鼻腔给药系统的研究进展

中国医药生物技术 2008年 10月第 3卷第 5期 Chin Med Biotechnol, October 2008, Vol. 3, No. 5 381 ·综述· 鼻腔给药系统的研究进展 胡音，高永良 鼻腔给药系统是指在鼻腔给药后，经鼻黏膜吸收从而发 挥局部或全身治疗或预防作用的一类制剂。随着新辅料和新 技术的逐渐应用，鼻腔以其可避免胃肠道酶的破坏作用和肝 脏的首过效应，药物吸收迅速、起效快，易于被患者接受 和顺应性好等特点，现已被看作是疫苗、激素、多肽等许 多药物的最佳给药途径。目前，已经有一些蛋白质、多肽 类药物的鼻腔给药产品上市，如瑞士 Novartis 公司的降 钙素（Calcitonin）、德国 Ferring 公司的去氨加压素 （Desmopressin）以及法国 Aventis 公司的布舍瑞林 （Buserelin）等，而近期一种采用鼻腔喷雾方式接种的流感 疫苗（FluMist）也获得了 FDA 的正式批准。本文就近几 年来鼻腔给药系统方面的最新进展进行简要综述。 1 给药剂型的发展 鼻腔内毛细血管丰富、蛋白酶含量相对较少，因此成为 亲水性大分子药物和蛋白质、多肽类药物比较理想的给药新 途径。近年来，一些国内外的专家学者们在这方面已经开展 了大量的基础研究工作，对鼻腔给药新剂型的应用和发展起 到了巨大的推动作用。 1.1 热敏凝胶 热敏凝胶可随温度变化而发生形变，低温时在水中即能 溶解，大分子链因水合而伸展，当升至一定的温度时，可因 急剧的脱水合作用而呈凝胶状，因此利用热敏凝胶可通过人 体体温的变化或在体外局部施加热场从而实现药物的可控 释放。 Wu 等[1]利用酸化壳聚糖和聚乙二醇的混合物制备了一 种新型热敏凝胶，该剂型能通过滴剂和喷雾剂进行鼻腔给 药，在温度低于 37 ℃ 时以液态形式存在，高于 37 ℃ 时 即能转化成凝胶，降低了鼻纤毛的清除率，使药物得以缓慢 释放，他们运用共聚焦激光扫描电镜测定荧光标记的胰岛素 在大鼠鼻腔内的吸收情况，结果表明在给药 4 ~ 5 h 后，血 糖浓度与初始血糖浓度相比降低了 40% ~ 50%，且无不良 反应。这些研究都证实了以热敏凝胶制备的新剂型能明显促 进亲水性大分子药物在鼻腔内的吸收。 1.2 微球 微球能通过调节和控制药物的释放速度从而实现药物 的长效释放，同时又能保护蛋白质或多肽类药物不被降解， 然而不同高分子材料制备的微球也有着不同的释放特性和 生物黏附性。 Wang 等[2]以荧光标记的胰岛素和葡聚糖作为模型药， 氨化凝胶微球为载体考察了多肽类药物经鼻腔给药的释放 速度，结果发现氨化凝胶微球中胰岛素的释放速度明显慢于 未经氨化凝胶处理的微球，二者 30 min 后的累积释放率分 别为 18.4% 和 32.4%，8 h 后分别为 56.9% 和 75.1%；但 是，2 种微球中葡聚糖的释放速度都较快，差异无统计学意 义，这提示影响控释行为的因素可能与模型药和微球间的静 电作用有关，同时，与氨化凝胶微球混悬制剂相比，氨化凝 胶微球干粉制剂能显著增加胰岛素在鼻腔内的吸收，其作用 机制可能是：①微球的亲水凝胶性质能吸取鼻黏膜表面水 分，导致上皮细胞膜短暂性缺水，使细胞间隙增大，有利于 生物大分子的通过；②微球表面带有正电荷，能与带负电荷 的鼻黏膜结合从而促进药物吸收；③微球具有生物黏附性， 可延长药物在鼻黏膜表面的滞留时间；而混悬制剂为液体制 剂，大大削弱了微球的亲水凝胶性质，而且其流动性也缩短 了药物在鼻黏膜表面的滞留时间。 1.3 脂质体 脂质体具有类似生物膜的结构，具有细胞亲和性，适合 体内降解，无毒性和免疫原性，用于鼻腔给药能显著降低药 物对鼻纤毛的毒性作用，是一种良好的药物载体。 