叶平 他汀是抗动脉硬化的基石

他汀是抗动脉粥样硬化的基石 叶平 解放军总医院CE C2 01 1 CE C2 01 1 Circulation 2011最新数据： 我国心脑血管病防治形势严峻 卒中的死亡 率相对较大 冠心病的死亡 率相对较大 Circulation July 19,2011 124:314-323. •中国卒中死亡率远高于冠心病，位居世界前列 • 2010-2030中国CVD事件将发生>50%的警报性增长 •充分发挥他汀在心血管病防治中的作用 CE C2 01 1 CE C2 01 1 动脉粥样硬化性是全身性、进展性疾病 Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002;13(suppl 1):1–6 短暂性脑缺血发作 缺血性脑卒中 心绞痛: • 稳定 • 不稳定 心肌梗死 外周动脉疾病: • 间歇性跛行 • 静息痛 • 坏疽 • 坏死 肾功能衰竭 CE C2 01 1 CE C2 01 1 LDLLDL--CC沉积于动脉内膜下沉积于动脉内膜下 ──动脉粥样硬化进程的始动环节──动脉粥样硬化进程的始动环节 CE C2 01 1 CE C2 01 1 LDL-C促进动脉粥样硬化的发生、发展 起始阶段： üLDL 进入动脉壁 üLDL氧化 ü单核细胞参与，引发 炎症 ü内皮功能降低 发展阶段： ü持续的LDL进入、氧化和内 皮功能损伤 ü泡沫细胞形成 ü平滑肌细胞增殖和产生纤维 ü血管炎症并形成脂质核心 并发症阶段： ü炎症加剧，脂质核心增大 ü平滑肌细胞和纤维组织减少 ü不稳定斑块形成和破裂 ü不稳定斑块中的物质漏入血管 腔，引起急性血栓 内皮功能失调 泡沫细胞泡沫细胞 脂纹脂纹 中间病变中间病变 粥样硬化粥样硬化 纤维斑块纤维斑块 复杂病变/破裂复杂病变/破裂 Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S Daniel J, et al. Nature.2008;451, 904-913 CE C2 01 1 CE C2 01 1 大多数人血管直径狭窄70%以上, 甚至斑块破裂才有缺血的感觉! CE C2 01 1 CE C2 01 1 罪犯血管的局部处理远未解决所有的问 罪犯 血管 1. Circulation 2002;106:804-808. 7.4%接受PCI的患者 因为靶血管再狭窄需要 再行PCI治疗2 2. Circulation 2005;111:143-149. 79% ACS患者除罪犯 血管外，同时合并有≥2 个易损斑块，随时可能 发生破裂1 6%接受PCI的患者在 1年时因为斑块进展，需 进一步对非靶血管进行 PCI治疗2 CE C2 01 1 CE C2 01 1 血管病变的局部治疗并非解决全部问题 的唯一选择 稳定期管理很重要稳定期管理很重要 均为冠状动脉粥样 硬化性心脏病 均为冠状动脉粥样 硬化性心脏病 阶段现为炎症的 急性与慢性状态 阶段表现为炎症的 急性与慢性状态 慢性 CHD ACS PCI 围术期 CE C2 01 1 CE C2 01 1 ACS－PCI术后稳定期患者： 罪犯和非罪犯斑块同等程度诱发事件再发 PROSPECT：入选697例ACS-PCI术后患者，使用冠脉造影和灰度及射频血管内超声 （IVUS）评估3条主要心外膜血管的非罪犯斑块基线情况。随访3年再发事件风险（心源性死 亡、MI或UA再住院） 罪犯斑块和非罪犯所致再发事件各半 N Engl J Med 2011;364:226-35. 随访3年， 20.4%ACS/P CI术后患者再 发心脏事件 25 20 10 15 5 0 0 1 2 3 (年) 2.7% 11.6% 12.9% 20.4%所有事件 罪犯病变相关的事件 非罪犯病变相关的事件 不明确的事件累 积 心 血 管 事 件 发 生 率 (% ) CE C2 01 1 CE C2 01 1 • 针对特定的高危患者群，使他汀应用范围 更广泛 – ACS，老年人，糖尿病，高血压 • 不仅仅与安慰剂对照 –与常规治疗或活性药物对照 •早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死 亡率和心血管事件发生率 1994 4S 1995 WOSCOPS 1996 CARE 1998 AFCAPS/TexCAPS LIPID 2001 MIRACL 2002 HPS PROSPER ALLHAT LLT 2003 ASCOT-LLA 2004 PROVE IT ALLIANCE CARDS A to Z 2005 TNT IDEAL •在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证 实了更积极的他汀治疗能进一步获益 2006 