时德 5-HT与外周动脉硬化闭塞症

5-HT与外周动脉硬化闭塞症 重庆市血管外科中心 重庆医科大学附一院血管外科 时 德 CE C2 01 1 CE C2 01 1 动脉粥样硬化的物质基础是粥样硬化斑 块在血管内膜不断扩大,导致继发血栓 形成，引起外周动脉管腔狭窄、阻塞， 肢体出现血运障碍，引起疼痛、间歇性 跛行等 Clin Cardiol 2002; 25: 3 - 10. 周围动脉闭塞症的病变基础 CE C2 01 1 CE C2 01 1 血栓形成的始动因素： 血小板活化并释放5－HT，ADP，TXA2等血小板活化物质 5－HT， ADP,TXA2等 CE C2 01 1 CE C2 01 1 动脉狭窄、闭塞 不完全闭塞 完全闭塞 CE C2 01 1 CE C2 01 1 PAD患者的血管特点 ●●血管壁高度障碍（动脉硬化性变化）血管壁高度障碍（动脉硬化性变化） 多见全身性的动脉内膜高度肥厚及中膜钙化多见全身性的动脉内膜高度肥厚及中膜钙化 ----------血管扩张能力降低血管扩张能力降低 ●●红细胞变形能力降低、动静脉瘘的形成、血液红细胞变形能力降低、动静脉瘘的形成、血液 性状的异常（凝血功能亢进、纤溶能力下降、性状的异常（凝血功能亢进、纤溶能力下降、 血小板功能亢进）血小板功能亢进） ------------凝血激活状态凝血激活状态 抗血小板治疗是基础抗血小板治疗是基础 CE C2 01 1 CE C2 01 1 1948年首次在凝集的血块里发现血管收 缩样物质，称作serotonin，即5-羟色胺 （5-Hydroxytryptamine） Journal of Biology and Chemietry 1949;180:961-969 5-HT化学结 构： 5-羟色胺（5-HT）的发现 5-HT分子式： C10H12N2O.(COOH)2 CE C2 01 1 CE C2 01 1 ●● 5-HT是一种单胺类神经递质 ●●在中枢神经系统，5-HT主要参与睡眠、 镇痛、呕吐、体温调节等反应 ●●在心血管系统，5-HT主要参与血管收 缩、血小板聚集和血管平滑肌细胞增殖 等活动 ●●5－HT通过相应的受体发挥生物学效应 CE C2 01 1 CE C2 01 1 55--HTHT能药物的作用和临床应用能药物的作用和临床应用 作用部位 治疗用途 作用的靶受体 代表性品种 中枢神经系统 抗焦虑、抗抑郁 5-HT1A激动 丁环螺酮、 坦度螺酮 偏头痛 5-HT1D激动 舒马普坦 心血管系统 慢性动脉闭塞症 5-HT2A拮抗 沙格雷酯 消化系统 止吐 5-HT3拮抗 昂丹司琼、格拉 司琼、托烷司琼 促动力 5-HT4激动 莫沙必利、 伊托必利 CE C2 01 1 CE C2 01 1 5-羟色胺对血管具有相反的作用（收缩/舒张），5-羟色胺引起的反应依此两种作 用的“总和”而定。 参考文献：高橋伯夫：THERAPEUTIC RESEARCH 14(12), 4927-4934, 1993 摄取 血小板 内皮细胞 血管平滑肌 5-HT2A 血管收缩 血管扩张 NO 分泌 5-HT1 MAO：单胺氧化酶 NO：一氧化氮 正常血管对5-羟色胺的反应正常血管对5-羟色胺的反应 MAO 灭活 5-羟色胺 5-HT2A CE C2 01 1 CE C2 01 1 参考文献：高橋伯夫：THERAPEUTIC RESEARCH 14(12), 4927-4934, 1993 血小板 平滑肌细胞 摄取 5羟色胺 MAO 灭活 5-HT2A 聚集 恶性循环 5-HT1 血管扩张 NO 分泌 MAO：单胺氧化酶 NO：一氧化氮 受损血管对5-羟色胺的反应受损血管对5-羟色胺的反应 5-HT2A 血管收缩 血管平滑肌细胞增殖 动脉硬化所致内皮障碍 CE C2 01 1 CE C2 01 1 Cohen等报告，摘除杂种狗冠状动 脉，并去除内皮细胞，作成血管切片 后放入血小板凝集液中，血管发生强 烈收缩。