对动脉粥样硬化炎症机制认识的新进展

对动脉粥样硬化炎症机制认识的新进展 辽宁医学院第一附属医院心血管内科 ( 121001) � 李俊涛 � 王高频 1 � � [摘 � 要 ] � 动脉粥样硬化性心脑血管疾病是危害人类健康和生命的常见疾病。关于动 脉粥样硬化发生机制的研究已经历了一个半世纪, 目前较公认的观点为动脉粥样硬化是一种炎 症性疾病, 越来越多的资料也表明炎症在动脉粥样硬化中起重要作用。该文就炎症和动脉粥样 硬化发生机制的研究新进展作一综述。 � � [关键词 ] � 动脉粥样硬化 � � 炎症 � � 心血管疾病 � � 脑血管疾病 � � 发生机制 � 1通讯作者 1� 引 � 言 动脉粥样硬化 ( artherosclerosis, AS) 是一种 多因性疾病, 近年来, 尽管 AS的诊断与治疗有了 长足的进步, 但人们对其病因学的认识仍然不足。 既往和晚近提出的 AS发病学说, 如血栓形成学 说、脂质浸润学说、单克隆学说、损伤反应学说、 剪切应力学说、同型半胱氨酸学说、精氨酸学说、 内皮功能紊乱学说、氧化应激学说等都不足以完全 解释 AS性疾病的发病基础 [ 1]。近年来的基础研究 与临床研究结果提示, AS炎症学说应重新受到重 视。有充分的证据显示, 在 AS性疾病的不同临床 表现形式中, 炎症参与其发生和发展的所有环 节 [ 2]。 2� 动脉粥样硬化危险因素与慢性炎症 2�1� 高脂血症 流行病学调查证明, 大多数 AS患者的血浆胆 固醇水平升高, 且其严重程度和血浆 LDL�C、极低 密度脂蛋白胆固醇水平升高呈正相关。动物实验给 予高胆固醇饮食可引起 AS, 其中血浆 LDL�C和富 含甘油三酯脂蛋白残粒的增高可能为 AS炎症反应 的主要启动因子之一。 LDL�C及其它具有致 AS作 用的脂蛋白均能从血浆进入动脉壁, 并能重返血 浆, 当进入量高于流出量时, 即在动脉壁内积聚, 积聚的 LDL�C随即被氧化或化学修饰, 其中的脂 质氧化产物特别是氧化的磷脂启动炎症反应, 在动 脉壁内引发一系列事件, 最终导致 AS[ 3 ]。氧化修 饰 LDL�C又可吸引更多的单核细胞进入内皮下层, 形成恶性循环, 使 AS逐渐加重。 2�2� 高血压 在 AS的危险因子中, 高血压作为主要危险因 子已得到公认, 炎症可能是连接高血压和 AS的桥 梁, 在高血压动物模型也发现, 主动脉及肠系膜动 脉等阻力动脉中炎症细胞浸润明显增多, 炎症因子 表达增多, 而炎症细胞在血管组织中的浸润和炎症 反应中大量合成释放的炎症相关因子可导致血管内 皮细胞功能损伤、血管僵硬度增加、血管平滑肌细 胞异常增殖等病理生理学改变 [ 4�7]。此外, 内皮素 � 1作为血管壁慢性炎症的又一重要介质的研究也取 得了新进展, 这意味着炎症机制是包括 AS在内的 高血压相关心血管疾病病理生理过程的重要参与 者。 2�3� 微生物感染 人体内某些微生物感染可能参与 AS的发生和 发展, 因感染可造成各类促炎症因子和急性时相蛋 白的升高, 从而改变内皮细胞的功能。已知引起 AS炎症的微生物包括肺炎衣原体 ( ch lamydia pneumoniae, Cpn )、幽门螺杆菌、巨细胞病毒、 EB病毒和疱疹病毒等。M ay等 [ 8]将荧光标记的巨 噬细胞输入健康小鼠体内, 结果表明, 感染 Cpn 的巨噬细胞比未感染 Cpn的巨噬细胞对颈动脉的 黏附作用增强, 血管内皮细胞感染 Cpn后某些黏 附因子、趋化因子、生长因子等的表达增多, 而这 些变化可促进 AS的发生。总之, 感染可以加重炎 症刺激从而促进 AS的形成 [ 9]。 2�4� 糖尿病 高血糖状态可引起生物大分子糖基化修饰, 形 成高级糖基化终产物 ( advanced g lycosy lation end produc,t AGE ) , 其与血管内皮细胞表面的 AGE受 体结合后, 可促进血管内皮细胞产生炎症细胞因子 及其它致炎途径的激活。 2002年美国糖尿病学会 年会认为, 糖尿病与许多炎症因子有关。