从CCB的抗动脉粥样硬化作用看对脑血管的保护

nullnull CCB与脑卒中 从CCB的抗动脉粥样硬化作用看 对脑血管的保护 北京大学人民医院心内科 孙宁玲 nullWHO-MONICA 急性脑卒中发病率的国际间比较(1/100,000) 男性 女性中国中国2中国脑卒中发生率27%6nullWHO-MONICA 复发性脑卒中的国际间比较 男性 女性(%)27%27%02550SWE-GOTPOL-WARITA-FRIFIN-NKAGER-RDMGER-HACFIN-KUOYUG-NOSSWE-NSWDEN-GLORUS-MOCGER-KMSGER-RHNLTU-KAURUS-MOIFIN-TULRUS-NOICHN-BEI脑卒中重要的病理基础： 脑卒中重要的病理基础： 1、 脑动脉的粥样硬化 2、 颅内及颅外的血管病变 脑卒中重要的疾病因素-----高血压中国高血压治疗现状（2002年）Chin J hyper vol 12 No.6 487-489中国高血压治疗现状（2002年）中国的高血压三率中国的高血压三率 知晓率% 治疗率% 控制率 % 1991年 26.3 12.1 2.8 2002年 30.2 24.7 6.16 null高血压与脑卒中(中国)脑卒中发生率很高 (247/100,000, 北京) 舒张压(DBP)↑5mmHg, 脑卒中↑46% 血压升高对脑出血与脑梗塞的相对危险相同，分别为 5.44 与 5.24null高血压作为重要的危险因素 在脑卒中的发生及再发生中 起着重要的作用高血压患者血压类型与脑卒中的关系高血压患者血压类型与脑卒中的关系0102030405060stroke(per man)LVH(%)normaldipper groupnon-dippergroup6 5 4 3 2 1 0Shimada K et al. J Hypertens 1992; 10: 875-878.这些血压类型这些血压类型导致脑卒中的重要原因： 1、血压的过度波动会加快动脉硬化的形成 2、夜间过高的血压负荷会激活交感，加重动 脉硬化的过程 3、凌晨高血压同样加重动脉硬化的进展null35-45%减少中风事件的发生降压达标减少脑血管事件的发生 2003 JNC7 减少中风的死亡6-10%null高血压治疗药物选择 2004年高血压治疗指南 六类药 ： 利尿剂 B-受体阻滞剂 CCB ACEI ARB a-受体阻滞剂 两种治疗方式： 处方临时联合 固定复方制剂 null 减少卒中的发生及死亡 降压是重要的 降压时不仅要考虑血压降低的幅度 还要注意对异常血压形态的纠正， 更要考虑到药物的抗动脉硬化效果 CCB是否是这样的一种药物 ？钙离子拮抗剂的T/P值 钙离子拮抗剂的T/P值 药物 T/P 值 SBP T/P值 DBP T/P 值 平均 T/P值 硝苯地平控释片 101.8 88.2 95.0 非洛地平 75 68 71.5 氨氯地平 68 67 67.5 T/P值反映血压长效、稳性CCB有较高的T/P值CCB有较高的T/P值 可以减少血压的波动 减轻压力对血管壁的冲击 延缓动脉硬化的形成 预防脑血管事件的发生。 高血压促进动脉粥样硬化的进展 高血压促进动脉粥样硬化的进展LDL Oxidised LDL动脉壁损伤后细胞粘附于内皮面内皮功能失调、渗透性增加生长因子 eg. PDGF, FGF, TGF-b平滑肌细胞增殖 1、 对盐敏感性及ISH高血压疗效明显 2、明确的抗动脉硬化证据 3、减少脑卒中的证据最多 1、 对盐敏感性及ISH高血压疗效明显 2、明确的抗动脉硬化证据 3、减少脑卒中的证据最多 CCB药物的特点 在减少脑中风中起重要作用CCB的特点：nullCCB对盐敏感高血压及ISH高血压 疗效最好最有效051015ACEI 阻滞剂钙拮抗剂利尿剂---NSNSP<0.005Am J Hypentens 2001,14:241SBP mmHg高血压、动脉硬化与心脑血管事件高血压、动脉硬化与心脑血管事件aHypertension出血性卒中Atherosclerosis缺血性 卒中其他致 动脉硬化因素 血栓心绞痛/心肌梗死 北京45-74岁队列人群颈动脉粥样 硬化性病变患病率 北京45-74岁队列人群颈动脉粥样 硬化性病变患病率52%35%59%0255075100IMT增厚斑块IMT增厚+斑块%赵冬European lacidipine study on atherosclerosis(ElSA)European lacidipine study on atherosclerosis(ElSA)aZanchetti, 199830%增厚1%l正常17% 增厚50% 正常82%斑块 预期观察实际观察20% 斑块PREVENT CCB氨氯地平 显著延缓 颈动脉粥样硬化PREVENT CCB氨氯地平 显著延缓 颈动脉粥样硬化内膜中层厚度变化(mm)络活喜® 安慰剂 0.033 0.013 Pitt et al. Circulation. 2000. P=0.007 CCB与安慰剂比较 null依那普利组患者颈动脉IMT减少了0.08mm, 而服用络活喜®的患者颈动脉IMT减少了0.11mm, P<0.05. ESC Congress 2002.  