局部麻醉剂苯佐卡因的合成

局部麻醉剂——对氨基苯甲酸乙酯的制备 Preparation of ethyl p-aminobenzoate 最早的局部麻醉药是从南美洲生长的古柯植物中提取古柯碱，或称柯卡因，它具有容易成瘾和毒性大等缺点。化学家们在弄清了古柯碱的结构和药理作用之后，充分显示了他们的才能，已合成和试验了数百种局部麻醉剂，多为羧酸酯类。这种合成品作用更强，副作用较小且较为安全。苯佐卡因和普鲁卡因是1904年前后发现的两种。已经发现的、有活性的这类药物均有如下共同的结构特征：分子的一端是芳环，另一端则是仲胺和叔胺，两个结构单元之间相隔1~4个原子连接的中间链。苯环部分通常为芳香酸酯，它与麻醉剂在人体内的解毒有着密切的关系；而氨基则有助于使此类化合物形成溶于水的盐酸盐，以制成注射液。羧酸酯类局部麻醉剂的通式可表示如下： 本实验阐述了局部麻醉剂苯佐卡因的制备，它是一种白色的晶体粉末，制成散剂或软膏用于疮面溃疡的止痛。苯佐卡因通常由对硝基甲苯氧化成对硝基苯甲酸，再经乙酯化后还原而得。 这是一条比较经济合理的路线。本实验采用对甲苯胺为原料，经酰化、氧化、水解、酯化一系列反应合成苯佐卡因。 此路线虽比前述的对硝基甲苯为原料的长一些，但原料易得，操作方便，适合于实验室小量制备。 （一）对氨基苯甲酸的制备 Preparation of p-aminobenzoic acid 【目的要求】 学习以对甲苯胺为原料，经乙酰化、氧化和酸性水解，制取对氨基苯甲酸的原理和。 【基本原理】 对氨基苯甲酸是一种与维生素B有关的化合物（又称PABA），它是维生素Bc（叶酸）的组成部分。细菌把PABA作为组分之一合成叶酸，磺胺药则具有抑制这种合成的作用。 对氨基苯甲酸的合成涉及三个反应： 第一个反应是对甲苯胺用乙酸酐处理转变为相应的酰胺，这是一个制备酰胺的方法，其目的是在第二步高锰酸钾氧化反应中保护氨基，避免氨基被氧化，形成的酰胺在所用氧化条件下是稳定的。 第二个反应是对甲基乙酰苯胺中的甲基被高锰酸钾氧化为相应的羧基。氧化过程中，紫色的高锰酸盐被还原成棕色的二氧化锰沉淀。鉴于溶液中有氢氧根离子的生成，故要加入少量的硫酸镁作缓冲剂，使溶液碱性不致变得太强而使酰胺基发生水解。反应产物是羧酸盐，经酸化后可使生成的羧酸从溶液中析出。 最后一步反应是酰胺的水解，除去起保护作用的乙酰基，此反应在稀酸溶液中很容易进行。反应式： 【仪器与试剂】 普通玻璃仪器：大烧杯、可调电炉、熔点仪。100mL圆底烧瓶，抽滤装置。回流装置 对甲苯胺，乙酸酐，高锰酸钾，三水合醋酸钠，七水合硫酸镁晶体[1] ，20%硫酸，10%氨水，乙醇，18%盐酸 【操作步骤】 1．对甲基乙酰苯胺 在300mL烧杯中，加入对甲苯胺3.75g（0.035mol），88mL水，3.7mL浓盐酸，必要时在水浴上温热搅拌促使溶解。若溶液颜色较深，可加适量的活性炭脱色后过滤。同时配置6g三水合醋酸钠溶于10mL水的溶液，必要时温热至所有的固体溶解。将脱色后的盐酸对甲苯胺溶液加热至50℃，加入4mL（0.043mol）醋酸酐，并立即加入预先配置好的醋酸钠溶液，充分搅拌后将混合物置于冰浴中冷却，此时应析出对甲基乙酰苯胺的白色固体。抽滤，用少量冷水洗涤，干燥后称重，产量约3.8g。纯的对甲基乙酰苯胺的熔点为154℃。 2．对乙酰氨基苯甲酸 在500mL的烧杯中，加入上述制得的约3.8g对甲基乙酰苯胺、10g（0.04mol）七水合结晶硫酸镁和175mL水，将混合物在水浴上加热到约85℃。同时制备10.3g（0.065mol）高锰酸钾溶于35mL沸水的溶液。在充分搅拌下，将热的高锰酸钾溶液在20min内分批加到对甲基乙酰苯胺的混合物中，以免氧化剂局部浓度过高破坏产物。加完后，继续在85℃搅拌15min。混合物变成深棕色，趁热用两层滤纸抽滤以除去二氧化锰沉淀，并用少量热水洗涤二氧化锰沉淀。若滤液呈紫色，可加入2~3mL乙醇煮沸直至紫色消失，将滤液再用折叠滤纸过滤一次[2]。冷却无色滤液，加20%硫酸酸化至溶液呈酸性，此时应生成白色固体，抽滤，压干，干燥后得对乙酰氨基苯甲酸约5~6g。