如事先加入5-HT2拮抗剂，则 能抑制血管收缩 结果发现使血管收缩的物质主要是 5-HT CE C2 01 1 CE C2 01 1 但是，如果血管的内皮细胞没有被 去除，则不发生类似的血管收缩反应 很清楚的表明，5-HT只对无内皮细 胞的血管才具有收缩作用 CE C2 01 1 CE C2 01 1 Heistad等从那些有冠状动脉粥样硬 化和无冠状动脉粥样硬化的尸体上取 下冠状动脉作轮状切片，观察它们对 5-HT的收缩反应 CE C2 01 1 CE C2 01 1 结果发现： 有冠状动脉粥样硬化者的动脉对5- HT发生强烈的收缩反应，因为血管内 膜遭到病变而损伤 无冠状动脉粥样硬化者的动脉对5- HT无反应 CE C2 01 1 CE C2 01 1 进一步研究发现，这种现象的结果 取决于血管内皮细胞的完整性，而动 脉粥样硬化破坏了内皮细胞的完整性, 在5-HT的作用下，导致血管的收缩 CE C2 01 1 CE C2 01 1 糖尿病血管并发症的分类糖尿病血管并发症的分类 微血管并发症 •糖尿病肾病 •糖尿病视网膜 病变 •糖尿病神经病 变 大中血管并发症 •缺血性心脏病 •脑血管病变 •周围动脉病变CE C2 01 1 CE C2 01 1 32.2% 67.8% 非PADPAD % 2004年7月-2005年1月北京上海8所医院1647例2型糖尿病住院患者 2型糖尿病患者PAD患病率2型糖尿病患者PAD患病率 发病率 CE C2 01 1 CE C2 01 1 糖尿病性大中血管病变其本质上是动 脉粥样硬化性闭塞，在病理上很难与非 糖尿病患者大中血管病变相区别，但在 临床发病和流行病学上与非糖尿病患者 有区别 CE C2 01 1 CE C2 01 1 血小板内5羟色胺浓度血小板内5羟色胺浓度 血浆中5羟色胺浓度血浆中5羟色胺浓度 0 1 2 3 4 対照 PAD患者 ２型糖尿病 患者 0 100 200 300 対照 PAD患者 ２型糖尿病 患者 （nmol/109血小板） （nmol/L） ＊p<0.05 † p<0.02 ‡ p<0.002 vs 対照 ＊ † ‡ ‡ 外周动脉闭塞症患者血中5-羟色胺浓度外周动脉闭塞症患者血中5-羟色胺浓度 Barradas DS. et al.: Eur J Clin Invest 18(4) 399-404, 1988より作図 社内資料 CE C2 01 1 CE C2 01 1 4 6 8 10 12 14 16 18 20 7:30 糖尿病患者 健康人 11:30 17:00 23:004:007:00 P<0.01 n g /m l 表中为一天中健康人和糖尿病患者血液中5-HT浓度的比较 糖尿病患者血液中5-HT浓度明显高于健康人糖尿病患者血液中5-HT浓度明显高于健康人 CE C2 01 1 CE C2 01 1 实际上，5-HT对正常血管同时起到 内皮细胞依赖性扩张和血管平滑肌收缩 的双重作用，二者的平衡决定了血管的 反应。有动脉粥样硬化的血管，由于内 皮细胞的受损，导致血管的收缩 CE C2 01 1 CE C2 01 1 血管内皮细胞中存在5-HT1受体，它 受到刺激后可使血管平滑肌舒张 血管平滑肌内存在极少的5-HT1受体 和主要的5-HT2 受体。5-HT2 受体受到 刺激后，可使血管平滑肌收缩 5-HT2受体也存在于血小板，可促使 血小板凝集 CE C2 01 1 CE C2 01 1 安步乐克通过拮抗血管平滑肌上的 5-HT2受体来抑制血管强烈收缩，同时 拮抗血小板上的5-HT2受体来抑制血小 板凝集，从而达到抑制血小板凝集和 血管扩张作用 CE C2 01 1 CE C2 01 1 由于安步乐克选择性拮抗5-HT2受体， 从而能使慢性动脉闭塞症、糖尿病足 等病人所引起的间歇性跛行、冷感、 疼痛、溃疡等缺血性症状改善 CE C2 01 1 CE C2 01 1 安步乐克不能通过血脑屏障，因此 不具有直接拮抗中枢的5-HT2 受体的 作用，它直接拮抗未梢血管的5-HT2 受体，并通过抑制血小板释放5-HT， 从而间接地减少血中的5-HT CE C2 01 1 CE C2 01 1 安步乐克安步乐克受体选择性高受体选择性高 