重症肌无力

nullnull重症肌无力是一种神经-肌肉接头部位因乙酰胆硷受体减少而出现传递障碍的自身免疫性疾病。是T细胞依赖的、抗乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor,AChR)抗体介导的。临床主要特征是局部或全身横纹肌于活动时易于疲劳无力，经休息或用抗胆硷酯酶药物后可以缓解。也可累及心肌与平滑肌，现出相应的内脏症状。 nullMG可发生于任何年龄。女为男的两倍。发病高峰，女为20～30岁，男为50～70岁。25％病人于21岁前起病。其罹病率为2/10万～10/10万。 发病机理发病机理nullnull（一）AChR Ab起重要作用　 85％MG病人血中有AChRAb，其Ab滴度与临床病情相关；新生儿MG出生时血AChRAb高，病情重，几天后Ab滴度下降，病情减轻；MG病人血浆交换后，其病情随AChRAb滴度下降而好转，若把其血浆，或由其血浆提取的IgG或AChRAb输回，则其病情复恶化 ；用由电鳗提取所得AChR主动免疫家兔实验性变态反应性EAMG，其血AChRAb也高；若把由MG病人或EAMG动物血中提取的AChRAb，输入实验动物，则可致MG的被动转移。这些提示：AChRAb可致MG且与病情相关。 在MG病人，尤其是被动转移EAMG动物NMJ处突触后膜上，用免疫病理学方法，可检出AChRAb。这些提示AChRAb是通过NMJ处突触后膜上AChR而致MG。nullAChR Ab的作用机理 与AChR和Ach结合部位相结合，竞争性地直接抑制Ach的结合； 与AChR上非Ach结合部位结合，通过空间妨碍作用，间接抑制Ach的结合； 通过Ab介导的细胞毒作用，而破坏AChR。 也有可能抗AChR周围突触后膜的Ab，通过激活补体，破坏该部突触后膜，结果AChR脱落。 （二）细胞免疫参与　（二）细胞免疫参与　用AChR刺激MG病人周围血淋巴细胞的淋巴母细胞转化试验，结果提示MG病人体内有针对AChR的特异性细胞免疫。MG病人周围血淋巴细胞亚群有变化，用提纯的特殊淋巴细胞亚群，可行MG的被动转移。说明细胞免疫确参与MG的发病机理。 （三）补体参与　（三）补体参与　MG病人血中总补体量减少与MG病情恶化有关；MG病人与EAMG动物NMJ处突触后膜上有补体沉积。这些提示补体与MG有关。若把AChRAb输入补体耗尽了的实验动物，则不能致EAMG的被动转移。这提示补体也参与MG的发病机理。 （四）自身免疫性疾病 （autoinmmune disease, AID）　（四）自身免疫性疾病 （autoinmmune disease, AID）　MG病人身上常可测出其他自身抗体，且多伴其他自身免疫性疾病，如：桥本甲状腺炎、胰岛素依赖性糖尿病、干燥综合征等；其胸腺多有增生。这些提示MG可能与自身免疫有关。 （五）自身免疫的起动（五）自身免疫的起动具有某些遗传素质易感个体的胸腺肌样上皮细胞感染了某种病毒而成上皮样细胞，其表面出现的新的抗原决定簇，刺激机体发生免疫应答（细胞和体液免疫）。此种上皮样细胞表面新的抗原决定簇与AChR间有交叉免疫性，此种新产生的免疫应答也针对AChR。于是起了针对NMJ处突触后膜上AChR的自身免疫。 （一）首发症状（一）首发症状50～60％患者首先眼外肌受累，1981年Grob报道首发眼睑下垂25％，复视25％。 首发为肢体无力如下，下肢无力13％，上肢无力3％。 首发为延髓肌受累如下，表情呆板、面颊无力3％，构音困难、进食呛咳1％。 （二）临床特点（二）临床特点⑴ 肌无力一般只累及随意肌<骨骼肌> ⑵ 肌无力症状呈波动性<朝轻暮重；疲劳、活动、发热则加重；休息、胆碱脂酶抑制剂可缓解> ⑶ 肌腱反射开始正常，反复叩击则肌腱反射迅速减弱。