2型糖尿病的治疗

null2型糖尿病的治疗 王国兴 Endo Dept SRRSH2型糖尿病的治疗 王国兴 Endo Dept SRRSHnull糖尿病的病因、发病机理和病程 口服降糖药 胰岛素 联合治疗 糖尿病的控制目标和治疗原则null 环 境 因 素摄食过多 缺乏活动 吸烟 药物 肥胖遗传因素遗传因素 环 境 因 素胰岛素抵抗(肌肉和肝脏) -细胞功能缺陷 糖调节受损2-DM2型糖尿病发病机理2型糖尿病的病理生理示意图2型糖尿病的病理生理示意图2型糖尿病致病机理之一2型糖尿病致病机理之一 胰岛素抵抗 肌肉、脂肪组织摄取利用糖障碍 肝摄取糖的作用减弱，抑制肝糖输出的作用减弱 高胰岛素血症对其他组织、代谢的不利影 响存在 FFA升高 2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷 胰岛素分泌缺陷 对血糖变化不能作出灵敏分泌反应 第一时相反应减弱、消失 第二时相分泌延缓 第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足 第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常 由部分代偿转为失代偿状态 F02-17胰岛素分泌（纵坐标）高葡萄糖水平 第1相第2相基值0～5 分钟时间 null胰岛素抵抗肝糖生成内源性胰岛素餐后血糖空腹血糖内源性胰岛素IGT  4 —7 年 “诊断糖尿病”Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000显性糖尿病糖尿病的自然病程微血管大血管2型糖尿病病程演变2型糖尿病病程演变波动性进展 胰岛素抵抗及分泌缺陷时轻时重 总的转归为逐渐加重 发展至胰岛素分泌出现衰竭 胰岛素抵抗难以克服 伴随慢性并发症的逐渐进展 口服降糖药物口服降糖药物null1。磺酰脲类(SU) 作用机制： 刺激胰岛素释放，不刺激合成 增强β细胞对刺激物的敏感性 外周作用：增强对胰岛素的敏感性和对葡萄糖的摄 取，降低血糖磺酰脲类(SU)磺酰脲类(SU) 磺酰脲类(SU)作用机制示意图磺酰脲类(SU)磺酰脲类(SU)适用对象 2型糖尿病，有胰岛素分泌者 血糖，尤其是空腹血糖较高者 体重较轻或正常者磺酰脲类(SU)磺酰脲类(SU) 副作用 低血糖症：最常见也最危险 体重增加：未及时调整饮食和运动者 消化道反应：偶有，中毒性肝炎少见 皮肤过敏反应：不常见，较轻 血细胞减少：偶见 神经系统反应：头晕、视力模糊、共济失调，不常见常见的磺酰脲类降糖药常见的磺酰脲类降糖药第一代(60年代) 甲苯磺丁脲tolbutamide(D.860) 氯磺丙脲chlorpropamide 妥拉磺脲tolazamide 醋酸已脲acetohexamide 第二代(70年代) 格列本脲glyburide（优降糖） 格列吡嗪glipizide（美吡达） 格列齐特gliclazide（达美康） 格列喹酮Gliquidone（糖适平） 第三代(90年代) 格列美脲Glimepiride（亚莫利） 格列波脲Glibornuride（克糖利） 常见的磺酰脲类降糖药及作用特点常见的磺酰脲类降糖药及作用特点作用快而强﹢603～41、2格列美脲 作用最强，价格便宜﹢﹢﹢5010～162.5格列苯脲作用较强，快速短效﹢902～45格列吡嗪作用平和，肾病可用﹢51～330格列喹酮作用时间较长﹢﹢7010～1240、80格列齐特作用平和，价格便宜﹢～﹢﹢1003～8500甲磺丁脲作用特点低血糖肾排率半衰期（h）mg/片药名null应尽可能用一天一次的磺酰脲类降糖药物！为什么选择一天一次？为什么选择一天一次？Paes A et al. Diabetes Care. 1997患者的顺应性研究2。苯甲酸衍生物类2。苯甲酸衍生物类 作用特点： 非磺脲类胰岛素刺激物，与磺脲药受体相同，但作用位点不同 作用机制及副作用与磺脲药相似苯甲酸衍生物类苯甲酸衍生物类与磺脲类差别 作用更快，持续时间更短 恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著 更符合生理性 控制餐后高血糖的效果更好 食物吸收后低血糖发生率较低 控制餐后血游离脂肪酸水平的作用较强 β细胞选择性较强 瑞格列奈可慎用于肾功能轻度减退者 苯甲酸衍生物类苯甲酸衍生物类 适用对象 2型糖尿病，有胰岛素分泌但对磺脲药效果不佳者 血糖，尤其是餐后血糖较高者 体重较轻或正常者常见的苯甲酸衍生物类药常见的苯甲酸衍生物类药60mg、120mg唐力那格列奈0.5、1、2诺和龙、孚来迪瑞格列奈mg/片商品名药名3.