5-HT2 5-HT1 a β 安步乐克 100 1以下 ２ ４ 受体药物 与５-HT各种受体进行结合实验(大白鼠)表明: 安步乐克对５-HT2受体起选择性拮抗作用 上表是把安步乐克与５-HT２受体的亲和性测定值设定为１00时其它受体的相对值 丸山惠子等人:J.Pharmacobio-dyn,14,177,1991 CE C2 01 1 CE C2 01 1 口服安步乐克口服安步乐克1.51.5小时后即可出现血小板抑制作用小时后即可出现血小板抑制作用 口服安步乐克后口服安步乐克后可显著抑制可显著抑制 同时添加同时添加55--羟色胺与胶原诱羟色胺与胶原诱 发的血小板凝集。发的血小板凝集。且抑制作且抑制作 用用出现比较快，服药后出现比较快，服药后1.51.5小小 时即可达到最高峰并持续时即可达到最高峰并持续44－－ 88小时，小时，1212小时后凝集性示小时后凝集性示 恢复倾向。恢复倾向。 ll 健康成年男子健康成年男子66例口服安步乐克例口服安步乐克 100mg100mg。。 1.51.5，，44，，66及及1212小时后测定血小板凝集小时后测定血小板凝集 率。率。 小时小时 服药时间服药时间 血血 小小 板板 凝凝 集集 率率 抑制血小板凝集作用的推移 mcanmcan66S.E.S.E. **:P<0.01**:P<0.01 叽贝 行秀，等：临床医药 7：1227，1991 CE C2 01 1 CE C2 01 1 清水孝子等：药学杂志，119，850，1999 安步乐克对血小板的抑制作用安步乐克对血小板的抑制作用 CE C2 01 1 CE C2 01 1 55--羟色胺的作用及安步乐克羟色胺的作用及安步乐克的作用点的作用点 作用点作用点 改善作用改善作用 血管平滑血管平滑 肌肌 55--HTHT22受体受体 CE C2 01 1 CE C2 01 1 侧枝循环侧枝循环————影响疾病进展的重要因素影响疾病进展的重要因素 nn 血管狭窄和闭塞的过程中，伴有侧枝循环血管狭窄和闭塞的过程中，伴有侧枝循环 形成。这些侧枝虽不能完全改善肢体缺形成。这些侧枝虽不能完全改善肢体缺 血，但能防止肢体出现急性缺血。如侧枝血，但能防止肢体出现急性缺血。如侧枝 循环丰富循环丰富,,一般不发生肢端坏疽一般不发生肢端坏疽 nn 如侧枝循环不丰富，代偿功能较差，可导如侧枝循环不丰富，代偿功能较差，可导 致致脚趾及脚尖皮肤出现坏死脚趾及脚尖皮肤出现坏死 或或坏疽坏疽 吴庆华等国际外科学杂志2007，34（12）860-861 CE C2 01 1 CE C2 01 1 盐酸沙格雷酯对血管的双重作用 ①抑制受损血管的收缩 ②抑制侧枝血管的收缩 改善循环血流量 西洛他唑、贝前列腺素、 PGI2等扩张正常血管 Dual EffectDual Effect（（受损受损血管＋血管＋侧枝血管侧枝血管））≧≧血管血管扩张扩张作用作用 CE C2 01 1 CE C2 01 1 安步乐克安步乐克改善改善55--羟色胺引起的侧枝循环障碍羟色胺引起的侧枝循环障碍 结扎单侧股动脉，结扎单侧股动脉，22--44周后在周后在 形成侧枝循环的大鼠股动脉起形成侧枝循环的大鼠股动脉起 始部注入始部注入55--羟色胺，可观察到羟色胺，可观察到 下肢血流减少且有侧枝循环障下肢血流减少且有侧枝循环障 碍。安步乐克具有随剂量增加碍。安步乐克具有随剂量增加 而增强的功能，其对由而增强的功能，其对由55--羟色羟色 胺引起的下肢侧枝循环血流量胺引起的下肢侧枝循环血流量 的减少具有改善作用。的减少具有改善作用。 ll 用设置在足底部激光多普勒血流计测用设置在足底部激光多普勒血流计测 定下肢流量定下肢流量 对侧支循环障碍型的血流改善作用对侧支循环障碍型的血流改善作用 血血 流流 量量 对照对照 meanmean＝＝S.E.S.E. 