瑞舒伐他汀钙的合成

江苏药学与临床研究 2005年第 13卷第4期 · 药物合成· 瑞舒伐他汀钙的合成 蔡 伟 张国英 赵文镜 罗永慧 扬子江药业集团药物研究所 (泰州 225321) 摘 要：目的 合成瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)，并进行工艺优化。方法 以 4_(4_氟苯基)一6一异丙基一2．(Ⅳ一甲基． Ⅳ一甲磺酰基氨基)嘧啶一5一甲醛为起始原料，经缩合反应、去保护、还原 、水解、成钙盐等反应，制得降血脂药瑞舒伐他汀钙。结 果 合成的目标化合物，总收率为 32，2％。结论 本工艺简单，成本较低 ，收率较高。 关键词：瑞舒伐他汀钙 ；高血脂；化学合成 中图分类号 R914．5 文献标识码 A 文章编号 1007—306(2005)04-09—02 瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium 1)，化学名 为(+)．(3R，5S)．双 {7．[4．(4．氟苯基)一6．异丙基一2． (，v．甲基 ，v．甲磺酰基氨基)嘧啶．5．基]．3，5．二羟基． 6一(E)一庚烯酸 }钙，是 Astra Zeneca公司的他汀类药 物，于 2003年在美国上市，商品名 Crestor。本品具 有强有力 的 HMG．CoA还原酶抑制活性，其降低 LDL-C、升高 HDL．C的作用，优于已上市的其它他汀 类药物，耐受性与安全性好，被誉为“超级他汀”。 瑞舒伐他汀钙的合成在文献 J中已有报道， 但分别存在反应路线长、收率低、有些原料昂贵不易 得等缺陷。本研究以 4．(4．氟苯基)．6．异丙基．2．(N． 甲基．N．甲磺酰基氨基)嘧啶．5．甲醛(2)(浙江司太立 制药有限公司)为起始原料，与(R)．3-[(叔丁基二甲 基硅烷基)氧基]．5．氧代．6．三苯基膦己酸甲酯(3) (上海瀛正科技有限公司)进行缩合反应 ，再经去保 护，顺式还原，水解 ，成钙盐，得最终产品。其工艺路 线简捷，成本较低，中间体易于纯化，收率相对较高， 总收率为 32．2％。 其合成路线见图 1。 HCI — N O = S 图 1 瑞舒伐他汀钙的合成路线 1仪器与试药 蓑 凳裳 YRT．3熔点仪(天津大学精密仪器厂)，温度未 (上海浦东物理光学仪器厂)。 [ 通讯作者] Tel：0523--6978425 E-mail：eaiwei@yan jiang．com · 9 · 一 l山 一 维普资讯 http://www.cqvip.com 江苏药学与临床研究 2005年第 13卷第 4期 所用试剂除另有注明外均为分析纯。 2 制 备 2．1 中间体(4)的制备 将 10．0 g化合物 2溶于 300 ml甲苯中，加入 21．0 g化合物(3)，N2保护下加热回流 14 h，减压除 去溶剂，将残余物上硅胶柱，以三氯甲烷洗脱，得黄 色油状液体 12．0 g，收率 69．3％。EI—MS m／z 608．5 (M+H) 。。H NMR(CDC13)6：0．05(3H，s，SiCH3)， 0．06(3H，s，SiCH3)，0．80(9H，s，SiCH3)，1．28(6H，d，J = 7，H13)，2．48(2H，m，Iq_4)，2．74(2H，m，H2)，3．36 (IH，hept，J=7，Hl2)，3．51(3H，S，H15)，3．59(3H，S， H14)，3．68(3H，s，H1)，4．59(1H，m，H3)，6．51(1H，dd， J=6，16，H6)，7．11(2H，m，Hl8)，7．58(2H，m，Hl7)， 7．60(1H，d，J=16，H7)。 2．2 中间体 5的制备 将 6．0 g化合物4溶于 150ml四氢呋喃中，冰水 浴冷却下加入 33 ml 30％盐酸，于室温反应 14 h，反 应完毕，加入 NaHCO3溶液，调节 pH值至 7，用三氯 甲烷萃取，有机相 以饱和氯化钠溶液洗涤，无水 MgSO 干燥，次 日过滤，减压浓缩，残余物以丙酮重 结晶得 4．1 g黄色晶体，收率 84．2％。mp 100．6～ 102．4℃。EI—MS m／z：494．2(M +H) 。 H NMR (CDC13)6：1．28(6H，d，J=7，H13)，2．52(2H，1TI，Iq_4)， 2．73(2H，m，H2)，3．36(1H，hept，J=7，H12)，3．51 (3H，s，Hl5)，3．59(3H，s，H14)，3．72(3H，s，H1)，4．48 (1H，m，H3)，6．16(1H，dd，J=6，16，H6)，7．13(2H，m， H18)，7．59(2H，m，Hl7)，7．63(1H，d，J=16，H7)。 2．3 中间体 6的制备 4．