双 胍 类 3.双 胍 类 作用机制 抑制肝脏的糖异生作用 抑制食欲及肠壁对葡萄糖的吸收 加强外周组织摄取葡萄糖和无氧酵解，抑制组织呼吸，生乳酸 不刺激胰岛素分泌，能增强胰岛素与其受体结合及作用，一定的胰岛素增敏作用双胍类作用示意图双胍类作用示意图 双 胍 类双 胍 类适用对象 各型糖尿病，食欲较好者 体重较重者 年龄不太大，无乳酸增高之虞者 双 胍 类双 胍 类 副作用 消化道反应：食欲下降、恶心、呕吐、腹泻 肝肾损害：常见肝肾功能不全者 乳酸性酸中毒：老年，或者有心、肺、肝、肾病变及缺氧者易发生, 极罕见常见的双胍类降糖药及作用特点常见的双胍类降糖药及作用特点副作用较大25降糖灵、DBI苯乙双胍副作用小250，500， 850美迪康、格华止、迪化糖锭二甲双胍作用特点mg/片商品名药名4. 葡萄糖苷酶抑制剂4. 葡萄糖苷酶抑制剂 作用机制 抑制小肠葡萄糖苷酶活性 延缓葡萄糖吸收 降低餐后高血糖 不刺激胰岛素分泌葡萄糖苷酶抑制剂作用示意图葡萄糖苷酶抑制剂作用示意图葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 适用对象 各型糖尿病 餐后血糖较高者 经济条件较好者葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 副作用 拜唐苹、卡博平等服用初期有腹胀、排气多等消化道症状，坚持服用或减量可减轻 发生低血糖需要纠正时，应使用葡萄糖，进食双糖或多糖难以纠正低血糖症 副作用较小，价格较高常见的葡萄糖苷酶抑制剂类降糖药常见的葡萄糖苷酶抑制剂类降糖药餐时第一口饭时嚼服50拜唐苹、卡博平阿卡波糖副作用小0.2倍欣伏格列波糖作用特点mg/片商品名药名5. 噻唑烷二酮类降糖药5. 噻唑烷二酮类降糖药 作用机制及特点 通过激活核转录因子PPARγ调控多种与糖、脂代谢等有关基因转录(增强或抑制)，而明显提高胰岛素敏感性 (主要肌、脂组织，次要肝脏) 降低空腹及餐后血糖并降低血胰岛素、C肽、胰岛素原 降血糖作用可维持 2～3 年，不减弱 HOMA β细胞功能 2～3 年内不下降，反有上升 明显降血游离脂肪酸作用 对血脂谱可起有利影响 多项指标提示有潜在器官保护作用 多项结局性随机对照试验已启动 适用于IGT，T2D早期，及较后期的联合治疗 null文迪雅通过激活脂肪中的PPAR减轻肝脏和肌肉中的胰岛素抵抗胰岛素抵抗减轻 正常血糖脂肪组织 提高葡萄糖转运 和 GLUT- 4脂溶解减少 +-减少葡萄糖输出血浆FFA 水平降低 文迪雅 胰腺 -细胞 胰岛 -细胞颗粒化 提高胰岛素含量PPARgTNFa噻唑烷二酮类降糖药噻唑烷二酮类降糖药 适用对象 各型糖尿病及血糖增高阶段者 胰岛素抵抗较重者 经济条件较好者噻唑烷二酮类降糖药噻唑烷二酮类降糖药 副作用 低血糖发生率：0.5％ 水肿发生率：4.8％ 体重增加发生率：0.9％ ALT≧3倍正常值发生率：0.17％常见的噻唑烷二酮类降糖药常见的噻唑烷二酮类降糖药15，30，45瑞彤，艾汀,卡司平吡格列酮2，4，8文迪雅，维戈络 罗格列酮mg/片商品名药名口服抗糖尿病药物的主要作用位点口服抗糖尿病药物的主要作用位点葡萄糖 胰岛素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组织肝脏胰腺肌肉肠IG胃Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32–S40.