (15mg/m2) 生物导弹(免疫偶联)基因治疗基因治疗免疫调节基因 细胞因子基因(IL-2, IL-12, GM-CSF) 共刺激分子基因 (B7-1, IL-12) 肿瘤抗原基因(MART-1, 黑色素瘤相关抗原) 抗血管生成基因 .肿瘤靶基因转换 .缺陷的肿瘤抑制基因置换 .抑制激活的原癌基因 .自杀基因诱导药物前体活化 HSV-tk(Thymidine kinase gene).肿瘤靶基因转换 .缺陷的肿瘤抑制基因置换 .抑制激活的原癌基因 .自杀基因诱导药物前体活化 HSV-tk(Thymidine kinase gene)肿瘤生物治疗主要障碍肿瘤生物治疗主要障碍1.肿瘤免疫逃逸 2.技术上的困难肿瘤内科治疗展望肿瘤内科治疗展望开发新的细胞毒药物药 肿瘤细胞分化诱导剂 抗转移 信号传导通路 血管生成抑制剂 基因治疗null克服耐药性 交替使用无交叉耐药的药物 提高剂量强度或密度 生物反应调节剂 MDR的逆转剂 乏氧细胞增敏剂null改善机体的耐受性 细胞保护剂的使用 造血因子及造血干细胞的支持 近40年来能将增殖迅速的很多肿瘤通过内科治疗为主的综合治疗取得根治性效果。 如:绒癌、睾丸肿瘤、儿童白血病、软组织肉瘤、黑色素瘤、小细胞肺癌等即使有了播散也有可能治愈。我们预计乳腺癌、卵巢癌和大肠癌的肝转移等将是今后10年中能达到上述水平的常见肿瘤。 近40年来能将增殖迅速的很多肿瘤通过内科治疗为主的综合治疗取得根治性效果。 如:绒癌、睾丸肿瘤、儿童白血病、软组织肉瘤、黑色素瘤、小细胞肺癌等即使有了播散也有可能治愈。我们预计乳腺癌、卵巢癌和大肠癌的肝转移等将是今后10年中能达到上述水平的常见肿瘤。 分子流行病学 人类基因组的排序已经完成,人们希望在将来能够预先知道自己或某个人群具有那些基因缺陷,对那些疾病因素“易感”。设想我们能够像计算机“改错”一样认识并“修正”致癌物的致癌基因片断,从而达到提前预防疾病的发生。这样实际上会起到“减毒”和预防某些癌症的效应。 分子流行病学 人类基因组的排序已经完成,人们希望在将来能够预先知道自己或某个人群具有那些基因缺陷,对那些疾病因素“易感”。设想我们能够像计算机“改错”一样认识并“修正”致癌物的致癌基因片断,从而达到提前预防疾病的发生。这样实际上会起到“减毒”和预防某些癌症的效应。 在2015年以后也许每人在看病时会带一张自己的芯片,上面记录个人可能存在的遗传缺陷和一生的病情,甚至全部的影像资料。那时,不但可以诊断很多疾病,而且可以预测在不同年代后会发生的疾病,因而可以早期采取预防措施,包括基因方面的预防。 在2015年以后也许每人在看病时会带一张自己的芯片,上面记录个人可能存在的遗传缺陷和一生的病情,甚至全部的影像资料。那时,不但可以诊断很多疾病,而且可以预测在不同年代后会发生的疾病,因而可以早期采取预防措施,包括基因方面的预防。临床研究的方式、方法、方向临床研究的方式、方法、方向发现问题寻找最好的证据确定不确定批判性评估证据随机对照研究 专家组一致性意见新的最好证据临床指引谢谢!谢谢!
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