用药量用药量 (n=10)(n=10) (n=5)(n=5) (n=7)(n=7) CE C2 01 1 CE C2 01 1 安步乐克安步乐克给药后安步乐克安步乐克给药前 島袋 勝也ほか：Angiology Frontier 6(3), 264, 2007 症例：ASO患者（72歳、男性）、右第5趾坏死、左第2、3趾坏死、Fontaine分類Ⅳ度、ABPI右0.31、左0.59 診断：両側外腸骨動脈狭窄、両側浅大腿動脈閉塞 造影CT撮影：安步乐克给药（300mg/day）共计17天 应用3D-CT评价对对侧枝循环的改善作用 -ASO患者应用盐酸沙格雷酯的症例 - CE C2 01 1 CE C2 01 1 安步乐克安步乐克改善红细胞过滤速度改善红细胞过滤速度 已知动脉硬化闭塞症患者及血已知动脉硬化闭塞症患者及血 栓闭塞性脉管炎患者的红细胞栓闭塞性脉管炎患者的红细胞 过滤速度降低，闭塞性动脉硬过滤速度降低，闭塞性动脉硬 化症化症(ASO)(ASO)患者口服患者口服 ANPLAG(75mgANPLAG(75mg--300mg/300mg/日，日， 共共44周周))，，ANPLAGANPLAG自服药开始自服药开始 之日起就可使红细胞变形之日起就可使红细胞变形性性指指 标的过滤速度上升。标的过滤速度上升。 ll 各检查日的给药后各检查日的给药后1.51.5小时采血，用小时采血，用 ReidReid变法测定红细胞过滤速度。变法测定红细胞过滤速度。 过过 滤滤 速速 度度 服药前服药前 服药开始服药开始 日日 22周周 后后 44周周 后后 服药后时间服药后时间 ASO患者的红细胞过滤速度 N=11N=11 McanMcan66S.E.S.E. *:P<0.05*:P<0.05 **:P<0.01**:P<0.01 山口 宽，等 临床医药 7：1235 ，1991 CE C2 01 1 CE C2 01 1 对间歇性跛行的临床报告 掛札敏裕：Prog. Med., 19, 288, 1999 服药前 服药后 226.3226.3 547.1547.1 p<0.05 1,000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 跛行距离（m） ： 下 肢 闭 塞 性 动 脉 硬 化 症 Fontaine 分类Ⅱ级且未接受过 治疗的患者10例 对象对象 ：盐酸沙格雷酯（安步乐克® ） 片100mg 口服，一天3片，分3 次。采用3km/hr、120坡道的运 动负荷试验，原则上测定服药 前与服药8周后的跛行距离，比 较“达到不能行走状态的距离 方法方法 CE C2 01 1 CE C2 01 1 山﨑义光：5-羟色胺研究在循环系统领域的新开展 161-67，2002 Medical Review公司 控制 （n=40） 0.1 0.08 0.06 0.04 0.02 0 沙格雷酯 （n=24） dI M T （ m m /y ） p<0.01 给药3年的颈动脉平均肥厚度给药3年的颈动脉平均肥厚度 用于2型糖尿病患者时，盐酸沙格雷酯 对颈动脉平均肥厚度的影响 用于2型糖尿病患者时，盐酸沙格雷酯 对颈动脉平均肥厚度的影响 CE C2 01 1 CE C2 01 1 安步乐克治疗 慢性动脉闭塞性疾病的临床疗效 CE C2 01 1 CE C2 01 1 安步乐克对安步乐克对PAODPAOD的临床疗效的临床疗效 nn 国内各观察项目的改善度国内各观察项目的改善度(n=62(n=62）） 项目项目 nn 显效显效 良好良好 改善改善 不变不变 恶化恶化 良好以上良好以上 改善以上改善以上 疼痛疼痛 5252 1616 1616 1919 11 00 6262％％ 9898％％ 冷感冷感 5757 1818 1515 2121 22 11 5858％％ 9595％％ 麻木麻木 5959 1313 1313 2828 55 00 4444％％ 9292％％ 溃疡溃疡 1515 77 55 11 22 00 8080％％ 8787％％ 间歇跛行间歇跛行 6161 44 66 3131 2020 00 1616％％ 6767％％ 1997 北京协和医院 北京安贞医院 安步乐克100mgtid 4周CE C2 01 1 CE C2 01 1 重庆医科大学附一院和云南省第一 