SPARCL •证实了他汀在脑卒中二级预防的作用 2007 CORONA •探索CHD/脑卒中以外人群应用他汀 2009 2010 GISSI HF2008 JUPITER AURORA SHARP •为慢性肾病患者降胆固醇治疗提供了证据 他汀17年的不懈探索， 奠定其抗动脉粥样硬化的重要地位 CE C2 01 1 CE C2 01 1 CTT 2010荟萃分析： n CTT荟萃分析：26项他汀随机试验，纳入170,000名患者 Lancet 2010; 376(9753): 1670–1681 LDL-C每降低1mmol/L 全因死亡 10% (P<0.0001) 冠心病死亡 20% (P<0.0001) 其他心源性死亡 11% (P=0.002) CE C2 01 1 CE C2 01 1 CTT 2010荟萃分析： 强化降LDL-C，心脑同时获益更多 Lancet 2010; 376(9753): 1670–1681 n 5项强化 vs. 常规他汀随机试验 (PROVE IT, A-to-Z, TNT, IDEAL, SEARCH) n强化 vs. 常规他汀治疗 (1年时LDL-C差值0.51mmol/L)： –冠脉死亡和非致死性心梗↓13% (P<0.0001) –冠脉血运重建↓19% (P<0.0001) –缺血性卒中↓16% (P=0.005) CE C2 01 1 CE C2 01 1 多项临床试验已经发现： 他汀用于冠心病人群显著降低卒中风险21% ASCOT-LLA ALLHAT-LLT PROSPER HPS GREACE MIRACL GISSI LIPID AFCAPS/TexCAPS Post-CABG CARE WOSCOPS 4S SMALL TRIALS 汇总分析 (95% CI) 0.79 (0.73-0.85) 试验 1.0 他汀更好 对照更好 1.20.80.60.40.2 Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909. 26项实验，包括90,000病人的荟萃分析 21% P<0.0001 CE C2 01 1 CE C2 01 1 降低LDL-C可稳定甚至逆转动 脉粥样硬化斑块 1 Nissen SE, et al. N Engl J Med. 2006;354(12):1253-63 . 2 Tardif JC, et al. Circulation. 2004;110(21):3372-7. 3 Nissen SE, et al. JAMA 2006;295(13):1556-65. 4 Nissen SE, et al. JAMA. 2004 ;292(18):2217-25. 5 Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80 . †ASTEROID和REVERSAL研究了他汀类药物治疗的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究了非他汀类药物的疗 效，但这些研究中含安慰剂对照组，包括既往应用他汀类药物治疗的患者（分别为62%、80%和84%） *ASTEROID和 REVERSAL中用PAV变化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究用PAV变化的均值表示。 动 脉 粥 样 病 变 体 积 百 分 比 * 的 变 化 （ ％ ） 病变进展 -1.0 -0.5 0 0.5 1.0 1.5 2.0 60 70 80 90 100 110 120 ASTEROID3 瑞舒伐他汀 A-Plus2 安慰剂 ACTIVATE1 安慰剂 CAMELOT4 安慰剂 REVERSAL5 普伐他汀 REVERSAL5 阿托伐他汀 平均LDL-C(mg/dL) 病变消退 50 瑞舒伐他汀40mg未在中国注册 瑞舒伐他汀尚未在中国注册逆转动脉粥样硬化斑块的适应症CE C2 01 1 CE C2 01 1 Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F. ¯血小板活化 ¯血凝 ­内皮祖细胞数目 ¯胶原的作用 ¯金属基质蛋白酶 ¯ AT1受体 ¯血管平滑肌细胞增殖 ¯内皮素 ¯巨噬细胞 ¯炎症 ¯免疫调节 ­内皮功能 ¯活性氧 ­ NO 生物活性 他汀类药物 降低LDL-C 他汀的心血管获益： 不仅仅是降低LDL-C CE C2 01 1 CE C2 01 1 2011欧洲血脂管理指南 2011年6月28日，欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲动 脉粥样硬化学会（EAS）首次携手发布了欧洲首个血脂 异常管理指南。 