维生素D对肺癌的抑制作用
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维生素D对肺癌的抑制作用
陈佳琦张力
【摘要】维生素D作为一种脂溶性维生素。其活性形式1a。25(()H)zD。是调节许多细胞生物学行
为的激素。la。25(()H):耽通过与维生素D受体结合形成特别的复合物与细胞核内的维生素D反应元
件连接。从而完成对细胞活动的调节,其对细胞癌变及癌变细胞的转移都有抑制作用。日前的体内和体
外实验都充分证实,维牛素I)对肺癌细胞的牛长、增殖和转移具有明确的抑制作用...
里隧!量咝塞查!!!!堡!!旦筮!!查箜!!塑!!!!墨!翌i!!堕!!!!!堑!!!!!:Y!!:!!:型!:丝
维生素D对肺癌的抑制作用
陈佳琦张力
【摘要】维生素D作为一种脂溶性维生素。其活性形式1a。25(()H)zD。是调节许多细胞生物学行
为的激素。la。25(()H):耽通过与维生素D受体结合形成特别的复合物与细胞核内的维生素D反应元
件连接。从而完成对细胞活动的调节,其对细胞癌变及癌变细胞的转移都有抑制作用。日前的体内和体
外实验都充分证实,维牛素I)对肺癌细胞的牛长、增殖和转移具有明确的抑制作用。临床研究发现促进
维持高维生素D水平的因素及增加维生素D受体活性的多态性基闪型对肺癌患者的预后改善和正常人
患肺癌的风险的降低有益。
【关键词】 肺癌;维生素D;维生素D受体
InhibitionofvitaminDinlungcancerCHENJia—qi,ZHANGLi.DepartmentofRespiratory
Medicine.PekingUnionMedicalCollegeHospital.ChineseAcademyol‘MedicalSciences&Peking
UnionMedicalCollege。Beijing100730。China
[Abstract]VitaminDisafat—solublevitamin.1a,25(OH)2D3。theactiveformofvitaminD,isa
hormonethatplaysacriticalroleintheregulationofcellularbiologicalbehaviour.1口,25(OH)2耽
combineswithvitaminDreceptortOformaspecialcompound,whichbineswithvitaminDresponse
elementinthenucleustOregulatecellularactivities。andit inhibitsthecancerationandmetastasisof
cancerouscells.InvitroandinvivoexperimentshavedemonstratedthatvitaminDinhibitsthegrowth,
proliferation。andmetastasisoflungcancercells.('liniealresearcheshavealsofoundthatsomefactors
enhancingthehighlevelofvitaminDandsomepolymorphismgcnotypesenhancingtheactivityofvitaminD
receptormayimprovetheprognosisofpatientswithlungcancerandreducetherisk0flungcancer.
[Keywords]l,ungcancer;VitaminD:VitaminDreceptor
肺癌是全球最常见的肿瘤,已有的数据显示每
年有120万新增的肺癌患者,并且其死亡人数占所
有癌症死亡人数的18%¨]。目前的许多体内和体
外实验都证实维生素D作为一种激素对于癌症的
抑制作用∞3|。流行病学和临床研究也证实维牛素
D对前列腺癌、胃肠癌、乳腺癌等多种癌症都有抑制
作用L4j。同样,对于维生素I)对肺癌的抑制作用的
研究也在不断进行。本文综述了近年来这类研究的
背景、实验窜研究及临床研究进展。
1背景介绍
1.1 维生素D的来源 早在1922年,维生素I)作
为一种脂溶性维牛素就被McCollum和Davis所发
现,并进一步发现其在骨骼形成和钙质代谢巾的作
用¨。9)。不久之后,维生素D的活性形式一
1a,25(OH)。I),被发现是一种在细胞的生长、分裂、
DOI:10.3760/cma.j.issn.1673—436X.2010.022.008
作者单位:100730巾周医学科学院北京协和医学院 北京
协和医院呼吸内科
· 1375·
.综述.
