高同型半胱氨酸血症

null高同型半胱氨酸血症 高同型半胱氨酸血症 历史历史1969年，Mc Cully从尸检中发现血浆同型（半）胱氨酸(HCY)浓度高，伴有同型胱氨酸尿的儿童，存在着广泛的动脉血栓和动脉粥样硬化。现认为，高同型（半）胱氨酸血症是动脉粥样硬化、冠心病和脑卒中的一个独立危险因素。概念概念是指血浆中游离的及与蛋白结合的同型胱氨酸和混合性二硫化物，包括同型半胱氨酸（HCY）和同型半胱氨酸巯基内脂。 与蛋白结合的HCY占总量的70-80% 正常值正常值空腹血浆HCY总量：5-15µmol/l 男：11.84 ± 2.46 µmol/l 女：10.92 ± 2.5 µmol/l Kang等将高HCY血症分为： 轻度 15-30µmol/l 中度 30-100µmol/l 重度 〉100µmol/l 同型半胱氨酸的代谢同型半胱氨酸的代谢nullnull形成的机制和病因形成的机制和病因血浆HCY的浓度，受许多酶，辅助因子及酶作用底物甲基四氢叶酸的调节，故病因是多方面的。 Hcy 在细胞内代谢途径有三条：Hcy 在细胞内代谢途径有三条： 　　（1）Hcy在蛋氨酸合成酶（Methionine synthase，MS）及辅酶维生素B12参与下，与5-甲基四氢叶酸合成蛋氨酸和四氢叶酸，而5-甲基四氢叶酸是在亚甲基四氢叶酸还原酶（Methylenetetrahydrofolate reductase , MTHFR）催化下还原而来； 　　（2）Hcy在胱硫醚-β-合成酶（Cystathionineβ–Synthase，CBS）及辅酶维生素B6参与下，与丝氨酸缩合成胱硫醚，胱硫醚进一步断裂成胱氨酸和α-酮丁酸； 　　（3）Hcy 在细胞内形成后排出至血浆参加循环。 遗传遗传染色体中胱硫醚ß合成酶的基因缺陷导致该酶的合成障碍（基因位于第21对染色体上） 甲基四氢叶酸还原酶的不耐热变异导致该酶缺失 遗传性的甲基化循环障碍，包括vitB12代谢紊乱致蛋氨酸合成酶功能紊乱年龄年龄血浆HCY浓度随年龄增大而逐渐增加 可能与老年人辅助因子vitB12、vitB6及叶酸缺失使各种蛋氨酸合成酶活性减低性别性别男性HCY浓度高于女性随年龄增大而增加 绝经期HCY可增高或不变 男性HCY浓度增高的原因： 1.性激素对蛋氨酸代谢的影响 2.男性肌酐浓度较高 3.男性骨骼肌发达肾功能肾功能血浆HCY浓度与血浆肌酐浓度呈正相关营养状态营养状态摄入的vitB6、vitB12、叶酸不足，造成其在体内缺乏。vitB6是胱硫醚合成酶及胱硫醚酶的辅酶。（HCY体内堆积） vitB12是蛋氨酸合成酶的辅酶，叶酸是体内甲基的供体，二者缺乏，阻碍蛋氨酸的再生成，HCY蓄积。疾病疾病严重硬皮病可出现HCY浓度增高 淋巴细胞性白血病、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌HCY浓度增高 慢性肾功能不全药物药物氨甲喋呤----使蛋氨酸合成酶的底物减少 一氧化氮----使依赖vitB12的蛋氨酸合成酶失活 卡马西平、苯妥英钠-----干扰叶酸代谢 阿扎立平（抗硬皮病药物）----抑制胱硫醚酶活性，抵抗vitB6高HCY血症的致病机理高HCY血症的致病机理病理病理动脉内膜纤维性斑块，弹力层破坏，疏松结缔组织增生，间质细胞部分溶解，线粒体破坏。作用机制作用机制内皮毒性作用：内皮毒性作用：自身氧化作用 一氧化氮合成酶受到抑制，使内皮依赖性血管扩张作用严重受损。 内皮细胞表型发生改变，干扰纤溶酶元激活物的结合位点。 改变内皮细胞基因表达。刺激血管平滑肌细胞增生刺激血管平滑肌细胞增生HCY可直接诱导血管平滑肌细胞增殖，并通过信号传导方式，干扰血管平滑肌细胞的正常功能。致血栓作用致血栓作用HCY促进血栓调节因子的表达，激活蛋白C或凝血因子Ⅻ、Ⅴ，血小板内前列腺素合成增加，促进血小板粘附和聚集。脂肪、糖、蛋白代谢紊乱脂肪、糖、蛋白代谢紊乱动脉内皮损伤，HCY可促进脂质沉积于动脉壁，促进斑块钙化，促进低密度脂蛋白氧化高HCY与疾病的关系高HCY与疾病的关系动物试验动物试验Harker等给狒狒注入HCY引起动脉粥样硬化，用HCY饲养动物，4周便出现高HCY血症，2-3月可发生动脉粥样硬化。与冠心病的关系与冠心病的关系血浆总HCY水平每升高5umol/L，冠心病危险性，男性增加60%，女性增加80%。血浆HCY水平与冠状动脉病变血管支数及血管病变的严重程度有关。与脑血管病的关系与脑血管病的关系资料显示，轻至中度的高HCY血症可明显增加CVD的发病危险，CVD患者中也常见血浆HCY浓度的增高，尤以年轻的卒中患者多见。与颈动脉狭窄的关系与颈动脉狭窄的关系随着HCY浓度的增高，颈动脉狭窄的普遍性增高。与静脉血栓的关系与静脉血栓的关系血浆HCY浓度〉22umol/L，深静脉血栓的发生率增加4倍。高HCY血症治疗的进展高HCY血症治疗的进展在高HCY血症的形成机制中，有两个重要的方面： 一是营养因素：VitB6、VitB12和（或）叶酸的缺乏更为直接、更为重要。 一是遗传因素：nullFranken：VitB6 250mg/d,叶酸 5mg/d，6周后血浆HCY浓度全部恢复正常。对于继发VitB12 缺乏所致高HCY血症的反复发作的缺血型卒中，使用VitB12治疗后，HCY血浆浓度恢复，临床症状未见恶化，VitB6、VitB12和叶酸治疗，对降低HCY是有效，但是否能改变动脉粥样硬化的病理过程尚需观察