而受累肌则开始即可能减弱 ⑷ 经过较长时间<一般3年>，可发生自行部分缓解，但完全缓解少见 ⑸受累骨骼肌分布不能按神经支配来解释 ⑹每一病例的肌无力的分布可不对称及程度可不相同（一） Osserman<1971年>分型（一） Osserman<1971年>分型 Ⅰ型：单纯眼肌型<20%>，始终眼外肌受累。激素等治疗反应佳，预后佳。 Ⅱ型：轻、中度全身型<50%>，有四肢受累。早期治疗反应好，预后好。 Ⅱa型：四肢受累较轻，无球部受累；Ⅱb：四肢受累较重，有球部受累。 Ⅲ型： 急性进展型<10%>，病程短于半年发展至延髓、肢带、躯干及呼吸肌的严重肌无力。治疗反应较差，预后较差。 Ⅳ型：晚发重度全身型<9%>，病程长于半年，常由Ⅰ 、Ⅱa、 Ⅱb型等经数年～数十年发展而来。治疗反应差，预后差。 Ⅴ型：肌萎缩型<1%> ，即在起病半年内即开始肌萎缩。 少年型<8%> ：以单纯眼肌型多见 先天型<1%> ：婴儿期发病，有家族史，属常染色体隐性遗传，症状严重 新生儿型<1%> ：48小时出现症状，持续数日～数周，逐步改善至痊愈 ⑴ 成人型⑵ 儿童型（二） 其它分型（二） 其它分型COMPSTON分型 Ⅰ型：伴有胸腺瘤的MG 男女发病率相当 Ⅱ型：不伴有胸腺瘤且40岁以下的MG 女性多见 Ⅲ型：不伴有胸腺瘤且40岁以上的MG 男性多见 null吕传真 单纯眼肌型 延髓肌型 成人型 全身肌无力型 脊髓肌型 肌萎缩型 儿童型 新生儿型null蒋雨平 单纯眼肌型 延髓肌型 四肢及躯干型 全身型 肌萎缩型 新生儿一过型成人型⑴ 胸腺病变 胸腺瘤和胸腺增生。一般而言，伴胸腺瘤的患者较重。 ⑴ 胸腺病变 胸腺瘤和胸腺增生。一般而言，伴胸腺瘤的患者较重。 。nullnull⑵1960年，发现可伴有其它自身免疫性疾病 如桥本甲状腺炎、胰岛素依赖性糖尿病、干燥综合征 、风湿性关节炎、SLE、自身免疫性胃炎、恶性贫血、多发性肌炎、硬皮病、肾炎、自身免疫性血小板减少等。 ⑶心脏病变 1984年，Hofstad发现16％MG有心律失常，尸解发现局限性心肌炎，也有报道左心室功能损害。 ⑷ 其它 MS、胸腺瘤之外的肿瘤、EP等nullACHR-Ab检测阳性率70～90％，伴有胸腺瘤的达76～93％，全身型达85～90％，而单纯眼肌型为36～54％。一般无假阳性。 胸腺CT发现胸腺瘤及胸腺增生，常见于40岁以上患者。 电生理发现低频<3或5Hz>衰减阳性，正常情况下，神经的重复电刺激使每一次神经冲动释放AChR量减少，尽管其ACh量减少，仍能保证正常的NMJ传导（其安全系数为3或4）。但MG病人由AChR数目减少，安全系数降低，正常重复电刺激所致正常生理性ACh释放减少，也会使NMJ处传导障碍。40％～90％MG病人结果阳性，以全身型明显。 六、诊断六、诊断null（一）病史及临床表现。 （二）疲劳试验 受累骨骼肌活动后肌无力明显加重。 （三）ACHR-Ab检测 特异性达99％，敏感性达88％。但正常者不能排除。 （四）低频<3或5Hz>衰减试验 达10～20％为阳性，约80％的患者出现阳性结果。 （五）纵隔的放射学检查　10％MG病人，尤为老年病人，伴胸腺瘤。相当一部分病人，尤为青年女病人，伴胸腺增生。协和医院组61例眼型病人中，胸腺放射学所见17例（27.87％）正常，12例（19.67％）增生，32例（52.46％）肿瘤。胸腺瘤病人，62％可被正侧位胸片检出。胸腺的CT扫描与病理的符合率高达94％。纵隔检查虽无肋于MG诊断，但明确胸腺有肿瘤或增生，早期摘除，对MG治疗也有一定好处。null（六）ChEI试验 1.腾喜龙试验　腾喜龙是短效的ChEI，能迅速使肌无力好转，故特别适用于MG的诊断和鉴别诊断。每支10mg，用OT针筒静脉注射，先注入1mg观察2min；若无效再注入3mg观察2min；若仍无显效则把余6mg全注入。