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37危重病人的肾脏保护策略探讨

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37危重病人的肾脏保护策略探讨 ·继续教育园地 (危重病医学系列第 37 讲) · 作者单位 :100038 首都医科大学附属复兴医院 危重病人的肾脏保护策略探讨 席修明  姜利   急性肾功能衰竭 (ARF)是危重病人常见的并发症之一。 据统计 ,危重病加强医疗病房 ( ICU) 中 ARF 的发病率为 10 %~20 % ,远远高于其他科室。与高发病率相一致的是 ICU 中 ARF 的高病死率 ,约为 70 %~90 %。这个数字在过 去几十年来没有明显下降 ,原因是高龄 ARF 病人较前增加 , 病情也更加严重。ARF 的发生 ,大大增加了危重...
37危重病人的肾脏保护策略探讨
·继续教育园地 (危重病医学系列第 37 讲) · 作者单位 :100038 首都医科大学附属复兴医院 危重病人的肾脏保护策略探讨 席修明  姜利   急性肾功能衰竭 (ARF)是危重病人常见的并发症之一。 据统计 ,危重病加强医疗病房 ( ICU) 中 ARF 的发病率为 10 %~20 % ,远远高于其他科室。与高发病率相一致的是 ICU 中 ARF 的高病死率 ,约为 70 %~90 %。这个数字在过 去几十年来没有明显下降 ,原因是高龄 ARF 病人较前增加 , 病情也更加严重。ARF 的发生 ,大大增加了危重病人的住 院时间、医疗费用及病死率。因此 ,对于具有 ARF 危险因素 的危重病人进行肾脏保护 ,预防 ARF 的发生 ,越来越得到 ICU 医生的重视。 以往的观点认为 ,肾脏保护的主要措施包括使用利尿药 和小剂量的多巴胺。然而 ,一些研究发现 ,上述措施可能并 没有肾脏保护作用 ,甚至有可能增加肾脏功能无法恢复的风 险和病死率。本文将就 ARF 的危险因素以及利尿药和小剂 量多巴胺的作用进行探讨 ,并对有可能具有肾脏保护作用的 药物进行介绍。 一、ARF 病因学和危险因素 危重病人 ARF 最常见的原因是肾前性氮质血症和急性 肾小管坏死 (A TN) 。其他病因则包括肾血管疾病 ,累及肾脏 的全身性疾病 ,急性间质性肾炎和急性肾小球肾炎。由于容 量监测与输液复苏治疗技术的进步 , ICU 病人 ARF 的主要 病因已开始由缺血性逐渐向肾毒性演变。事实上 ,缺氧性因 素和肾毒性因素的协同作用在 A TN 的发展过程中十分重要 。在缺氧状态下 ,肾脏对肾毒性因素更加敏感 ,而肾毒性因 素在不同程度上又造成肾血管收缩 ,加重缺氧性肾损害。 一般来说 ,导致危重病人出现 ARF 的主要危险因素可 以分为两类。一类是影响肾灌注的因素 ,包括 Na + 丢失、应 用利尿药、心输出量降低和其他任何促进 Na + 重吸收增加的 因素。另一类是既往已经存在肾功能损害 ,血管性疾病 ,严 重感染 ,糖尿病或肝脏疾病。 各种大中型手术 ,如心脏及血管手术、胰腺手术、大型腹 腔手术等是外科病人 ARF 的主要危险因素。心脏手术后 ARF 的发生率接近 30 % ,腹主动脉手术后少尿型 ARF 的发 生率为 2 %~7 % ,而在胸腹主动脉手术后则达 15 %~50 %。 造成大型手术后 ARF 的主要原因是肾脏低灌注和缺血 ,特 别是髓质缺血。 年龄通常是评价疾病预后的因素之一 ,但肾脏功能的储 备情况对于 ARF 的发生更为重要。已有肾功能不全的病 人 ,由于有效肾单位的减少 ,健存肾单位的 Na + 负荷增加 ,氧 耗量也随之增加 ,影响了对肾毒性因素损害的代偿能力。因 此 ,在同样的致病因素作用下 ,一个已有肾功能不全的年轻 人 ,可能比一个肾功能正常的老年人更易发生 ARF。 既往健康状况也会影响 ARF 的发生。肝脏疾病常导致 药物代谢异常 ,并伴有肾内血流动力学改变 ,有明显的 Na + 潴留 ,可能对肾毒性因素更加敏感。