炎症过程 中 LDL�C被氧化, 而在糖尿病患者中 LDL�C被增 生迁移的巨噬细胞和血管平滑肌细胞等吞噬, 形成 762 新医学 2009年 11月第 40卷第 11期 泡沫细胞, 进一步促进炎症过程。 2�5� 同型半胱氨酸 近年来, 对高同型半胱氨酸血症与血管性疾病 关系的研究已取得了很大的进展。高同型半胱氨酸 是一种被认为能引起血管损伤、AS和血栓栓塞性 疾病的氨基酸。临床和基础分子生物学研究发现, 高同型半胱氨酸血症是 AS的独立危险因素, 同型 半胱氨酸水平的降低可减少 AS性疾病 (如心绞 痛、心肌梗死、脑卒中等 ) 的发生 [ 10, 11]。 3� 慢性炎症致动脉粥样硬化的作用 3�1� C�反应蛋白 CRP水平与炎症的出现及其严重程度密切相 关 [ 12]。A lbert等研究证实血浆 CRP水平较血脂水 平与心源性猝死有更强的相关性。对 CRP或高敏 CRP测定结果的分析认为, CRP低于 1 mg /L为心 源性猝死低危人群, 1~ 3 mg /L为中危人群, 4 ~ 10 mg /L为高危人群 [ 13]。目前, CRP对预测和评 价冠状动脉疾病的治疗效果及判断预后均有重要临 床价值 [ 14]。 3�2� 单核细胞趋化蛋白�1 单核细胞黏附于血管壁并穿入内皮细胞形成泡 沫细胞是 AS的早期病变, 而平滑肌细胞增生和迁 移形成平滑肌性泡沫细胞是该病较晚期病变。大量 研究表明单核细胞的趋化主要由单核细胞趋化蛋白 �1 ( monocyte chemoattractant protein, MCP�1 ) 实 现, M CP�1与其受体 CC趋化因子受体 2 ( CCR2) 结合后, 可激活丝裂素活化激酶 (m itosin activat ing pro tein kinase, MAPK ) 级联反应, 继而激活多种 转录因子, 介导炎症细胞因子、基质金属蛋白酶 (m atrix m etalloproteinase, MMP ) 等生成。MCP�1 除趋化单核细胞外, 对平滑肌细胞也有趋化增殖作 用, 并诱导组织因子表达, 促进局部血栓形成 [ 15 ]。 美国达拉斯心脏研究发现, 亚临床冠状 AS的 MCP�1水平也增高, 即使对传统危险因子和 CRP 进行校正后, M CP�1水平仍具有统计学意义 [ 16]。 3�3� 血浆可溶性 CD40配体 血浆可溶性 CD40配体 ( so lub le CD40 ligands, CD40L) 主要表达于血管内皮细胞、血管平滑肌细 胞、巨噬细胞及血小板, 是 TNF超家族的成员。 Schonbeck等的研究发现, CD40与 CD40L结合可 激活 AS斑块中的炎症细胞 (巨噬细胞、T淋巴细 胞等 ), 分泌细胞因子 (白介素 �6、 TNF 等 )、 MMP及组织因子等, 而后者能够促进斑块的炎症 反应。阻断 CD40�CD40L系统的研究显示, 阻断该 系统可减少黏附分子的表达, 抑制炎症反应, 减轻 ACS的病变程度 [ 17]。 CD40与 CD40L的相互作用 除了参与炎症细胞之间的信号传递外, 还参与 AS 病变部位内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞的炎症 反应调节, 从而促进 AS的进展 [ 18]。 3�4� 白介素 在 ACS的不同阶段, 血管内皮细胞、平滑肌 细胞、巨噬细胞等都可产生白介素, 作为炎症的指 标, 其升高水平和心血管事件显著相关 [ 19]。白介 素�6由纤维细胞、单核细胞、T细胞等多种细胞分 泌, 可通过诱导血小板源生长因子促进血管平滑肌 增殖, 从而促进 AS进程。白介素�10由 Th2细胞 和 B细胞等分泌, 具有抗炎和免疫调节等多重作 用, 我们新近发现, ACS患者的血浆白介素 �10水 平明显下降, 他汀类药物可提高其水平, 提示提高 机体自身的抗炎能力可能是治疗 AS性疾病的新途 径 [ 20]。 