2.甲基硫酸新斯的明　0.5～2.0mg肌内注射。起效较慢，10～30min达最高峰，作用持续2h。因其M-胆碱副作用较大，故需用阿托品对抗，一般主张用阿托品0.5mg与新斯的明一起肌内注射，也有提出在肌注新斯的明前10min静脉注射阿托品0.4～0.6mg。取病人无力最明显的几个肌群作观察指标，共观察60min。 null（七）局部箭毒试验　箭毒能与AChR上的ACh结合部位竞争性结合，使有效AChR数减少，安全系数下降而发生传导阻滞。早年曾用全身性箭毒试验，即用正常致麻痹剂量的1/10d-筒箭毒（16mg/kg，静脉注射），已能使MG病人麻痹。已被废弃，因这可能危及MG病人的生命。近年有些MG中心用局部箭毒试验。用压脉带束于上臂，使压力高于动脉收缩压，以阻断该前臂的动脉血流，而后把0.3mgd-筒箭毒稀释于20ml生理盐水中静脉注射，于远端的正中和尺神经作超强重复电刺激，结果95％全身型MG病人可获阳性结果。尽管这较安全，还是应当备用呼吸器等。 七、鉴别诊断七、鉴别诊断与癌性肌无力鉴别与癌性肌无力鉴别鉴别项 MG Lambert-Eaton 年龄 青少年，多<30岁 成年，多>50岁 性别 女性居多 男性居多 伴发疾病 其他自身免疫性疾病 2/3伴癌症，尤以肺Ca 患肌分布 多有眼外肌受累 下肢>上肢，近端>远端 颅神经支配肌受累 颅神经支配肌多不受累 疲劳试验 ＋ － 药物试验 ＋ 可以＋，但多数－ ACHR-Ab检测 80％＋ － 电生理试验 低频、高频下降>10% 低频下降<10%， 高频上升>100~200％ 胸腺CT 肿瘤、增生、退化不良 － 腱反射 开始正常，迅速减退/消失 开始减退/消失 小脑功能 正常 30％存在异常 及感觉异常 治疗 ChEI等 盐酸胍乙啶、手术等与其它疾病鉴别与其它疾病鉴别多发性肌炎 周期性麻痹 进行性肌营养不良 肉毒杆菌毒素中毒 进行性延髓麻痹定义定义由于肌无力致呼吸、吞咽困难而不能维持基本生活及生命体征者分类分类肌无力危象 ：由于胆碱能不足引发的危象 胆碱能危象 ：由于胆碱能过剩引发的危象 反拗性危象 ：由于抗胆碱药失敏引发的危象危象鉴别危象鉴别鉴别项 肌无力危象 胆碱能危象 反拗性危象 发生率 多 少 少 诱因 感染、分娩、氨基甙、 抗胆碱能药过量 不明 解热消炎药等 出汗 少 多 不定 流涎 无 多 不定 腹痛 无 明显 无 肉跳 无 明显 无 瞳孔 大 小 正常 ChEI反应 改善 加重 无反应 阿托品 无效/加重 改善 无效九、治疗九、治疗（一）对症治疗（一）对症治疗ChEI药物：新斯的明、吡啶斯的明、酶抑宁等。以吡啶斯的明最常用，副作用较小。30-60mg/次，3-5次/日，溴化新斯的明15-90mg/次，3-5次/日。对心率过慢，心律不齐，机械性肠梗阻以及哮喘患者均忌用或慎用。 国外有报道， 应用溴地斯的明<一种长效ChEI >治疗神经源性无张力性膀胱，患者73岁，10mg/d，连续2年以上，因中毒致胆碱能危象。（二）对因治疗（二）对因治疗免疫抑制剂：根据免疫功能情况分别应用：如①口服强的松45-80mg次/日，持续3-5个月。②静滴环磷酰胺200mg，与VitB6 100-200mg一起加入10%葡萄糖250ml中，1次/2日，10次为一疗程；或50mg口服每日2-3次。③硫唑嘌呤25-50mg口服，2-3次/日，并可长期与强的松联合应用。此外，也可用环孢菌素（6mg/kg/天）进行治疗。 （三）胸腺治疗 （三）胸腺治疗 药物疗效欠佳伴有胸腺肿大和危象发作的病人，可考虑胸腺切除术，但以病程较短（5年以内）青年（35岁以下）女性病人的疗效较佳，完全缓解常在术后2-3年，有效率80%。但单纯眼型疗效差。对有胸腺瘤者，为防恶变，应尽早手术。