0 g化合物 5溶于 100 ml四氢呋喃中，加入 25 ml甲醇，冰水浴下慢慢加入 1 tool·L 二乙基甲氧 基硼烷 9．0 ml，加毕搅拌 30 min，再分批加入 0．31 g 硼氢化钠，室温下反应 3 h，再滴加4．2 ml盐酸，滴毕 反应 30 min，加入饱和 NaHCO3水溶液，调节pH至8。 用乙酸乙酯萃取，有机相以饱和氯化钠溶液洗涤，无 水 M 04干燥 ，减压蒸去溶剂，残余物上柱，用二氯 甲烷一异丙醚(3：1)的混合液洗脱，得到黄色油状物 3．5 g，收率 87．1％。EI—MS m／z：496．2(M+H) 。 H NMR(CDC13)6：1．27(6H，d，J=7，H13)，1．53(2H， m，Iq_4)，2．47(2H，d，J=6，H2)，3．36(1H，hept，J=7， Hl2)，3．52(3H，s，Hl5)，3．57(3H，s，H14)，3．73(3H，s， H1)，4．20(1H，m，H3)，4．43(1H，m，H5)，5．45(1H，dd， J=5，16，H6)，6．64(1H，dd，J=2，16，}{7)，7．09(2H， · 1 0 · m，H18)，7．64(2H，m，Hl7)。 2．4 中间体 7的制备 将 3．5 g化合物6溶于30 ml乙醇中，氮气保护， 在冰水浴下滴加 78 ml 0．1 tool·L NaOH乙醇溶液， 滴毕，室温搅拌 2 h，以冰醋酸调节 pH值至 7，减压 除去溶剂至剩余约 30 ml，加入异丙醚30 ml搅拌，过 滤得到白色粉末状固体 3．2 g，收率 90．0％。EI—MS m／z：482．2(M+H) 。。H—NMR(CDC13)6：1．24(6H， d，J=7，H13)，1．48(1H，m，Iq_4)，1．65(1H，m，Iq_4)， 2．27(2H，dd，J=2，6，H2)，3．41(1H，hept，J=7，H12)， 3．48(3H，s，Hl5)，3．59(3H，s，Hl4)，3．73(1H，m，H3)， 4．32(1H，m，H5)，5．49(1H，dd，J=7，16，H6)，6．62 (1H，d，J=16，}{7)，7．19(2H，m，Hl8)，7．56(2H，m， Hl7)。 2．5 瑞舒伐他 汀钙(1)的制备 将2．5 g钠盐溶于30 ml纯化水中，滴加 1 tool· L CaC12溶液 10 ml，滴毕，室温搅拌4 h，过滤，以纯 化水洗涤，干燥，得 2．3 g类白色固体，粗品以水一乙 酸乙酯 (1：1)重结 晶，得 白色结 晶 1．75 g，收率 70．4％。mp 159．8℃～162．4℃(文献[1]为 161℃ ～ 162℃)。[a] ℃ = +16．14(c=0．82，50％ MeOH)。EI—MS m／z：1001．3(M +H) 。 H NlVIR (DMSO—d6)6：1．19(6H，d，J=7，H13)，1．31(1H，m， Iq_4)，1．48(1H，m，Iq_4)，1．95(1H，dd，J=6，H2)，2．11 (1H，dd，J=6，H2)，3．40(1H，hept，J=7，H12)，3．42 (3H，s，Hl5)，3．52(3H，s，Hl4)，3．71(1H，m，H3)，4．19 (1H，q，H5)，5．52(1H，dd，J=6，16，H6)，6．49(1H，d， J=16，H7)，7．25(2H，m，Hl8)，7．68(2H，m，H17)o 3 结 论 本研究的瑞舒伐他汀钙，其合成路线合理简捷， 工艺操作简单，中间体便于纯化，总收率较高，达 32．2％，故成本较低，适宜中试放大及工业化生产。 参 考 文 献 1 Kentam HK，Teruyuki IO。I-ftu~o KK。et a1．P midine derivativeslP J． USP：5260440，1993：11—19． 2 H．科伊克，M．卡巴基。N．P．泰勒。等．(E)6．}2．[4．(4．氟苯基)．6·异 丙基-2一(甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶一5一基 ]．乙烯基}(4R。6s)一2。2· 二甲基 [1，3]二氧杂4．基 )乙酸 叔丁酯的制备方法 [P]．CN： 1340052A。20O2。3～13． 3 T~him Konoike。Yoshitaka Araki．Practical synthesis of chiral synthons f0r the preparation of HNG-CoA reductase inhibitors[J J．J Ore Chem， 1994。59(25)，7849～7854． (收稿 日期：2005—04-22) 维普资讯 http://www.cqvip.com