分化、凋亡和免疫调节巾起着关键的作用的类固醇
类激素。维生素D主要通过食物及药物(提供维乍
素D:和D。)或皮肤暴露于阳光的紫外线(280~
320rim)之下由7一脱氢月日固醇转化(提供维生素D。)
获得。区域UVB的水平、维生素D的摄取、皮肤色
素沉着情况、阳光下暴露的时问、肥胖等冈素都会影
响人体内维生素I)的水平。一日.进入循环系统中,
2种维生素D的形式(维生素D。和D。)都会与血浆
中的a,球蛋门结合,随后进入肝脏巾在25一羟化酶
的作用下形成25羟基维生素Dll⋯。除非被需要,
25羟基维生素D会保持其非活性形式f5‘71。当具有
生物活性的维牛素D在组织水平被需要时,25羟基
维生素D会进入肾脏中在25羟基1a羟化酶(一种
细胞色素P450蛋白)的作用下转化为活性形
式——1a,25(OH)。D。,然后被转运到相应的组织
中Llo]。目前研究也发现除了肾脏以外,包括肺癌细
胞在内的许多细胞中也
达有类似的细胞色素
P450蛋白,可以在需要时把维生素D转化为活性
形式‘11]。
万方数据
·1376· 旦堕唑咝垒查!!!!生!!旦蔓!!鲞笙丝塑!坐』垦!!巫!!盟!!!婴坠!!!!!!!!!:!!:塑!:!1
1.2维生素D的调节机制1a,25(OH)2D。通过
维生素D受体(VDR)的介导对钙质代谢、细胞生长
和分化、细胞附着和凋亡起作用。VDR是一种核受
体,存在于包括心脏、肺、肌肉、乳腺、消化道、前列
腺、脑、肾脏、骨骼和免疫细胞等多种组织细胞
中[12。14|。进入细胞的胞浆后,1a,25(OH)2Ds与
VDR连接并与维甲酸X受体(RXR)作用,从而形
成具有活性的络合物[1a,25(OH)zD。*VDR*
RXR异源二聚体]口5|。形成的络合物转移到细胞
核中再与存在于维生素D反应靶基冈启动子中的
维生素D反应元件相连接,通过在相应启动子中的
浩动来诱发或者抑制不同组织细胞中的基因表达,
从而调节细胞过程(图1L10j)[14|。la,25(OH)2Ds
在细胞水平的主要作用是将代谢水平的需要转变为
细胞的生物学行为,这涉及了在许多组织中由多种
不同的基因、激素和酶组成的复杂网络。如果
la,25(OH)。D。不能被利用,那么这一系列的细胞
活动将不能进行u引。
注:VDR:维生素D受体;VDRE:维生素D反
应元件;cAMP:环磷腺苷}PKA;蛋FI激酶A;
PKC:蛋白激酶C;PI。C:磷脂酶c;RAS:鸟苷三
磷酸酶途径;RXR:维甲酸x受体
圈I 1a,25(OH)2D3信号介导路径及作为核
转录因子的作用
1.3维生素D对肿瘤的作用1a,25(OH)2D。对
细胞恶性转化所涉及的许多基因都具有调节作用,
其对抗癌症发展的保护作用基于其对细胞周期的调
节。1a,25(0H):D3和功能性VDR在细胞周期的
正常控制中至关重要,它通过影响p21、p27、p53三
种蛋白的表达对G。/S-cdk和S-cdk的活动具有抑
制作用,从而抵抗了细胞的异常增殖,而其对p53蛋
白表达的影响促进了细胞周期检查点的活动,保证
了基因异常细胞的正常凋亡(图2L100)‘171。
注:Gl:合成前期;M:有丝分裂期;Gz:有丝分
裂前期;S:DNA复制期;RXR:维甲酸x受体;
VDR;维生素D受体;CDK:细胞周期调节蛋白
相关激酶;Skp2:S期激酶相关蛋n2;P:磷酸
化,U:泛素化
圈2 1a,25(OH)zD3和细胞周期检查点
1a,25(()H)。D3也能调节细胞黏附分子上皮细
胞钙黏蛋白(E—cadherin),从而抑制肿瘤的转移。
Palmer等证实1a,25(OH):D。能改变癌细胞的形
态,使其更具有黏合性,更接近于正常细胞的表现
型。1a,25(OH):D。能诱导上皮细胞钙黏蛋白的表