纯化合物的熔点为250~252℃。湿产品可直接进行下一步合成。 3．对氨基苯甲酸 称量上步得到的对乙酰氨基苯甲酸，将每克湿产品用5mL18%的盐酸进行水解。将反应物置于100mL圆底烧瓶中，装上冷凝管，加热缓缓回流30 min。待反应物冷却后，加入15冷水，然后用10%氨水中和，使反应混合物对石蕊试纸恰成碱性，切勿使氨水过量（约需50mL）。每30mL最终溶液加1mL冰醋酸，充分振摇后置于冰浴中骤冷以引发结晶，必要时用玻璃棒摩擦烧瓶壁或放入晶种引发结晶。抽滤收集产物，干燥后以对甲苯胺为标准计算产率，测定产物的熔点。纯对氨基苯甲酸的熔点为186~187℃。实验得到的熔点略低一些[3] 【注释】 [1]若用醋酸钠代替水合醋酸钠，用量为3.6g；用硫酸镁代替水合硫酸镁，用量为5.0g。 [2]由于此时产生的二氧化锰颗粒很细，若用抽滤，细小的固体很易进入滤液中，达不到分离目的。折叠滤纸的折叠方法参见“重结晶”。 [3]对氨基苯甲酸不必重结晶，对产物重结晶的各种尝试均未获得满意的效果，产物可直接用于合成苯佐卡因。 实 验 指 导 【预习要求】 1．了解酰化、氧化和酸性水解反应的原理 2．复习抽滤、扇形滤纸的折叠和熔点测定的基本操作 【注意事项】 1．量取浓盐酸和浓氨水应在通风柜中进行。 2．用稀氨水中和时，先快后慢，小心调节，防止过量。 【思考题】 1．对甲苯胺用醋酐酰化反应中加入醋酸钠的目的何在？（置换出氨基） 2．对甲乙酰苯胺用高锰酸钾氧化时，为何加入硫酸镁结晶？（加入少量的硫酸镁作缓冲剂，使溶液碱性不致变得太强而使酰胺基发生水解） 3．在氧化步骤中，若滤液有色，需加入少量乙醇煮沸，发生了什么反应？（氧化还原） 4．在最后水解步骤中，用氢氧化钠代替氨水中和，可以吗？中和后加入醋酸的目的何在？（氢氧化钠减性太强，不易控制，使羧基被中和，加入醋酸是使之调节至等电点） （二）对氨基苯甲酸乙酯的制备 Preparation of ethyl p-aminobenzoate 【目的要求】 学习以对氨基苯甲酸和乙醇，在浓硫酸催化下，制备对氨基苯甲酸乙酯的实验方法。 【基本原理】 反应式： 【仪器与试剂】 回流装置，分液漏斗，蒸馏装置；对氨基苯甲酸（自制），浓硫酸，乙醚，碳酸钠 【操作步骤】 在50mL圆底烧瓶中，加入1g（0.0073mol）对氨基苯甲酸和12.5mL95%乙醇，旋摇烧瓶使大部分固体溶解。将烧瓶置于冰水浴中冷却，加入1mL浓硫酸，立即产生大量沉淀（在接下来的回流中沉淀将逐渐溶解），将反应混合物在水浴上回流1h，并时加振荡。将反应混合物转入烧瓶中，冷却后，分批加入10%的碳酸钠溶液中和（约需6mL），可观察到有气体逸出，并产生泡沫（发生了什么反应？），直至加入碳酸钠溶液后无明显气体放出。反应混合物接近中性时，检查溶液pH，再加入少量碳酸钠溶液制pH为9左右。在中和过程中产生少量固体沉淀（生成什么物质？）。将分液漏斗中加入20mL乙醚，振荡萃取，分液，乙醚层经无水硫酸镁干燥后水浴蒸去乙醚和大部分乙醇，至残余油状物约1mL为止。残余液加入乙醇和水混合液，得到结晶，产量约0.5g，测定其熔点。纯的对氨基苯甲酸乙酯的熔点为91—92℃。 实 验 指 导 【预习要求】 1．拟出产品分离提纯的的流程，并理解其原理 2．复习液体的干燥、乙醚萃取和蒸馏乙醚的基本操作 【注意事项】 [1] 小心使用浓硫酸，防止灼伤。 [2] 蒸馏乙醚注意放火。为便于产物的分离，蒸馏乙醚时可不加沸石。 【思考题】 1．本实验中加入浓硫酸的量远多余催化量，为什么？（起脱水作用）加入浓硫酸时产生的沉淀是什么物质？试解释之。（此沉淀为胺盐） 2．酯化反应结束后，为什么要用碳酸钠溶液而不用氢氧化钠进行中和？（氢氧化钠碱性强，引起酯的水解）为什么不中和至pH为7而要使pH为9左右？（使氨基充分游离出来） 3．如何由对氨基苯甲酸为主要原料合成局部麻醉剂普鲁卡因（Procaine）？ （提示：二乙胺与环氧乙烷的作用下，生成2-二乙氨基乙醇） _1168009741.cdx _1168010054.cdx _1168010746.cdx _1168009433.cdx