3�5� 细胞外基质 细胞外基质 ( ex tracellu lar matrix, ECM ) 是 AS发生的病理生理学基础, ECM重塑有赖于细胞 外蛋白酶的活性, 细胞外蛋白酶的超家族包括 MMP族、丝氨酸蛋白酶族 (主要是组织纤溶酶原 激活剂、尿激酶 )、半胱氨酸蛋白酶族 (主要是组 织蛋白酶 )、天冬氨酸蛋白酶等 [ 21]。其中 MMP在 体内参与 ECM的重塑与降解、AS斑块的形成与发 展、炎症反应、组织损伤修复等各种生理和病理过 程。研究发现, MMP有稳定斑块的作用, 而斑块 处炎症细胞较多, 这些都间接说明 MMP参与 AS 炎症的发展。阿伐他汀能作用于多种炎症细胞, 调 节 MMP及其组织型抑制物合成和分泌, 而两者的 动态失衡是导致 ECM加速分解、斑块纤维帽松动 和破裂的关键 [ 22, 23]。 4� 小 � 结 综上所述, 炎症贯穿了 AS发生、发展的过 程, 从 AS性疾病的起始即脂纹现象到斑块形成乃 至临床事件的各个阶段, 都可以看作是血管对损伤 的炎症作用。目前, 某些炎症标志物已被用来评估 AS患者的临床疗效, 在此基础上的大量研究发现, 降低 AS患者这类炎症标志物水平可降低冠状动脉 事件的发生率, 为临床治疗 AS提供了理论依据及 研发新药提供了新思路。 迄今为止, 尚缺乏反映血管内炎症的特异性标 志物, 也无一项旨在对炎症进行干预的大型前瞻性 的预防试验, 同时有关炎症与 AS形成的分子机制 763新医学 2009年 11月第 40卷第 11期 也亟待深入研究。相信在不久的将来, 上述研究可 能会有所突破, 为寻找 AS性疾病的病因进而指导 临床诊治创造条件。 [参考文献 ] [ 1] L I J J, FANG C H� A therosc le ritis is a m ore rationa l term for the patholog ica l entity currently know as a thero� sclero sis[ J] � M ed H ypotheses, 2004, 63 ( 1): 100� 102� [ 2] L I J J� In flamma tion: an important m echanism for d if� ferent c lin ica l entities o f coronary artery d isease [ J] � Ch in M ed J, 2005, 118 ( 21) : 1817�1826� [ 3] FURNKRANZ A, SCHOBER A, BOCHKOV V N, e t al� Ox idized phospho lip ids tregger atherogenic in flam� m ation in m urine arter ies[ J]� Arteriosc ler Thromb V asc B io ,l 2005, 25 ( 3): 633�638� [ 4] 李建军 � 炎症可能是连接高血压和动脉粥样硬化的 桥梁 [ J]� 中国分子心脏病学杂志, 2005, 5 ( 1): 385�388� [ 5] L I J J� In flamm ation in hypertension: pr im ary ev idence [ J] � Ch in M ed J ( Eng l), 2006, 119 ( 14): 1215� 1221� [ 6] KOEA, AM IR I F, PANDEY N R, e t al�Resistance a rtery remode ling in deoxycorticosterone aceta te�sa lt hy� pertension is dependent on vascu la r inflamm ation: ev i� dence 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