糖尿病病人存在广泛的 血管内皮损害 ,肾脏也明显受累 ,应激时产生内皮素或一氧 化氮的能力严重受损 ,影响了对肾毒性因素损伤的代偿能 力。在全身性感染 (sepsis) 的病人由于炎症反应导致血管内 皮异常 ,对肾毒性因素的耐受能力也会降低。 二、肾血流的自身调节机制 机体对肾脏血流有自身调节作用 ,即平均动脉压在80~ 160 mm Hg(1 mm Hg = 0. 133 kPa)范围内时 ,肾血管阻力不 随血压变化而变化 ,从而保证了肾血流量相对恒定。低血压 时肾血流可减少 50 %。但是 ,肾血流的变化随区域不同而 呈现明显差异。肾脏皮质血流高于髓质 ,外层髓质处于相对 低氧状态 ,氧分压仅为 10~20 mm Hg ,皮质氧分压则为 50 mm Hg。长时间的休克可以导致自身调节机制受损 ,外层髓 质缺氧进一步加重 ,肾脏对各种损伤因素的代偿能力降低。 三、维持肾脏功能的途径 一般来讲 ,尿量、肾血流量和肾小球滤过率 ( GFR) 是反 映肾脏功能的指标。因此 ,在受到急性打击时 ,机体可以通 过各种代偿机制 ,维持或增加尿量、肾血流量以及 GFR ,从 而改善肾脏功能。但是 ,动物实验表明 ,尿量增加并不意味 着肾功能的改善。另一方面 ,在低血容量状态下 ,机体缺乏 改变肾脏血流量的有效机制。因此 ,维持或增加 GFR 可能 是现阶段改善肾脏功能最为有效的方法。我们知道 ,多巴胺21 (D1)受体扩张入球小动脉 ,D2 受体扩张出球小动脉。应 用 D1 受体激动剂可以扩张肾小球入球小动脉 ,而不影响出 球小动脉 ,从理论上来讲 ,应该能够改善 GFR ,从而改善肾 功能。 四、袢利尿药 1. 肾脏保护的理论依据 : 尽管尿量的增加并不等同于 肾脏功能的改善 ,但是 ,仍有很多临床医生认为 ,袢利尿药可 以降低肾小管的氧耗 ,同时清除小管内碎屑的阻塞 ,从而保 护肾脏功能。动物实验发现 ,速尿可以通过抑制溶质重吸 收 ,降低氧需 ,从而改善髓质氧合和缺氧性肾损害。应用速 尿和盐水可能对造影剂介导的 ARF 有保护性作用。而在健 康志愿者 ,速尿可以改善肾脏局部的氧合 ,纠正由肾毒性药 物引起的髓质低氧。 2. 相关临床研究 : 尽管基础研究显示袢利尿药对肾脏 ·7821·中华医学杂志 2003 年 7 月 25 日第 83 卷第 14 期 Natl Med J China , J uly 25 , 2003 , Vol 83 , No. 14 具有保护性作用 ,但临床研究并未证实这一结果。一项前瞻 性随机双盲安慰剂对照研究发现 ,在肾功能恢复、需要透析 比率和病死率方面 ,速尿同安慰剂相比没有显著性差异。 Solomon 等人比较了盐水、甘露醇和速尿对 ARF 的影响 ,发 现速尿组肌酐增加的比例高于其他两组。Mehta 等人对 4 所医学中心 ICU 的 552 例 ARF 病人进行研究 ,其中有 59 % 的病人使用了利尿药。分析表明 ,使用利尿药将增大病人死 亡或肾功能无法恢复的风险 ( OR 1. 77 , 95 % CI 1. 14~ 2176) ,而且 ,对利尿药治疗无反应者临床预后不佳。上述结 果究竟是利尿药的直接毒性反应所致 ,抑或是其他因素 (与 肾功能相关或无关)的间接影响 ,尚有待阐明。 3. 结论 : 利尿药可能不影响尿量 ,且在血容量正常或减 少时也不增加肾血流量。目前尚无充分证据表明袢利尿药 能够保护肾脏功能或改善临床预后。袢利尿药甚至可能对 预后产生不良影响。 五、肾脏剂量多巴胺 (小剂量多巴胺) 1. 肾脏保护的理论依据 : 多巴胺能够抑制肾小管 Na + 2 K+ 2A TP 酶 ,扩张肾血管 ,从而增加肾血流量和 GFR ,达到 利钠和利尿作用。小剂量多巴胺通过兴奋 D1 和 D2 受体扩 张入球和出球小动脉 ,增加肾血流量。另外 ,多巴胺作用于 髓袢升支和远曲小管的 D1 受体 ,以一种类似袢利尿药的方 式刺激 Cl - 泵 ,增加尿量。 2. 