慢性肾衰竭患者继发性甲状旁腺功能亢进治疗现状

·356· 堕堂堡蕉!Q堕生i旦箜!!鲞筮!塑丛地型垦!!业i!些堕!!丛!里!!Q堕!!生：!!!№：! 慢性肾衰竭患者继发性甲状旁腺功能亢进治疗现状 中圈分类号：R692．5 赵继红 (天津市第三中心医院肾内科，天津300170) 文献标识码：A 文章编号：1006．2084(2006)06-0356-02 摘要：慢性肾衰竭患者继发性甲状旁腺功能亢进的治疗近年来已有较多进展。适当治疗可以避 免肾性骨病等并发症的发生，控制高磷血症，维持正常血钙水平，及适量的活性维生素D治疗可以预 防其发生。具体治疗方案应根据患者的饮食、血钙、血磷及甲状旁腺素水平进行调整。重度患者可 以进行甲状旁腺切除术治疗。 关键词：慢性肾衰竭；甲状旁腺功能亢进；治疗 TheTherapeuticStatusofSecondaryHyperparathyrodisminPatientswithChronicRenalFailureZHAO 西_jlo增．(The瓶州CentralHospitalofTianjin，Tianjin300170，China) Abstract：Thetreatmentofsecondaryhyperparathyrodisminpatientswithchronicrenalfailurehaveagreat promotioninrecentyears。TheappropriatetreatmentcarlavoidcomplicationofrenalosteodystrophyandSOOllin- eludingcontrollinghyperphosphatemia，maintainingnormalbloodcalcium，supplingvitaminDinquantumsufficit． Theconcretetherapeuticmethodshouldberegulatedaccordingtopatientsdiet，bloodcalcium，bloodphosphate，and thelevelofparathyroidhormoneinblood．Severepatientsshouldhaveparathyoidectomy． Keywords：Chronicrenalfailure；Hyperparathyrodism；Treatment 肾脏是参与机体骨代谢的重要器官，慢性肾功能不全时 出现骨矿化和骨代谢异常称为肾性骨营养不良，是影响患者 预后的重要并发症之一。继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT) 不仅可以导致骨骼严重损害，而且加剧了钙磷代谢异常，引起 皮肤瘙痒、贫血、神经组织和心血管系统损害“’21，给患者以致 命的威胁。 1发病机制 唪重度慢性肾衰竭患者体内活性维生素D[1．25 (OH)：I)3]水平是降低的。 I．1肾实质减少及磷潴留抑制1-25(0H)：D3的合成。 1．2尿毒症直接影响肾小管线粒体功能，肾小管线粒体1-a 羟化酶合成下降导致1-25(OH)：D3水平降低。 1．3慢性肾衰竭时酸中毒存在抑制1．25(OH)：03合成。此 外，钙调定点上移，钙敏感受体减少，甲状旁腺维生素D受体 密度减低，甲状旁腺素(parathyroidhormone，PTH)受体基因表 达下降及骨对PTH的抵抗等均可刺激甲状旁腺细胞增殖，使 PTH增高，导致继发性甲状旁腺功能亢进，研究表明，慢性肾 衰竭患者要维持正常的骨转化与代谢需要比成人高的甲状旁 腺素水平，终末期肾衰者PTH应维持在正常值2—3倍bJ。 2甲状旁腺功能亢进的监测 文献报道口]：当慢性肾衰竭患者肾小球滤过率(GFR) <60mL／min时，可出现PTH增加及血钙降低，即已存在引起骨 病的基础。当GFR<60mL／min时应开始肾性骨病及钙磷代谢 评价，主要指标为血钙、磷及全段甲状旁腺素(iPTH)水平。 3继发性甲状旁腺功能亢进治疗 主要治疗措施包括降低血磷，纠正低钙血症，活性维生素 D的应用以及甲状旁腺手术治疗。 3．1控制高血磷高血磷能直接刺激PTH合成HJ，因此高磷 血症是尿毒症患者发生SHPT的重要原因。高磷血症治疗目 标是血磷应控制在1．3—1．9mmoYL。 主要方法：①减少饮食中磷摄入；②应用磷结合剂减少肠 道对磷的吸收；③通过透析清除磷。 3．1．1限制磷摄入限制饮食 中磷摄人对血磷控制极为重要。 终末期肾衰竭者应制定低磷饮 食方案，使食物中磷限制在0．6 —1．Og／d，在保证机体蛋白质和 热量需要同时，达到控制血磷的 目标。 3．1．