CE C2 01 1 CE C2 01 1 新指南针对高危人群的治疗 体现三个“积极” 风险评估更积极 降LDL-C更积极 启动他汀治疗时机更积极 动脉粥样硬 化性疾病 CE C2 01 1 CE C2 01 1 2011欧洲血脂指南 动脉粥样硬化性疾病都是极高危 危险程度 描述 极高危 • CVD：通过侵入或非侵入性检查（如冠脉造影、核医学成 像、超声心动图负荷试验、超声发现颈动脉斑块）诊断的 CVD、陈旧性心梗、ACS、冠脉血运重建（PCI或 CABG）、其他动脉血运重建手术、缺血性卒中、外周动脉 疾病（PAD） • T2DM、T1DM合并靶器官损害(如微量白蛋白尿) •中重度CKD(GFR<60mL/min/1.73m2) • SCORE评分>10% 高危 •单项危险因素显著升高(如血脂异常和重度高血压) • 5%≤SCORE评分<10% 中危 • 1%≤SCORE评分<5% 低危 • SCORE评分<1% European Heart Journal 2011;32:1769–1818 CE C2 01 1 CE C2 01 1 纵览指南变迁 动脉粥样硬化性疾病的风险评估更积极 指南 危险程度 2001NCEP ATP Ⅲ指南 -- 2004 NCEP ATP Ⅲ更新 高危 2007 中国指南 高危 2009 加拿大指南 高危 （“高危”是最高级别） 2011 ESC/EAS指南 极高危 3. 中华心血管病杂志2007;35(5):390-413 1. European Heart Journal 2011;32:1769–1818 2. Can J Cardiol 2009;25(10):567–579 4. Circulation 2004;110:227–239 CE C2 01 1 CE C2 01 1 新指南针对高危人群的治疗 体现三个“积极” 风险评估更积极 降LDL-C更积极 启动他汀治疗时机更积极 动脉粥样硬 化性疾病 CE C2 01 1 CE C2 01 1 10年前(NCEP ATP Ⅲ , 2001)：冠心病及其等危症 他汀治疗也需要参考LDL-C水平 NCEP ATP Ⅲ (2001) 基线LDL-C≥130mg/dL 生活方式干预同时给予药物治疗 基线LDL-C 100-129mg/dL 生活方式干预为主，临床判断是否给予药物治疗 基线LDL-C <100 mg/dL 只需生活方式干预，无须药物治疗 CE C2 01 1 CE C2 01 1 European Heart Journal 2011;32:1769–1818 10年后(ESC/EAS , 2011)： 大多高危患者需要立即启动他汀治疗 患者类型 LDL-C水平 <70mg/dL <1.8mmol/L 70-100mg/dL 1.8-2.5mmol/L 100-155mg/dL 2.5-4.0mmol/L 155-190mg/dL 4.0-4.9mmol/L >190mg/dL >4.9mmol/L AS人群 生活方式干 预，考虑药物 治疗 生活方式干预，立即启动药物治疗 证据等级 Ⅱa/A Ⅱa/A Ⅰ/A Ⅰ/A Ⅰ/A MI患者，无论基线LDL-C水平，均应启动他汀治疗CE C2 01 1 CE C2 01 1 纵览指南变迁 AS人群的LDL-C目标值更低 指南 危险程度 LDL-C目标 2001NCEP ATP Ⅲ指南 -- <100mg/dL 2004 NCEP ATP Ⅲ更新 极高危 <100mg/dL (可选70mg/dL) 2007 中国指南 极高危 <80mg/dL 2009 加拿大指南 高危 （“高危”是最高 级别） <77mg/dL 或下降≥50% 2011 ESC/EAS指南 极高危 <70mg/dL 和/或下降>50% (I/A) 3. 中华心血管病杂志2007;35(5):390-413 1. European Heart Journal 2011;32:1769–1818 2. Can J Cardiol 2009;25(10):567–579 4. Circulation 2004;110:227–239 CE C2 01 1 CE C2 01 1 新指南针对高危人群的治疗 体现三个“积极” 动脉粥样硬 化性疾病 风险评估更积极 降LDL-C更积极 启动他汀治疗时机更积极CE C2 01 1 CE C2 01 1 动脉粥样硬化性疾病的他汀治疗 基线LDL-C不是治疗的唯一条件 指南 启动值 2004 NCEP ATP Ⅲ指南 LDL-C <100mg/dl 可考虑 2007 中国 指南 LDL-C ≥80mg/dl 2009 加拿大 指南 无须考虑LDL-C水平 2011 ESC/EAS指南 立即启动 ACS 冠心病及其等危症 指南 启动值 2004 NCEP ATP Ⅲ指南 LDL-C ≥100mg/dl (<100mg/dl 可考虑) 2007 中国 指南 LDL-C ≥100mg/dl 2009 加拿大 指南 无须考虑LDL-C水平 2011 ESC/EAS指南 均可考虑药物治疗 (若LDL-C ≥100mg/dl， 立即启动药物治疗) 3. 