陈铭等[3]采用薄膜分散-超声挤压过膜法制备了鲑鱼降 钙素柔性脂质体，并以大鼠为实验动物，鲑鱼降钙素普通脂 质体、鲑鱼降钙素水溶液作为参比制剂，对三者经鼻腔给药 后的降血钙效应进行了比较，结果表明水溶液组经鼻腔给药 8 h 后的降血钙效应仅为（2.3 ± 1.6）%，普通脂质体组为 （3.7 ± 1.7）%，而柔性脂质体组为（19.1 ± 4.1）%。此外， 据报道柔性脂质体也可以显著降低去氧胆酸钠的鼻纤毛毒 性[4]。因此，利用柔性脂质体优越的变形性能，可降低药物 透过鼻腔上皮黏膜进入血液循环时所遇到的阻力，有望提高 蛋白质、多肽类药物的鼻腔给药效率，降低药物和辅料对鼻 纤毛的损害。 由此可见，一些新剂型的应用确实解决了许多生物药物 的给药难题，动物实验也证实了它们都具有很好的疗效，但 是蛋白质、多肽类药物常常需要室温保存，温度过高有可能 导致其发生变性，从而降低或改变药效。因此，从长期用药 的角度出发，应尽量减少缓释制剂的给药次数，以减少鼻腔 的不适症状。 2 吸收促进剂的发展 鼻腔给药的生物利用度较差，利用吸收促进剂虽然能克 服这个缺点，但同时也会损伤鼻黏膜。理想的吸收促进剂应 作者单位：100850 北京，军事医学科学院毒物药物研究所 通讯作者：高永良，Email：ylgao868@yahoo.com.cn 收稿日期：2008-05-20 729zhangjian 高亮 729zhangjian 高亮 729zhangjian 高亮 729zhangjian 高亮 729zhangjian 高亮 729zhangjian 高亮 382 中国医药生物技术 2008年 10月第 3卷第 5期 Chin Med Biotechnol, October 2008, Vol. 3, No. 5 具备对鼻黏膜和纤毛无毒、无刺激性、无异臭、不致变态反 应、作用强而持久、用量小等特点。瑞士 Nastech 公司专 门从事鼻腔给药技术的相关负责人认为，与辅料相关的问题 通常是不了解其作用机制使用所致[5]。 2.1 壳聚糖 壳聚糖具有生物黏附性，能与鼻黏膜上皮细胞长时间结 合，抵抗黏膜纤毛对药物的清除作用，保证药物的跨细胞膜 传递，并能暂时性打开上皮细胞之间的紧密连接，促进离子 型药物的跨细胞传递[6-7]。 Gavini 等[8]选用甲氧氯普安作为模型药物，通过在体羊 鼻黏膜研究了 5-甲基吡咯林壳聚糖载药微球和普通壳聚糖 载药微球分别经鼻腔给药的生物黏附性和溶涨性能，同时还 通过离体羊鼻黏膜研究了模型药的控药行为，结果表明用喷 雾干燥法制备的 5-甲基吡咯林壳聚糖微球比普通壳聚糖微 球更适用于甲氧氯普安的鼻腔给药。 Charlton 等[9]将鼻腔给药后能在鼻腔中滞留的低甲基 化果胶 5 型和 12 型分别与具有生物黏附性及促吸收作用 的壳聚糖 G210 混合后，进行体外释放实验和细胞膜转运 实验均取得了良好的效果，证实了壳聚糖可用于促进药物在 鼻腔内的递送。 2.2 溶黏蛋白剂 Matsuyama 等[10]采用鲑降钙素作为模型药，以大鼠和 犬为实验对象，考察了 N-乙酰-L-半胱氨酸在不同动物鼻腔 中对鲑降钙素粉末的促吸收作用，结果表明模型药在大鼠和 犬体内的绝对生物利用度分别为 30.0% 和 24.9%，与舌下 给药相比，其吸收速率明显增快，且无任何免疫反应和组织 损伤，N-乙酰-L-半胱氨酸可能是通过降低鼻黏液稠度和提 高上皮细胞膜通透性从而促进药物的吸收，可广泛用于蛋白 质、多肽类药物的鼻腔给药。 从目前吸收促进剂的研究发展来看，药剂学家越来越倾 向于选择生物相容性好、生物可降解且降解产物能被人体吸 收的天然生物材料，例如壳聚糖就是利用从贝壳类动物中提 取的甲壳素加工而成，明胶则来源于动物的皮、骨、腱与韧 带中所含有的胶原。由此可见，天然吸收促进剂的应用，不 仅降低了吸收促进剂对人体的毒副作用，而且也可在某种程 度上对人体进行营养补充。 