2应用磷结合剂减少肠道 对磷的吸收磷结合剂与磷结合 形成难溶性磷复合物而降低小肠 对磷吸收，但高磷饮食可以影响 肠道磷结合剂效果，餐中服用效果更加。铝的结合剂可引起 铝相关性骨病及脑病，已很少应用。醋酸钙和碳酸钙是临床 最常用的肠道内磷结合剂。能有效降低血磷，醋酸钙效果更 加，等量的醋酸钙能结合更多的磷，且钙的吸收更少。磷结合 剂使用时注意由于钙吸收所致高钙血症，尤其在活性维生素 D同时使用时更易发生，而盐酸丙烯胺聚合物(polyallylamine hydrochloride，RenaGel)是一种磷螯合剂，不含钙、铝有减少脂 质作用，口服后不吸收入血b]，但尚需评价长期应用的安全性 及疗效。 3．1．3血液透析利用透析清除磷对于高磷血症是非常重 要的。但仅用透析不能完全控制高磷血症，常规的血透能清 除磷，但有限(每周3次，每次4h，透析液流速500mL／min，血液 流量200～300mL／min共计清除磷900rag)，并且细胞内磷的弥 散需要相当时间，所以透析后1—2h血磷清除已达高峰，以后 清除减少达到平台。磷的透析清除与透析器的面积，通透性 亦有关。故：①增加透析次数，减少透析间隔；②使用高效，面 积大的透析器；③再增加透析频率的同时，延长透析时间；④ 使用清除磷较高效的透析膜(DiethylominoethylDEAE膜)是有 效措施。 3．2维持血钙的正常水平使钙负荷最小化慢性肾疾病患 者由于磷的潴留，骨骼对PTH的抵抗，维生素D水平的低下 等因素常可导致低钙血症。纠正低血钙可以使血浆删和 碱性磷酸酶下降，减少骨破坏和改善骨矿化不全，钙制剂尤其 是含钙磷结合剂广泛应用以及透析液钙相对高含量及活性维 生素D的补充，使低钙血症很快纠正。但应注意，若监测不 够会发生高钙血症，钙负荷过度导致钙代谢紊乱。 合理的透析液钙浓度对治疗SHPT非常重要№J’，使患者 处于轻度正钙平衡，血清iPTH水平维持在正常水平的2—3 倍。目前研究表明，透析液中钙浓度为1．5mmol／L最为合适， 通过透析可获取足够的钙，且能良好控制PTH，很少发生高钙 血症。而钙浓度2．5mmol／L透析液可使血清钙明显升高，血 钙增高，钙磷乘积增加，是骨外转移性钙化的重要原因。长期 高血钙又可抑制PTH的增生与分泌，FrH下降又可以导致低 万方数据 堕堂堡姿!堂至!旦箜!!鲞筮!塑刿i型堕坚堂：丛墅!!堂：塑：!!!塑!：! 转运性骨病发生nJ，因此慢性肾疾病患者应定期监测血钙，维 持在相应的目标范围内。 当血钙>2．6mmol／L即诊断为高血钙症应予以相应处理： ①减少或停用含钙的磷结合剂；②减少钙摄入；③若使用活性 维生素D应减量或停用，直至血清钙恢复，当慢性肾衰竭透 析患者有高血钙时可使用低钙透析液(1．25mmol／L)3～4周， 监测血钙水平加以调整。 3．3 1-25(oi-i)：D3使用应用指征¨1：①维生素D缺乏的替 代治疗，临床已有iPTH水平增高，表明甲状旁腺已被激活，仅 需小剂量维生素D治疗；②抑制甲状旁腺的过度分泌，临床 有明显的继发性甲状旁腺功能亢进，常需较大剂量维生素D 治疗。 3．3．1应用1-25(OH)。D，基本原理①促进肠道钙的吸收， 增加血清钙水平；②在mRNA水平抑制PTH分泌，减少前PTH 原mRNA的合成，减少前PTH原的基因转录；③增加甲状旁 腺细胞内钙离子浓度，抑制甲状旁腺细胞增殖；④对尿毒症患 者骨矿化可能有直接的改善作用，可直接抑制成骨细胞增殖， 降低胶原合成速度及骨矿化率。 3．3．2使用方法①小剂量持续口服法：1-25(OH)：D3为 0．25～0．5州d，每1—2个月根据血钙、磷及iPTH水平调整剂 量；②口服冲击疗法：适用于中、重度继发性SHPT。提高治疗 有效性，减少不良反应，对于iPTH250—600ng／L，每次I一2弘g， 每周2次；对于iFITI>1000Ilg，L，每次4—6fzg，每周2次；③静 脉冲击疗法：适应证同口服冲击疗法，其不经胃肠道代谢，直 接分布到组织中，高钙血症发生率低，生物效应高。 无论何种方法，均要严密监测iFITI与血钙、磷，若iPTH 未控制则适当增加剂量；若iPTH达到目标值则减少剂量，维 持iPTH与血钙、磷水平在合适的目标范围。多数研究认为， 尿毒症患者iPTH水平应为正常人的2—3倍，维持在150— 200ng／L。 常见的副作用与治疗对策：①高血钙转移性钙化：常见的 副作用是高钙及高磷血症，而使钙磷乘积>65时，转移性钙 化危险性增加哺一】。应严密监测，及时纠正，严重病例可用降 钙素或新型维生素D治疗。若存在中重度高钙血症，血钙> 3．0mmol／L、血磷>2．3mmol／L、钙磷乘积>70时，应先纠正后 可应用；②不要过度抑制P．n-I(使iPTH维持在目标范围内)以 免产生无动力性骨病。 