相关临床研究 :由 Bellomo 主持在澳大利亚和新西 兰进行的多中心随机临床对照研究 ,将 23 个 ICU 的 328 例 合并全身炎性反应综合征 (SIRS) 和 ARF 的病人 ,随机分为 多巴胺组 (2μg·kg - 1·min - 1)或安慰剂组。分析两组病人的 肌酐峰浓度 ,肌酐增加水平 ,需要肾脏替代治疗的病人数量 , 住 ICU 时间 ,住院时间或病死率均没有显著差异。而 Kellum 等人对 1966~2000 年间 58 项 ARF 相关研究进行了 Meta 分析。结果表明 ,肾脏剂量多巴胺不改善 ARF 病死 率 ,不能预防 ARF 发生 ,也不能降低需要透析治疗的比例。 对于应用造影剂的糖尿病病人 ,多巴胺甚至可能成为肾毒性 药物。 3. 结论 :小剂量多巴胺一直是作为肾脏保护的药物 ,似 乎也有一定的理论依据支持。然而临床研究的结果却恰恰 相反 ,小剂量多巴胺并不能改善或保护肾功能 ,因此不建议 在重症 ARF 病人中广泛使用小剂量多巴胺。 六、其他可能影响肾功能的药物和治疗 1. 心钠素 (ANP) : ANP 可以增加 GFR ,减少肾素生成 , 增加尿钠和尿量。研究发现 ,对于冠状动脉搭桥术后血流动 力学不稳定的病人 ,ANP 可增加肾血流量和 GFR ,但未发现 有预防和保护造影剂对肾脏损害的作用 ,A TN 也无治疗作 用。ANP 可能改善少尿型 ARF 无透析存活情况 ,而对于非 少尿型 ARF 病人可能有害。 2. 钙离子拮抗剂 :动物实验表明 ,钙离子拮抗剂对 ARF有效。但通过对肾移植、心脏手术、胸科手术和造影剂 肾炎病人的研究 ,没有发现钙离子拮抗剂有改善或保护肾功 能的作用。 3. 内皮素 : 内皮素可以引起入球小动脉的持续收缩 , 导致与肾血流不匹配的 GFR 下降。内皮素受体拮抗剂能够 改善实验动物的肾功能 ,但缺少临床研究的依据。近期一项 关于原发性高血压病人口服内皮素受体拮抗剂的研究 ,提示 该药可能不利于肾脏疾病。 4. D1 受体激动剂 : 非诺多泮 (fenoldopam , FNP)作为一 种降压药 ,通过特异性兴奋 D1 受体 ,扩张入球小动脉 ,增加 肾血流量 ,改善 GFR ,有利钠和利尿作用。FNP 的特点是在 低血压时仍然可以维持 GFR。与多巴胺不同 , FNP 没有α 及β2肾上腺素能作用或 D2 受体激动作用。由于 FNP 可以 特异性扩张入球小动脉 ,提高 GFR ,因此非常有希望成为肾 脏保护的药物。一些小样本临床研究发现 , FNP 对于手术 病人具有肾脏保护作用。一项前瞻性随机双盲安慰剂对照 试验发现 ,术后第一天安慰剂组肌酐升高 ,而 FNP 组没有升 高。对于主动脉重建术病人 , FNP 可以维持肌酐清除率 ,并 且不影响血流动力学稳定。此外 , FNP 还能避免注射造影 剂后 GFR 的下降 ,降低血肌酐峰浓度 ,从而减少造影剂肾炎 的发生。尽管如此 , FNP 的肾脏保护作用尚需大规模临床 研究验证。 对于危重病人而言 ,ARF 是一个富于挑战性的临床问 。那些在动物实验证实有效的肾脏保护手段 ,在临床上往 往无效。目前保护肾脏的原则仍然是保证肾脏灌注和氧输 送 ,避免肾毒性因素的损害。关于 ARF 病人应用利尿剂和 小剂量多巴胺要持慎重态度 ,由于 D1 受体激动剂可以增加 GFR ,可能会成为危重病人肾脏保护的药物。寻找行之有效 的肾脏保护手段已成为当务之急。 思考题 : 1. 危重病人发生 ARF 危险因素都有哪些 ? 2. 袢利尿药和小剂量多巴胺是否对肾功能有保护性作 用 ? 3. D1 受体激动剂改善肾功能的机理是什么 ? (收稿日期 :2003205226) (本文编辑 :李群) ·8821· 中华医学杂志 2003 年 7 月 25 日第 83 卷第 14 期 Natl Med J China , J uly 25 , 2003 , Vol 83 , No. 14
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