达,从而大幅度增加细胞的表现型改变。同时,它也
引起了另一种细胞黏附分子——钙紧张素
(8一catenin)的重大改变。在1a,25(OH)2D3的作用
初期,钙紧张素基本全部位于细胞核中,经过
1a,25(()H)。D。的作用转移到质膜中,从而失去了
原有的作用。当具有活化原癌基因(c—myc)的钙紧
张素失效时,原癌基冈的活动就被显著地抑制了[1引。
2实验室研究
2.1体外及动物实验Gfizey等最早进行了维生
素D对2种小细胞肺癌细胞系的体外抑制实验研
究,通过对高浓度维生素D条件下与普通条件下该
2种细胞系生长和增殖的区别研究,发现维生素D
对这2种细胞系具有明显的抑制作用[1引。
Sato等最早就维生素D对肺癌的抑制进行了
动物实验,实验发现同样移植Lewis肺癌细胞系到
不同的小鼠中,根据是否喂以1a一羟维生素D。及喂
以不同剂量的1a一羟维生素D。分成若干组,在各组
之间血钙水平没有明湿差异的情况下,喂以la-羟
维生素D。的组发生肺癌转移的概率远低于不喂
1a一羟维生素D。的组,而喂以不同剂量的la一羟维生
素D。的不同组并未发现有明屁的区别。因此,该
项研究证实维生素D对于肺癌转移的抑制作用【2⋯。
随着分子生物学技术的发展,Nakagama等通
过VDR基因敲除(VDR√一)的小鼠模型进一步对
万方数据
国际呼吸杂志2010年11月第30卷第22期IntJRespir.November2010.V01.30,No.22
维生素D对于肺癌生长及转移的抑制作用进行研
究,这种动物模型充分排除了维生素D对血钙和其
他代谢凋节的影响对肿瘤生长的间接影响的可能。
并且,该实验运用的Lewis肺癌细胞系(I。I,C)与水
母的绿色荧光蛋白(GFP)基因相结合,形成了表达
绿色荧光蛋白的Lewis肺癌细胞系(LLC—GFP),通
过测定GFPmRNA在小鼠肺中的表达的多寡来判
断其转移程度,使得其对初始肿瘤与转移瘤的评估
更加准确。同时,该实验通过测定小鼠血清
la,25(oH)。D。的浓度对比来代替维生素D喂养剂
量的区别,排除了小鼠个体代谢因素的影响。VDR
基因敲除小鼠中的一组其低血钙状态通过高钙饮食
得到补充,从而维持在正常水平。最终,实验发现
LLC—GFP细胞的生长转移在VDR基因剔除的正
常饮食和高钙饮食小鼠中都能被充分降低,而在
VDR基因剔除的缺乏维生素D饮食的小鼠中却没
有被降低。该实验更科学地证实了维生素D作为
一个内在因素对肺癌的抑制[2¨。
Nakagama等又利用对血钙影响较小的
1a,25(OH)2D3的类似物22-Oxa-la,25(OH)2D3
进行了进一步的研究,研究使用了LI。C—GFP细胞
系在C57BL/6小鼠进行实验,结果发现,使用
1a,25(OH)。D。的实验组存在高钙血症,使用
22-Oxa一1a,25(OH):D。的实验组血钙维持在正常
水平,而两组在肺癌细胞的转移、肺的重量和GFP
mRNA在肺中的表达方面都有显著的下降。该研
究同时使用LLC—GFP细胞系进行了体外实验判断
22一Oxa—la,25(OH):D。是否对于肺癌的血管形成
有抑制作用,实验发现1a,25(OH)。D。和
22一Oxa一1a,25(()H)2D。降低了基质中LLC-GFP细
胞的金属蛋白酶MMP一2和MMP一9、血管上皮生长
因子和甲状旁腺激素相关蛋白的表达。动物实验的
肿瘤血管生成分析也发现纤维生长因子诱导血管形
成基本得到了抑制。此外,作者还使用VDR叫一小
鼠进行实验, 实验同样发现了
22-0xa-la,25(OH)2D。对VDR叫一小鼠在低钙血症
状态下也有充分的肿瘤抑制作用[2引。该作者同时
为证实1a,25(OH):D。对癌症的抑制作用是其对肿
瘤细胞的直接作用而不是其对宿主的代谢调节间接