3 给药装置的发展 OptiNose 是挪威 Oslo 公司开发的一种新型给药装 置，它通过人体自身呼气进行鼻腔给药，由于人体呼气的同 时，口鼻处的软腭自主闭合，药粉在 2 个鼻孔之间可形成 双向递送，即气流从一侧鼻孔吸入，由另一侧鼻孔呼出[11]。 Djupesland 等[12]以 9 名健康志愿者作为研究对象，采用闪 烁显像法对该装置进行了实验研究，结果表明与传统手压喷 雾泵相比，此新型鼻腔给药装置能减少药物在鼻前区的沉 积，显著提高药物在重要吸收区的沉积，为慢性鼻充血和鼻 息肉的治疗提供了新的机遇，也为药物递送入脑治疗提供了 可能。 美国 Kurve 公司也设计了一种称为 ViaNase 的经鼻 药物输送装置，其由一个鼻腔雾化器和一个喷雾瓶组成，这 种采用控制颗粒分散方法的结构紧凑的电子喷雾技术比传 统喷雾瓶、吸入器、雾化器更舒适、更有效，其产生的微滴 也更均匀，该装置所产生的涡旋流可将药物从鼻黏膜输送到 鼻旁窦，增强药物的穿透性，吸收效果更好，疗效也更佳， 而在传统的药物输送过程中大部分药物被迅速吞入，药物在 鼻腔内的滞留时间短，不能完全发挥疗效；此外，这种技术 也能装载单位剂量安瓿的药盒，减少了防腐剂的应用及其所 带来的不良反应[13]。 4 鼻腔免疫及其佐剂的发展 鼻腔疫苗是近年来经鼻给药研究的一个新方向。传统的 免疫途径多为注射给药，患者的顺应性较差，可能会引起二 次感染，且不能有效诱导黏膜免疫应答；而鼻腔免疫方便安 全，免疫调节剂和疫苗传递系统等佐剂策略的应用使其能够 成功诱导较高水平的系统和黏膜免疫应答，保护机体不受细 菌和病毒等黏膜致病菌的侵袭，是一种很有发展前景的非侵 入性疫苗黏膜免疫途径[14]。近来，美国国家过敏症及传染 病研究所的科学家们成功研制出一种鼻喷式 SARS 新疫 苗，经实验证实其可以保护猴子免受 SARS 病毒的侵袭， 并且也可用于人类以抵抗 SARS 传播，只需单剂量给药便 可发挥预防 SARS 的功效[15]。 Khatri 等[16]以复凝聚法制备的壳聚糖纳米粒包载质粒 DNA 进行抗 HBV 核酶的实验研究，考察了纳米粒的大 小、形状、表面电荷、包载率和纳米粒保护质粒免受核酸酶 消化的能力及其转染能力，结果表明经鼻给药后，实验组小 鼠血清中抗 HBsAg 抗体水平低于裸露 DNA 和吸附氢氧 化铝的 HBsAg 所激发的抗体水平，但 2 周后的检测结果 显示，质粒 DNA 壳聚糖纳米粒免疫小鼠的免疫球蛋白水 平仍高于临床免疫保护水平。这表明作为鼻腔 DNA 疫苗 的载体和佐剂，以壳聚糖纳米粒包载药物进行接种可达到有 效的免疫保护作用。Munro 等[17]研究了破伤风类毒素经鼻 接种后的免疫应答反应，结果发现细胞坏死因子（CNF1） 能有效诱导黏膜产生专一、长效的抗破伤风类毒素免疫应 答，将免疫后小鼠给予致死剂量的破伤风类毒素进行攻击 后，小鼠体内仍能维持有效的免疫水平。这表明 r-鸟苷三 磷酰酶激活的 CNF1 是一种有效的鼻腔疫苗佐剂。 鼻腔疫苗产品的开发，将大大减轻婴幼儿疫苗接种时的 疼痛感并降低接种风险，同时也适合大规模流行性疾病爆发 时大范围人群的疫苗接种，起效迅速、能有效遏制病毒扩散。 5 鼻腔制剂的临床疗效和安全性 目前，含有 HBsAg 和 HBcAg 的鼻腔疫苗制剂已进行 了 I 期临床试验，以 0.9% 的生理盐水作为安慰剂，该试 验以年龄在 18 ~ 45 岁之间的 19 例健康志愿者作为研究 对象，采用随机、双盲法给予每人 50 mg HBsAg 和 HBcAg 的混合疫苗制剂，结果表明对于健康人体，该鼻腔疫苗制剂 729zhangjian 高亮 729zhangjian 高亮 729zhangjian 高亮 729zhangjian 高亮 729zhangjian 高亮 729zhangjian 高亮 中国医药生物技术 2008年 10月第 3卷第 5期 Chin Med Biotechnol, October 2008, Vol. 3, No. 5 383 的安全性和耐受性较好，其不良反应可自我控制且作用强度 轻缓，在 30 d 内免疫诱导抗原血清 100% 转化，90 d 后 仍能维持在 75% 左右[18]。 