胰 岛 素胰 岛 素胰 岛 素胰 岛 素几乎所有类型糖尿病控制血糖的重要手段 直接降低血糖 通过降低高血糖而改善β细胞功能和胰岛素抵抗 抗炎症和抗动脉粥样硬化 不刺激内源性胰岛素释放 胰岛素胰岛素 应用指征 1型糖尿病 2型糖尿病 糖尿病合并妊娠或妊娠糖尿病 其他因素引起的糖尿病：垂体性糖尿病、胰源性糖尿病等胰岛素在2型糖尿病中的应用指征胰岛素在2型糖尿病中的应用指征 长期适应证 胰岛β细胞功能衰竭 由于肝肾功能不全及药物的副作用，无法坚持口服药物治疗者 严重的糖尿病慢性并发症：如3期及以上的视网膜病变、临床糖尿病肾病等胰岛素在2型糖尿病中的应用指征胰岛素在2型糖尿病中的应用指征 短期适应证 严重急性代谢并发症：糖尿病酮症酸中毒、非酮症高渗性昏迷、乳酸性酸中毒 急性或慢性应激状态：严重感染、急性脑卒中、急性心血管事件、大手术、慢性活动性肺结核、慢性活动性肝炎等 “糖毒性”状态，尤对于FBG>15mmol/l胰岛素制剂分类(一)胰岛素制剂分类(一) 按来源：　　 动物胰岛素（牛、猪、牛-猪混合胰岛素） 半合成人胰岛素 生物合成人胰岛素（诺和灵、优泌林） 胰岛素类似物（速效 Lispro、Aspart； 特慢 Glargine、Detemir）　　　　　　胰岛素制剂分类(二)胰岛素制剂分类(二)按作用时间： 超短效胰岛素(Aspart诺和锐 or Lispro优泌乐) 短效胰岛素(诺和灵R、优泌林R、RI) 中效胰岛素(诺和灵N、优泌林N、NPH) 长效胰岛素(Glargine or Determir 、PZI) 预混胰岛素(诺和灵30R或50R、诺和锐30、优泌乐25、 优泌林70/30、甘舒霖30R等)按作用时间分类的胰岛素按作用时间分类的胰岛素14-1810-16双峰0.5-150/50(50% NPH 50%RI)14-1810-16双峰0.5-170/30(70%NPH 30%RI)预混胰岛素20-2418-2010-164-6长效胰岛素(PZI)14-1810-166-102-4中效胰岛素(NPH)6-83-62-30.5-1短效胰岛素(RI)4-63-40.5-1.50.25-0.5超短效胰岛素(IA)类似物持续时间(h)作用时间(h)峰值时间(h)起效时间(h)胰岛素制剂null 糖尿病的联合治疗口服药物的联用 胰岛素和口服药物的联用2型糖尿病药物联合治疗2型糖尿病药物联合治疗 联合疗法提出的基础 单一治疗糖尿病药物的继发性失效率： 磺脲类(SU) 每年约10 % 二甲双胍(MET) 每年约10 %原发性失效： 严格控制饮食，药量已达最大，持续2周,但血糖仍未达良好控制或未能降低30%以上 继发性失效： 定义：在最初成功控制血糖后药物失去疗效； 注意：失效并非无效 UKPDS:2型糖尿病治疗的经验UKPDS:2型糖尿病治疗的经验UKPDS——单一药物长程治疗的效果 磺脲类、胰岛素、二甲双胍类 第1年效果最佳，FPG、HbA1c下降显著 以后FPG、HbA1c逐年回升 至第6年回复到开始治疗前水平 第6年，22%二甲双胍组患者和33%磺酰脲类组患者换用胰岛素UKPDS: 单一药物长期疗效 (磺酰脲类、胰岛素、饮食控制)UKPDS: 单一药物长期疗效 (磺酰脲类、胰岛素、饮食控制)Cull CA et al. Diabetologia 1997, suppl Abst 1366 3年 6年 9年UKPDS: 2型糖尿病单一药物疗效UKPDS: 2型糖尿病单一药物疗效单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖) HbA1c控制在8%以下病例 3年 半数 6年 35-38% 9年 16-21% 结论： 单一药物治疗疗效差,逐年减退。早期联合治疗对 强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要有必要对2型糖尿病进行早期强化治疗有必要对2型糖尿病进行早期强化治疗2型糖尿病诊断时: 50% 的患者已经有并发症1 超过 50% 的 细胞失去功能2 现今的治疗: 2/3 的患者HbA1C不达标 3,41UKPDS Group. Diabetologia 1991; 34:877–890.　 2Holman RR. Diabetes Res Clin Prac 1998; 40 (Suppl.):S21–S25. 3Saydah SH, et al. JAMA 2004; 291:335–342. 　4Liebl A, et al. Diabetologia 2002; 45:S23–S28. 5Turner RC, et al. JAMA 1999; 281:2005–2012. 