高钙血症与血磷上升是维生素D治疗的主要副作用，口 服比静脉用药更能促进肠道吸收钙磷，高磷可以通过对甲状 旁腺的直接效应导致SHPT的恶化，阻抗1．25(OH)：D3对PTH 合成的抑制，是导致治疗失败的重要原因。 3．4新型维生素D制剂由于维生素D有一定副作用，尤 其是合并应用含钙的磷结合剂时的高钙血症时寄希望于新型 维生素D制剂。能选择抑制PTH分泌，保持活性维生素D治 疗SHPT功能；但不增加肠道对钙的吸收，不引起或较少引起 高钙血症，引起血钙升高的效应是骨化醇的118—1／10。 钙受体激动剂在SHFF治疗中作用：新问世的钙受体激 动剂(calcimimefics)n们可激动甲状旁腺细胞膜上的钙受体，使 细胞外钙离子内流，并也可动员细胞内钙离子，使细胞内钙离 子浓度迅速上升，抑制细胞内甲状旁腺素的释放，并在细胞内 降解，于是血甲状旁腺素下降。所以钙受体可以迅速抑制甲 ·357· 状旁腺素分泌，大剂量时可以使降钙素上升，血钙下降，抑制 甲状旁腺组织增生，降低破骨细胞活性，减少骨的再吸收，增 加骨皮质密度，有利骨的重塑，尤其适用于伴高钙血症的高转 运性肾性骨病。 3．5甲状旁腺切除术甲状旁腺切除术适用于严重SHPT而 又不能用药物控制者，其临床应用应是有确凿SHPT证据(高 水平iPTH和(或)有纤维性骨病的骨活检证据)并排除铝中毒 和下面任意一条¨“：①存在无其他原因的顽固性高钙血症， 尤其是有症状者；②严重性难治性瘙痒；③血清钙磷乘积持续 超过70—80，有骨外钙化证据；④进行性的骨关节痛、骨折、畸 形；⑤肾移植后有症状的高钙血症；⑥钙沉积不良。 手术方式有甲状腺次全切除术；全甲状旁腺切除术并将 甲状旁腺移植到上肢；全甲状腺切除术。 低钙m症是手术后最常见问题，为减少术后低钙血症发 生，可以在术前口服1．25(OH)：D30．5—1．0刚d或每次透析 中予以静脉1．25(OH)：D31．5—2．0鸺，共用4—6d，并术后继 续应用，同时辅以钙剂治疗，若血清钙下降1．8mmol／L，甚至 出现抽搐，即应静脉补钙。 3．6经皮无水酒精注射(化学性甲状旁腺切除术)在超声 引导下，经皮细针穿刺注射无水酒精或1．25(OH)：D3到增大 的甲状旁腺，使组织硬化，抑制SHPT【I“。这对药物治疗无效 且不能耐受甲状旁腺切除手术的重度患者有更高适应证，且 风险小。对甲状旁腺次全切除术后复发的患者也可采用。局 部疼痛是常见反应，少数会有暂时发声困难，大多数对注射治 疗有很好的耐受性。 参考文献： [1]CheaowGM，BurkeSK，嘲P，拼a1．Sovelamerattenuatesthepro- gressionofcafdiova∞lllⅡcalcificationinhemodialysispatients[J]． Kidneyhat，2002，62(4)：254． [2]WilsonPW，KauppilaLI，OdonnallcJ，甜a／．Abdominalaortieealeifie depositsa№animportantvedietorofvascularmorbidityandmortality [J]．Circulation，2001，103(5)：1529． [3]NKF-DOQI：ClinicalPraltieeGuidelinesforBorneMetabolismand DiseaseinChronicKidneyDisease[J]．AmJKidneyDis，2003，30 (3)：192—240． [4]YuddM，LiachF．Renalosteodystrephy[Aj．BrennerBM，ed．Dialysls andtransplantation[M]．北京：北京科学出版社，2001．259．260． [5]MerweWM，HedgerRS，GrantAG，eta1．hcalciumdialysateand highoralcaleitriolinthetreatmentofsecondaryhyperparathyinhae· modialysispatients[J]．NephrolDialTransplant，2002，5(4)：盯4-877． [6]FemadezE，BonrasM，PaisB，拼a／．Lowcalciumdialysatestimulates parathormoneseemtlonanditslong-termu8eworseu8secondaryhyper— parathyroidism[J]．AmSolNephrol，201)3，6(I)：132． 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