Corren 等[19]采用随机、多中心、平行双盲法比较了氮 卓斯汀鼻腔喷雾剂和西替立嗪片剂的疗效和耐受性，以流 涕、喷嚏、鼻痒和鼻充血作为评分指标，对 299 例季节性 变应性鼻炎患者进行评分，其中 62.9% 为女性，69.6% 为 白人，结果显示氮卓斯汀鼻腔喷雾剂和西替立嗪片剂的鼻腔 症状评分分别提高了 29.3% 和 23.0%，氮卓斯汀鼻腔喷雾 剂的耐受性和疗效明显优于西替立嗪片剂（P = 0.015）。 Lumry 等[20]也对氮卓斯汀鼻腔喷雾剂常用量（每天 2 次、 每次 1 喷）的疗效和安全性进行了随机、双盲试验，他们 将 554 例患有中等或严重程度季节性变应性鼻炎患者随机 分成 2 组，分别给予氮卓斯汀鼻腔喷雾剂和鼻腔喷雾安慰 剂，结果表明氮卓斯汀组与安慰剂组的评分分数差异具有统 计学意义，有 8.3% 的患者（每次 1 喷）和 19.7% 的患 者（每次 2 喷）反应有苦味感，有 1 例患者（每次 1 喷） 和 11.5% 的患者（每次 2 喷）出现嗜睡症状，表明对于季 节性变应性鼻炎患者，氮卓斯汀鼻腔喷雾剂常用量的疗效和 耐受性较好。Gluck 等[21]以鼻腔功能和细胞学检查作为安全 评价指标，对聚维酮碘脂质体鼻腔喷雾剂的不同浓度和喷雾 次数进行 I 期临床试验的结果显示，39 例健康志愿者中无 1 例出现严重不良反应，无细胞和遗传毒性，黏膜形态、嗅 觉、纤毛性能均不具有临床相关性，未见鼻塞症状，健康人 体对于聚维酮碘脂质体鼻腔喷雾剂的耐受性较好。 现有鼻腔产品多用于鼻部疾病与急性病症的治疗，且大 部分研究都围绕人体鼻腔对药物耐受性的临床评价，而用于 治疗其他疾病的临床试验都处在未开发阶段，尤其是对于药 物穿透血-脑屏障的临床安全性评价。所以，下一步应更多 开展一些针对脑内激素水平变化、神经系统传导及免疫应答 反应的临床评价研究。 6 结语 随着新材料的应用和新剂型的开发，以及给药装置的不 断改进和促进吸收剂的开发研制，鼻腔给药系统将有望成为 一种更为方便、有效、快捷的蛋白质、多肽类药物给药途径， 并提高药物的生物利用度，同时鼻嗅球神经通道也为药物打 开了穿透血-脑屏障的大门，使脑靶向给药真正成为可能。 另外，通过鼻腔进行全身或局部免疫也日益成为疫苗接种的 新趋势，一些公司也在不断改进鼻腔给药装置，使得给药剂 量更加准确，吸收效果更好，给药方式更符合人体生理特点， 而且其良好的密闭性也能充分防止微生物和细菌的进入，减 少了防腐剂的应用。 但鼻腔作为人体呼吸系统的第一道屏障，对于改变其上 皮黏膜细胞形态和结构、黏液 pH 值、纤毛摆动以及长期 用药对鼻腔功能的影响，特别是药物穿透血-脑屏障后可能 所导致的后果，并没有具体的安全性评价和指标，目前 的研究还只停留在鼻腔对药物制剂耐受程度的考察阶段，而 且鼻腔制剂生产工艺成本也是一个需要考虑的问题，关于鼻 腔给药系统的研究和生产都还有待完善和改进。虽然目前大 部分鼻腔制剂还仅仅集中在对过敏性鼻炎、偏头痛、癫痫等 局部和急性病症的治疗，但随着鼻腔给药系统的不断发展， 其必将在全身性疾病和脑部疾病治疗、鼻内疫苗接种、激素 替代或补充治疗，以及老人和儿童用药等方面发挥出巨大的 应用潜力。 参考文献 [1] Wu J, Wei W, Wang LY. 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