安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物

nullnull 安维汀® ：唯一治疗mCRC， 疗效不受KRAS状态影响的靶向药物null表皮生长因子信号传导模式图ERBITUX Package Insert, June 2004. Baselga J. J Clin Oncol. 2001;18s:41s-44s. 表皮生长因子信号传导模式图KRAS突变 40%的非遗传性结直肠癌可以检出KRAS原癌基因突变 (所有结直肠癌中，90%为非遗传性结直肠癌) 这种突变可以造成KRAS通路的下游信号通路处于持久的自身激活过程中 KRAS突变Stintzing S, Dtsch Arztebl Int 2009; 106(12): 202–6KRAS突变造成通路持久激活EGFR的抗体可抑制其与配体结合，及胞内信号的传导KRAS突变造成通路持久激活——与EGF受体无关KRAS wt : KRAS野生型 KRAS mut: KRAS突变型-增殖 -迁移 -血管生成KRAS突变造成通路持久激活Stintzing S, Dtsch Arztebl Int 2009; 106(12): 202–6EGFR过度表达 27–77%KRAS突变 30–50%BRAF突变 10%EGFR阻断剂单用或联合伊立替康的疗效 受KRAS等多种预测因素影响EGFR阻断剂单用或联合伊立替康的疗效 受KRAS等多种预测因素影响Wong and Cunningham. JCO 2008对药物剂量 即起效者经药物加量 方能起效者治疗无效者: KRAS突变 40%治疗无效者: BRAF突变 治疗无效者: PTEN缺失或 PI3K突变 治疗无效者: 不明原因KRAS 野生型KRAS 突变型10%22%5% KRAS野生型的患者抗EGFR疗效仍受BRAF状态影响* KRAS野生型的患者抗EGFR疗效仍受BRAF状态影响2010 NCCN V2.抗VEGF治疗的机制VEGF是血管生成的关键因子，对于肿瘤生长至关重要 在多数人类肿瘤中，VEGF上调，往往与预后较差有关 抗VEGF治疗可防止VEGF与其受体相互作用 抗VEGF药物的作用不受KRAS / BRAF状态影响VEGF = vascular endothelial growth factor （血管内皮生长因子） MAb = monoclonal antibody （单克隆抗体）抗VEGF治疗的机制安维汀的作用机制 安维汀抑制VEGF配体的所有功能： 抑制VEGF在血管内皮细胞的活性 抑制VEGF在非内皮细胞的活性 (比如，树突状细胞)安维汀的作用机制临床实践证实：安维汀联合以伊立替康为基础 的化疗可有效延长患者PFS临床实践证实：安维汀联合以伊立替康为基础 的化疗可有效延长患者PFS8.511.211.7FOLFIRI 单用1安维汀 + FOLFIRI (BICC-C)2安维汀 + FOLFIRI (BEAT)8安维汀 + FOLFIRI (BRiTE)7安维汀 + FOLFIRI (PACCE)31. Tournigand, et al. JCO 2004; 2. Fuchs, et al. JCO 2007; 3. Hecht, et al. ASCO GI 2008 4. Ackland, et al. ASCO GI 2008; 5. Kopetz, et al. ASCO 2007; 6. Reinacher-Schick, et al. ASCO 2008; 7. Kozloff, et al. ASCO GI 2007; 8. Berry, et al. ASCO 2008 临床实践 II–IV期 临床研究(n=109)(n=209)(n=115)11.112.5安维汀 + FOLFIRI (AVIRI)4安维汀 + FOLFIRI (MD Anderson)5(n=209)(n=43)安维汀 + XELIRI (AIO 0604)6(n=120)12.1 0 2 4 6 8 10 12 1410 月Median PFS (月)临床实践证实：安维汀联合以奥沙利铂为基础 的化疗可有效延长患者PFS10 月1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Hecht, et al. ASCO GI 2008 (poster) 3. Reinacher-Schick, et al. ASCO 2008 (poster); 4. Kozloff, et al. ASCO GI 2007 (poster) 5. Berry, et al. ASCO 2008 (poster)XELOX/FOLFOX4 单用 (NO16966)1安维汀 + XELOX/FOLFOX4 (NO16966)1安维汀 + XELOX/FOLFOX4 ‘持续治疗人群’* (NO16966)1安维汀 + oxaliplatin (PACCE)29.411.18.010.4(n=699)(n=699)(n=699)(n=410) 0 2 4 6 8 10 12Median PFS (月)10.4安维汀 + XELOX (AIO 0604)3(n=127)临床实践证实：安维汀联合以奥沙利铂为基础 的化疗可有效延长患者PFSII–IV期 临床研究AVF2107研究： 安维汀在所有生物标记亚组中均显示获益AVF2107研究： 安维汀在所有生物标记亚组中均显示获益Ince, et al. JNCI 2005* KRAS, BRAF or p53 不论KRAS状态，安维汀治疗均可显著延长PFS1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 00 5 10 15 20 25月 5.59.37.413.5HR=0.44 (95% CI: 0.29–0.67)HR=0.41 (95% CI: 0.24–0.71)KRAS 突变型 (n=78, 34/44)KRAS 野生型 (n=152, 67/85)1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 00 5 10 15 20 25 月p=0.0008p=0.0001无进展生存比例无进展生存比例不论KRAS状态，安维汀治疗均可显著延长PFSHurwitz, et al. WCGC 2008 (poster)不论KRAS状态，安维汀均有OS的获益13.619.917.6>27.7 HR=0.58 (95% CI: 0.34–0.99)HR=0.69 (95% CI: 0.37–1.3)0 5 10 15 20 25 30 月月0 5 10 15 20 25 301.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0生存比例1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0生存比例p=0.25p=0.04KRAS 突变型 (n=78, 34/44)KRAS 野生型 (n=152, 67/85)不论KRAS状态，安维汀均有OS的获益月月Hurwitz, et al. WCGC 2008 (poster)不同KRAS状态的缓解率KRAS 野生型 p=0.006KRAS 突变型 p=0.860374341缓解率 (%)70 60 50 40 30 20 10 0IFL + 安维汀 IFL + 安慰剂n = 230不同KRAS状态的缓解率Hurwitz, et al. WCGC 2008 (poster) KRAS突变型的生物学效应: 多项对照试验的证据 KRAS突变型的生物学效应: 多项对照试验的证据 Hurwitz, et al. Hecht, et al. Van Cutsem, et al. Punt, et al. Bokemeyer, et al. WCGC 2008 ASCO GI 2008 ASCO 2008 ASCO 2008 ASCO 2008 KRAS野生型的生物学效应: 多项对照试验的证据 KRAS野生型的生物学效应: 多项对照试验的证据 Hurwitz, et al。 Hecht, et al. Van Cutsem, et al. Punt, et al. Bokemeyer, et al. WCGC 2008 ASCO GI 2008 ASCO 2008 ASCO 2008 ASCO 2008总 结总 结 KRAS基因突变可导致EGFR抑制剂无效，影响抗肿瘤疗效；BRAF基因突变也可能影响EGFR抑制剂的疗效 安维汀精确抑制VEGF，对肿瘤血管产生多重效应，持续抑制肿瘤生长和转移 安维汀的疗效不受KRAS / BRAF突变影响，能给更多患者带来显著生存获益 以安维汀为基础的，无需进行KRAS / BRAF基因检测谢 谢！谢 谢！