联合治疗的潜在益处联合治疗的潜在益处更早的治疗达标 最小剂量的联合应用几种药物，而不是使用单一的药物剂量递增，将会减少副作用 可以使不同的口服降糖药作用得以互补 可延缓疾病的进展 多数患者在一段时间后需要多种药物同时治疗 Only approximately 25% of patients in the UKPDS treated with monotherapy achieved their glycemic goals after 9 years and required polypharmacy.5 2型糖尿病联合疗法的目的2型糖尿病联合疗法的目的改善糖代谢 改善β细胞功能，延缓其衰退 减轻胰岛素抵抗状态 延缓、减少并发症的发生率，降低病死率2型糖尿病联合疗法的原则2型糖尿病联合疗法的原则掌握指征：单一药物不能满意控制血糖 联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物 发扬不同类型药物的优点 减轻不同类型药物的不足之处 提高药物疗效，加强药物安全性 一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物 考虑费用－效果因素二种药物联合应用的可能选择二种药物联合应用的可能选择 磺脲类 笨甲酸衍生物噻唑烷二酮类-糖苷酶 抑制剂 二甲双胍不同联合降糖疗法的评价标准不同联合降糖疗法的评价标准非结局性指标 (临床及实验室) 血糖控制良好程度 基础及餐后血糖，长期血糖稳定 对血胰岛素水平的影响 明显增加，中度增加，影响不明显，下降 对HOMA β细胞功能测验长期的影响 对血脂谱影响 TC，LDL-C，HDL-C，TG 对血游离脂肪酸的影响 轻度降低，显著降低联合降糖疗法的评价标准联合降糖疗法的评价标准对体重的影响 明显增加，轻度增加 不变，稍减 低血糖 发生率 严重程度 对器官损害的危险因子的影响 尿白蛋白排量，血PAI-1水平等 反映炎症因子的指标 C-反应性蛋白 (CRP) 血基质金属蛋白-9 (MMP-9)等联合降糖疗法评价标准联合降糖疗法评价标准结局性指标 糖尿病相关死亡率 所有原因死亡率 微血管病变发生率 肾脏：明显蛋白尿，肾衰 视网膜病变、神经病变 心血管病变(大血管病变) 心肌梗死、卒中、外周血管病变联合降糖疗法的模式 胰岛素促泌剂与胰岛素增敏剂合用联合降糖疗法的模式 胰岛素促泌剂与胰岛素增敏剂合用针对2型糖尿病的两大发病机制 搭配合理，临床上可取得良好效果 有多种可能的选择 磺脲 ＋ 二甲双胍 磺脲 ＋ 格列酮 格列奈 ＋ 二甲双胍 格列奈 ＋ 格列酮评价不同联合用药的利弊评价不同联合用药方案的利弊 磺酰脲类加二甲双胍 空腹及餐后血糖、HbA1c皆显著下降 对脂代谢可起有益的作用 体重的增加较单用SU明显减少 血浆胰岛素水平较低 历史悠久、价格低廉阿卡波糖（拜唐苹® ）的联合用药阿卡波糖（拜唐苹® ）的联合用药与磺酰脲类合用 改善糖代谢： PBG下降20%以上 FBG轻度降低 HbA1c明显下降 磺酰脲类用量平均减少18% 餐后PIn升幅较低， 减轻胰岛β细胞负担 与二甲双胍合用 糖代谢改善 餐后90min血糖峰 值下降63 mg /dl FBG均值下降 27 mg/dl HbA1c下降0.8% (与安慰剂比较) 与胰岛素合用 糖代谢改善 餐后90min血糖峰值 下降50mg /dl HbA1c下降0.4% (与安慰剂比较) 胰岛素用量减少， 1/3病例减少15%以上口服药物加胰岛素联合疗法 治疗2型糖尿病的评价口服药物加胰岛素联合疗法 治疗2型糖尿病的评价口服抗糖尿病药加睡前胰岛素(NPH) 无需住院治疗 小剂量 血浆胰岛素水平升高轻微 体重增加轻微 降低空腹血糖，加强口服药疗效 磺酰脲类加睡前Ins(NPH) 血糖(空腹、餐后)及 HbA1c皆显 著下降 低血糖发生率较多 体重增加较多 血浆胰岛素水平略高 不同磺酰脲品种有差别 二甲双胍加睡前Ins(NPH) 血糖改善(空腹、餐后)及 HbA1c下降皆甚显著 低血糖发生率较低 对脂代谢可起有益的作用 体重增加较单用In明显较少 血浆胰岛素水平较低 心血管危险因子较少 糖尿病的控制目标和治疗原则糖尿病的控制目标和治疗原则ADA, AACE、IDF 及中国血糖控制目标ADA, AACE、IDF 及中国血糖控制目标1Standerd of Medical Care in Diabetes. American Diabetes Association. Diabetes care 2005; 28(Suppl. 