引起肿瘤抑制作用,进一步利用LLC-GFP细胞系
和VDR叫一小鼠进行实验,实验结果证实。在正常
小鼠和VDR叫一小鼠中,血钙浓度水平的变化与肿
瘤的抑制效应无关,而血la,25(OH)。D。浓度水平
的变化与肿瘤的抑制效应密切相关,由于
la,25(OH):D3对VDR叫一小鼠也不存在其他的代
· 1377·
谢调节,因此可以证实1a,25(oH):D。对肿瘤的抑
制作用是其直接作用于肿瘤的结果。该实验还发
现,在一定的血1a,25(OH)zD。浓度水平下(8~
15pg/m1),血1a,25(OH):D。浓度与肿瘤生长成
反比‘2引。
2.2 维生素D类似物 近年来,关于
1a,25(OH)。D。对肺癌的抑制作用的实验室研究更
多地集中于其具有更高效肿瘤抑制作用的类似物的
寻找和验证中,以期发明有更强治疗效果且在治疗
剂量不会引起高钙血症和其他不良反应的药物,用
于肺癌的治疗中。Wietrzyk等对于1a,25(oH)2D3
的C-1和C一24镜面异构体的研究发现其中的几种
类似物在体外实验和动物实验中比1a,25(oH)。D。
对LLC细胞系的抑制作用更强,并且其对血钙代谢
的影响弱于1a,25(OH)2D。[24|。Saito等也对新合
成的6种在C-20侧链具有氘取代支链和双重或三
重含氟支链的1q,25(OH)。D。类似物与肺癌细胞
系(H520)的抑制作用研究中发现,在体外实验中,
这些类似物比1a,25(OH)。D。对肺癌细胞有更强
的抑制作用比引。
3临床研究
3.1 维生素D对肺癌生存率的影响 随着越来越
多的实验室研究结果证实维生素D对肺癌细胞的
抑制作用,学者们希望在临床中找到更多的证据证
实维生素D对肺癌患者存在有益的影响。Zhou等
调查了1992—2000年间的456例早期非小细胞肺癌
患者(TNM分期I—II),通过分析手术季节和维生
素D摄取与患者无复发生存率(RFS)和总生存率
(0S)之间的关系,从而探寻维生素D是否能改善早
期非小细胞肺癌患者的生存率。研究最终发现,暴
露于更高的UVB水平下的患者即在夏季手术的患
者和通过饮食和药物摄取更多维生素D的患者有
更高的生存率。其中在夏季接受手术的患者的
RFS是在冬季接受手术的患者的3倍,而前者的
OS是后者的4倍;同样,研究也发现每日摄取维生
素D超过239IU的患者,其RFS和oS要明显强
于每日摄取维生素D不足239IU或不摄取维生素D
的患者。通过这些结果,作者推断足够的维生素D
可能有助于改善早期肺癌患者的预后[261。同作者
还调查了1992—2004年间的294例进展期非小细胞
肺癌患者(TNM分期Ⅲ一Ⅳ),通过对患者血维生
素D的水平和OS的分析,发现血维生素D的水平
与生存率不存在联系,作者分析这可能是由于进展
期非小细胞肺癌患者的生存率太低,维生素D引起
的生存率的变化在几百例患者的统计人群中太小以
万方数据
· 1378·
至于可以忽略;也可能是由于整个研究人群的维生
素D水平相对较低,因而没有对患者的预后产生有
意义的影响[2川。类似的研究也在挪威由Porojnicu
等进行,研究调查了1960—2001年间生活在挪威的
49518例肺癌患者。通过分析他们确诊季节和居住
地域的区别与生存率的关系来确证维生素D能改
善肺癌患者的预后的假设。研究最终发现在夏秋季
确诊的患者相比在春夏季确诊的患者其18个月内
死亡率明显降低,特别对于50岁以下的男性患者,
其死亡风险降低了15%。类似的,居住在高UV区
域的患者的死亡率也明显比低UV区域的患者低。
研究结果充分支持维生素D能改善肺癌患者预后
的假设【28|。
3.2维生素D对肺癌发病率的影响部分学者也
同时研究了人体维生素D水平与肺癌发病率之间