氨氯地平斑块消退试验（ARES） 随机、双盲；218名高血压患者；络活喜®组5-10mg/d ，依那普利组10-20mg/d；随访两年 CCB与ACEI比较 nullBlood pressure (mmHg)180 170 160 150 140 100 90 80 70CCB 利尿剂SystolicDiastolicBaselineYear 1Year 2Year 3Year 4– blood pressure controlModified from Brown M, et al. Lancet 2000;356:366–72. INSIGHT CCB与利尿剂比较 nullcarotid wall thickness(IMT)IMT progression (mm/year)0.008 0.006 0.004 0.002 0 –0.002Year 2Year 3Year 4Study endNifedipine（CCB) Hydrochlorothiazide + amiloride(利尿剂） ********p<0.01 **p<0.001 vs zero within treatment groupSimon A, et al. Circulation 2001;103:2949–54. INSIGHT CCB与利尿剂比较 4年治疗中血压值4年治疗中血压值-25-20-15-10-50阿替洛尔拉西地平n=959n=972n=959n=972SBPDBPmmHgCirculation.2002;19:2422-2427 ELSA研究 CCB与B-受体阻 滞剂比较 拉西地平与阿替洛尔比较 主要终点结果 (每年CBMmax 的进展) 拉西地平与阿替洛尔比较 主要终点结果 (每年CBMmax 的进展) 0.01460.01450.00570.008700.0050.010.0150.020.025PP ITT人群mm阿替洛尔拉西地平-61%-40%p=0,0010p=0,0073Circulation.2002;19:2422-2427 ELSA研究 CCB与B-受体 阻滞剂比较 null 高血压缺血性脑卒中的本质： 动脉粥样硬化 动脉硬化的过程由钙离子的参与 CCB降压治疗与脑卒中的一级预防CCB降压治疗与脑卒中的一级预防STONE (1996) Syst-Eur (1997) Syst-China (1998) STOP-2(1999) NICS-EH (2000) INSIGHT (2000) NORDIL (2000)脑卒中57%,心血管事件60% 脑卒中42%,心血管事件26%,痴呆50% 脑卒中38%,心血管事件37% 降低心血管事件作用与利尿剂/-阻滞剂 降低心血管事件作用与利尿剂一致 降低心血管事件作用与利尿剂一致 脑卒中20%1. Gong L et al, J Hypertension, 1996; 14: 1237; 2. Staessen JA et al, Lancet, 1997; 350: 757; 3. Forette F et al, Lancet, 1998; 352: 1347; 4. Liu L, et al, J Hypertension, 1998; 16: 18235. Hansson L et al, Lancet 1999; 354: 1751 6. Kuramoto K et al, Hypertension, 1999; 356: 366 7. Brown MJ et al, Lancet 2000; 34: 1129 8. Hansson L et al, Lancet 2000; 356: 359null卒 中 不同活性药的比较随机治疗ACE vs D/BB CA vs D/BB ACE vs CA试验数6 9 6病例数47449 68467 25767(mmHg)2/0 0/0 1/10.5 1.0 2.0RR (95% CI)1.09(1.00, 1.18 0.93(0.86, 1.01 1.12(1.01, 1.25Relative Risk前者更好后者更好第二轮分析 ABPL ALLHAT CCB（络活喜）在预防脑卒中上优于利尿剂ALLHAT CCB（络活喜）在预防脑卒中上优于利尿剂利尿剂安慰剂30% ~ 45% 37 % ~50% 氨氯地平7% CCB vs 利尿剂 高血压的临床试验 nullVALUE CCB降低卒中优于ARB6 5 4 3 2 1 0Time (months)0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66Proportion of Patients With First Event (%)Valsartan-based regimenAmlodipine-based regimenHR = 1.15; 95% CI = 0.98–1.35; P = 0.08 CCB vs ARB15％ 高血压的临床试验 nullINSIGHT CCB预防脑卒中优于利尿剂利尿剂联合用药拜新同®32102.12.3脑卒中发生率(%)INSIGHT试验MJ Brown, CR Palmer, A Castaigne, et al. Lancet 2000; 356:366 高血压的临床试验 CCB vs 利尿剂 NORDIL CCB预防卒中优于B-B/利尿剂 NORDIL CCB预防卒中优于B-B/利尿剂 20%P=0.04p=0.04 RR 高血压的临床试验 CCB vs B-B/利尿剂 nullASCOT-BPLA 研究 23% 联合降压治疗 CCB+ACEI 优于 B-B+利尿剂总 结总 结1、高血压是导致动脉硬化及脑卒中重要的 危险因素。 2、CCB是治疗高血压的重要药物，具有降 压平稳、有效的特点。 3、CCB的临床抗动脉硬化证据最多，预防脑卒 中的效果较好，在脑卒中的一级预防中 具有重要的地位。