人民医院采用安步乐克（ANPLAG） 治疗ASO、TAO、DF引起的下肢慢性 动脉缺血78例（重医大一院57例，云 南省一院21例） CE C2 01 1 CE C2 01 1 表1 下肢缺血的病因及主要症状* 性 别 主 要 症 状 病 种 总 例数 男 女 平均 年龄 （岁） 间歇性跛行 冷感 疼 痛 溃 疡 ASO 40 26 14 64.8 32 30 27 9 TAO 17 17 0 38.3 11 17 15 5 DF 21 13 8 51.2 12 21 21 11 合 计 78 56 22 51.4 55 68 63 25 *常伴有多种症状 CE C2 01 1 CE C2 01 1 从本组治疗三种疾病78例的临床 效果来看，间歇性跛行、冷感、疼痛 和溃疡等四个主要症状都有不同程度 改善，改善率分别为96.4%、95.6%、 88.9%和84.0% CE C2 01 1 CE C2 01 1 盐酸沙格雷酯国内临床验证盐酸沙格雷酯国内临床验证总结 验证单位 负责人 例数 用药时 间 总有效 率 不良反应 北京协和医院 北京安贞医院 管珩、吴庆华 等 62 4周 74％ 1例呕吐 3例皮疹 上海仁济医院、中山医 院等六家单位 张柏根、王玉 琦等 60 4周 90％ 3例皮疹 4例恶心 3例头痛发热 广州中山大学附属第一 医院 王深明等 21 2周 90％ 无明显不适 重庆医科大学附属第一 医院、云南省一院 时德、赵渝、 龚昆梅等 78 4周 91.1％ 1例皮疹 7例胃部不适 上海华东医院 庄舜玖等 36 12周 70.8％ 无明显不适 合计 257 4周 83.2% 5.8％ CE C2 01 1 CE C2 01 1 新薬と臨床 53, 11, 1925, 2004 調査期間：1993年10月7日～1996年12月31日 調査対象：慢性动脉闭塞症患者 用法用量：「盐酸沙格雷酯、通常成人1次100mg1 日3次饭后口服。视年龄、症状适当增减」 症例构成：全国559医疗机构共5,133例患者进行安 全性解析目标病例4,494例、有効性解析病 例4,071例。 日本安步乐克使用效果调査 结果分析日本安步乐克使用效果调査 结果分析 CE C2 01 1 CE C2 01 1 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0 0.80.60.40.2 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 抵克立得 EPA Limaprost 不良反应发生率 改 善 率 比 率 德纳 培达安步乐克 基于抗血小板药物的双盲研究 古川欽一：Cardiac Practice, 5, 121, 1994 (一部改変） 低 高 低 高 安步乐克保持良好的疗效与安全性安步乐克保持良好的疗效与安全性 CE C2 01 1 CE C2 01 1 日本一组报道，使用安步乐克3474例 发生副反应95例（2.73%)，主要有： 皮肤病变（发疹，搔痒等）0.37% 消化道障碍（恶心、胃痛、腹痛、 食欲减退、腹泻、胃出血等）0.92% CE C2 01 1 CE C2 01 1 指南推荐用药指南推荐用药----安步乐克安步乐克 nn 日本外周动脉闭塞症指南用药日本外周动脉闭塞症指南用药 nn 20102010版中国版中国22型糖尿病防治指南用药型糖尿病防治指南用药 （（P54P54：：PADPAD治疗部分）治疗部分） nn TASCTASCⅡⅡ推荐使用推荐使用55--HT2HT2受体拮抗剂（萘呋胺）受体拮抗剂（萘呋胺） CE C2 01 1 CE C2 01 1 靶点一：抑制血小板凝集 靶点二：抑制病变血管收缩 靶点三：抑制血管平滑肌增殖 靶点四：改善侧枝循环血流量 靶点五：改善红细胞变形能力 特异性特异性55--HT2HT2受体拮抗剂安步乐克受体拮抗剂安步乐克 ——多靶点循环改善剂多靶点循环改善剂 CE C2 01 1 CE C2 01 1 谢谢！谢谢！ CE C2 01 1 CE C2 01 1