中华心血管病杂志2007;35(5):390-413 1. European Heart Journal 2011;32:1769–1818 2. Can J Cardiol 2009;25(10):567–579 4. Circulation 2004;110:227–239 CE C2 01 1 CE C2 01 1 .1 1 10支持他汀组 支持对照组 0.57 (0.46, 0.70) 0.47 (0.28, 0.78) 0.38 (0.11, 1.33) 0.51 (0.23, 1.11) 0.46 (0.20, 1.06) 0.65 (0.24, 1.79) 0.08 (0.00, 1.47) 0.98 (0.20, 4.74) 2.00 (0.19, 21.49) 0.50 (0.05, 5.43) 0.32 (0.01, 7.82) 0.59 (0.47, 0.74) 0.83 (0.54, 1.30) 0.29 (0.10, 0.84) 0.33 (0.06, 1.49) 0.50 (0.10, 2.44) 0.30 (0.10, 0.90) 0.41 (0.17, 0.97) 0.20 (0.02, 1.71) 0.00 (0.40, 0.91) 0.83 (0.38, 1.84) 0.51 (0.27, 0.97) 10.09 6.67 24.48 0.92 5.69 3.59 1.66 1.88 3.69 21.60 80.27 0.41 0.74 1.68 0.74 0.51 4.09 6.20 6.84 2.60 15.64 100.00 PCI Yun et al Veselka et al NAPLES II Jia et al ARMYDA-RECAPTURE ARMYDA-ACS Kinoshita et al Bozbas et al ARMYDA Brigori et al 汇总l (β-squared=0.0%, p=0.455) CABG Ji et al Mannacio et al Song et al Christenson et al ARMYDA-3 汇总 (β-squared=0.0%, p=0.480) 非心脏手术 DECRESE-III DECRESE-IV Durazzo et al 汇总 (β-squared=0.0%, p=0.926) 总体 (β-squared=0.0%, p=0.734) 注: 权重来自随机效应分析 RR (95% CI) 权重 2010荟萃分析： 术前启动他汀治疗显著降低术后非致死性心梗风险 JACC 2010;56(14):1099-1109 43% P<0.0001 CE C2 01 1 CE C2 01 1 尽早启动他汀治疗还能带来什么？ Am J Cardiol 2001;87:257–261 出院时有他汀治疗 (N=65) 出院时无他汀治疗 (N=278) 3年 随 访 时 的 他 汀 治 疗 率 (% ) P<0.0001 CHAMP研究：入选造影证实的CAD患者(N=600)，其中18%出院时给予他汀治疗 依从性的提高意味着 更低的心血管事件 CE C2 01 1 CE C2 01 1 Roberts WC. Am J Cardiol, 1996, 78: 377-378. 这是一类神奇的药物， 他汀对动脉粥样硬化的疗效， 如同青霉素治疗感染性疾病， 对AS病人，要充分使用他汀！ 美国心脏病学杂志主编 Dr.Roberts WC 1、动脉粥样硬化是一个系统性疾病。LDL-C是斑块形成 的始动因子，不稳定斑块的破裂导致事件。半数冠心病 患者，以突发事件致死、致残。 2、“在动脉粥样硬化疾病的处理方面，他汀类药物减少 主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越 所有其他类药物”。 ERIC TOPOL Topol EJ. N Engl J Med , 2004: April 8；350：1562-1564 对动脉粥样硬化性疾病的管理应更 充分地使用他汀 CE C2 01 1 CE C2 01 1 从干预局部病变→管理全身血管床 AS全身系统性 统摄全局依赖他汀 从 “稳定”的症状→警惕向“不稳定”的转换AS渐进式发展 预防转化依赖他汀 AS多因素的全程管 理依赖他汀 从单一生化指标达标→积极管理诸多参与 AS的全程因素 小 结 CE C2 01 1 CE C2 01 1 谢谢 CE C2 01 1 CE C2 01 1