的关系。Mohr等通过分析国际肿瘤研究机构的
GLOBoCAN数据库中2002年111个国家的肺癌
年龄调整后发病率及美国国家航空及太空总署对相
应国家的实测UVB数据,排除吸烟等其他影响因
素后,发现在这111个同家中,更低水平的UVB与
更高的肺癌发病率有独立的联系fn引。Kilkkinen等
在芬兰就维生素D水平和患肺癌的风险进行了队
列研究,研究于1978-1980年间收集了6973个参与
者的血清标本,使用放射免疫测定法测定其血清中
的维生素D含量。在经过最长达24年的随访之
后,最终发现了122例肺癌患者。通过对收集的数
据进行队列研究分析最终发现:总体来说维生素D
水平和患肺癌的风险之间并无联系,但女性和年轻
参与者中血清维生素D水平较高的部分患肺癌的
风险较低口0|。
3.3 VDR基因多态性研究人类的VDR基因包
括11个外显子,长约75kb,一些对VDR功能有影
响的基因多态已经在体外实验中得到了证实,现在
已确证的有功能的多态基因包括:Cdx-2、FokI、
BsmI、ApaI和TaqI等,其中的一些基因型由于
其能保持并促进VDR的正常功能而被称为“保护
性”基因[3¨。Zhou等最早就Cdx-2G>A、FokI
C>T、BsmIC>T这3个多态性基因在373例早
期非小细胞肺癌患者(TNMI—II)中进行了研究,
通过对不同基凶型患者0S与RFS的区别的分析,
发现其中的Cdx一2的A等位基因(G/A和A/A基
因型),Cdx-2、FokI、BsmI联合“保护性”基因型
和A-C-T单倍型(Cdx-2-FokI—BsmI)与早期肺鳞
癌患者更好的OS与RFS相关。研究证实VDR多
态性与早期肺鳞癌患者的生存率的改善有关[3引。
同作者也对上述3个多态性基因与进展期肺癌患者
(TNMⅢ一IV)的生存率之间的关系进行了研究。研
究收集了294例病例,最终发现能提高VDR活性
的FokI的C/C基因型,可以提高进展期肺癌患者
的生存率,而会降低VDR活性的G—T—C(Cdx一2一
FokI—BsmI)单倍型与更差的预后相关口71。
Dogan等也对VDR的3个多态性基因进行了研
究。其中包括TaqI、BsmI和ApaI。研究收集了
137例不同分期各种病理类型的肺癌患者和156名
对照者,研究这3个多态性基因与肺癌发病风险之
间的关系。研究发现降低VDR活性的TaqI多态
性基因可能是患肺癌的危险冈素,而年龄、性别、吸
烟可能加重这一因素的影响13⋯。
4 展望
现在已有的研究已经从许多方面都证实了维生
素D对于肺癌的抑制作用。在实验事研究方面,体
外和体内实验都充分证明了高浓度水平维生素D
可以充分抑制各个类型肺癌的生长与转移,
维生素I)类似物的发现也为人类找到一种新的抗肺
癌药物带来了希望。临床研究方面,各种研究都发
现了促进高维牛素D水平的各种因素都对肺癌患
者的预后和肺癌的预防有益,而促进VI)R活性的
VDR多态性基凶对部分肺癌患者的预后及肺癌的
预防有利。但现在已有的临床研究并未提供一个十
分充分的证据证明维生素I)水平对肺癌的抑制作
用,而许多研究也并未有持续一贯的结果,特别是维
生素D水平对于不同病理类型的肺癌作用的区别
一直未予回答。因此,继续进一步的临床研究以期
找到更多更直接、充分、恒定的证据来证明维牛素D
对不同病理类型肺癌的抑制作用,进一步寻找一种
高效低副作用的维生素D类似物来作为新的抗癌
药物,将是未来此类研究的重点。
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(收稿日期:2010-07—23)
万方数据
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