1):S4-S36. 2American Diabetes Association. Diabetes Care 2002; 25:S35–S49. 3American Association of Clinical Endocrinologists. Endocrine Pract 2002; 8 (Suppl. 1):40–82. 4European Diabetes Policy Group. Diabet Med 1999; 16:716–730. 5《中国糖尿病防治指南》编写组. 中国糖尿病防治指南. 北京大学医学出版社 P72-73.NA110–150睡前血糖< 140< 180餐后血糖< 11090–130空腹/ 餐前血糖生化指标 AACE3ADA1,2IDF4 (欧洲)mg/dlmmol/lmg/dlmmol/lmg/dlmmol/l< 6.05.0–7.2< 10.0< 110< 6.0NANA6.0–8.3< 7.8NANANAHbA1c(%)< 7< 6.5< 6.5中国5< 6.5mg/dl79-110NANAmmol/l4.4-6.1NANA2型糖尿病患者治疗原则2型糖尿病患者治疗原则2型糖尿病治疗为一长期过程(数十年) 应尽可能防止、延缓胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷恶化 尽可能防止、延缓慢性并发症发生 长期、良好控制血糖为治疗的关键 生活方式(饮食、运动)改进为最基本治疗 合理选用口服抗糖尿病药及胰岛素 单一药物效果差时联合用药 全面控制危险因子高血压、高血脂、肥胖等临床治疗原则临床治疗原则新诊断2型糖尿病患者 超重/肥胖 体重正常 饮食控制、运动治疗2～3个月 血糖控制不满意 二甲双胍或格列酮类 或α-糖苷酶抑制剂磺脲类或格列奈类或 双胍类/α-糖苷酶抑制剂 血糖控制不满意 两种口服降糖药合用二甲双胍+格列酮类或 α-糖苷酶抑制剂或磺脲类或格列奈类 +双胍类或格列酮类或α-糖苷酶抑制剂 两种口服降糖药合用：磺脲类或格列奈类+格列酮类* 或 磺脲类或格列奈类+双胍类或 α-糖苷酶抑制剂 血糖控制不满意 胰岛素补充治疗：一种/两种口服降糖药**+胰岛素（中效或长效制剂每日1-2次）血糖控制不满意 胰岛素治疗：短效、中效或长效制剂间合用，多次注射 注：*有代谢综合征现者可优先考虑；**肥胖、超重者可优先考虑使用 二甲双胍或格列酮类；***如胰岛素用量较大，可加用非胰岛素促分泌剂早期联合治疗方案早期联合治疗方案如果3个月后 HbA1Ｃ > 6.5%* 饮食锻炼的同时应 用联合治疗/胰岛素如果诊断时 HbA1Ｃ≥ 9% 饮食锻炼的同时应 用联合治疗/胰岛素0123456如果诊断时 HbA1Ｃ< 9% 饮食锻炼的同时应 用单一药物治疗诊断后的月数6个月内达到 HbA1Ｃ< 6.5% 的标准* * 空腹/餐前血浆葡萄糖 < 110 mg/dL (6.0 mmol/L) （如果没有条件检测HbA1c） †联合治疗应选用作用机制互补的药物Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:1345–1355.强化控制血糖达标 – 十点建议强化控制血糖达标 – 十点建议1. 将理想的血糖控制目标定义为HbA1c<6.5%* 2. 每3个月监测一次HbA1c 3. 积极控制高血糖，血脂紊乱及高血压，以取得最好的病情控制 4. 将所有新诊断的病人尽可能地推荐到糖尿病专科 5. 治疗潜在的病理生理缺陷--胰岛素抵抗细胞功能缺陷 6. 积极治疗病人，以期在6个月内达到将HbA1c控制到<6.5%的目标 7. 治疗3个月后如病人达不到HbA1c<6.5%的目标，则应考虑联合治疗 8. 如新诊断的病人HbA1c>9%，则应立即给予联合治疗或注射胰岛素 9. 用不同作用机制的口服抗糖尿病药物来进行联合治疗 10. 联合多学科在相同的理念下分工协作，努力让病人得到良好的血糖控制，实现糖尿病的管理目标 *注：在无法监测HbA1c 时，可用空腹血糖< 110 mg/dl (6.0 mmol/l)来替代S.Del Prato, et al, Int J Clin Pract, November 2005, 59, 11, 1345-1355 null