对不宜手术的年老体弱或恶性胸腺瘤患者，也可以深度X线，兆伏级X线或钴60作放射源行胸腺放射治疗，有效率约70%左右，病程越短（3年以内），年龄越轻（40岁以下），疗效越好，对儿童应从严掌握。 null伴胸腺瘤的MG手术问题 缺点 （1）术后AchRab增多，病情恶化， 达3 年之久 （2）术后危象高达33%~52% （3）术中死亡率4.9% （4）术后远期疗效病不理想，10年 存活率20%~48%远期存活率远期存活率作者 杂志 例数 5年 10年 疗法 Wakata Eur Neurol 1993，33：115 15 73% 20% 手术 石井升 胸部外科1993，46：54 13 73% 48% 手术 仓重 胸部外科1993，46：61 20 78.6% 手术 张志庸 中华肿瘤1994，16：375 49 65.4% 50% 手术 丛志强 中华神经免疫1999，6：96 52 85.7% 33.3% 非手术 丛志强 中华神经1999，32：296 84 76.5% 54.5% 非手术 非手术疗法与手术疗法相比，其远期存活率无明显差异null 远期存活质量 作者 杂志 例数 完全缓解 药物缓解 疗法 Palmisni Eur Neurol 1993，34：78 111 10% 手术 大内 胸部外科1993，46：48 56 12.5% 35.7% 手术 石井升 胸部外科1993，46：54 13 0 （有效50%） 手术 仓重 胸部外科1993，46：61 20 21.1% （有效63.2%） 手术 杨明山 中华神经1999，32：347 124 20.2% 19.4% 手术 丛志强 中华神经免疫1999，6：96 52 15.4% 55.8% 非手术 丛志强 中华神经1999，32：296 84 36.9% 44% 非手术 从存活质量来看，非手术与手术疗法也无显著差异对伴胸腺瘤的MG的对策对伴胸腺瘤的MG的对策1、2期胸腺瘤： 尽可能久地采用非手术免疫抑制疗法 3、4期胸腺瘤： 手术彻底切除+免疫抑制疗法 胸腺瘤对MG有免疫调节作用， 主要为免疫抑制作用！（四）血液疗法　（四）血液疗法　有条件时可使用血浆替换疗法：也可试用高效价丙种球蛋白100-200mg/kg，用生理盐水500ml稀释后静滴，1次/周，共3-5次，但丙球具有抗原性，有肌注丙球引起变态反应性脑炎的报导，故不宜滥用。（五）中医中药疗法（五）中医中药疗法本病祖国医学认为属脾肾虚损，故治以培脾补肾，益气滋阴，常用补中益气汤、六味地黄丸或左归丸主之，也有良好疗效。原则原则肌无力危象是一种危急状态，死亡率达15.4～50％。不管何种危象，处理原则完全相同： ⑴ 保持呼吸道通畅：当自主呼吸不能维持正常通气量时，必须尽早气管切开和人工辅助呼吸。 ⑵ 积极控制感染：选用有效而足量的抗生素，感染控制的好坏与预后直接相关；反之，神经功能有否恢复又是影响感染能否积极控制的重要条件。 ⑶ 皮质固醇类激素（地塞米松、泼尼松、甲基强的松龙）：大剂量（DXM：10～20mg/d 、MP：10～20mg/kg.d）逐步递减法，可以大大降低病死率，缩短危象期。在足量抗生素应用的前提下，及时存在肺部感染，仍应给予激素治疗。null ⑷ 少用或不用ChEI药物：胸腺切除后出现的危象，可以短期应用5％GNS 500ml＋新斯的明1mg静滴（<10D/Min），不可盲目加大剂量或加快滴速，以防心跳骤停。 ⑸ 严格气管切开和鼻饲护理：保持呼吸道湿化，严防窒息和呼吸机故障。妊娠时的治疗妊娠时的治疗肌无力症状随月经来潮而加重者，可试用孕二酮。如可改善症状，则可以妊娠。 妊娠后约1/3缓解，1/3不变，1/3加重。 分娩常可以使肌无力加重，甚则危象。合并甲亢时的治疗合并甲亢时的治疗以治疗甲亢为主。 甲亢控制后，肌无力症状可逐步好转。 伴发严重肌无力的甲亢者，可以应用大剂量的激素治疗。