失眠及其药物治疗

null失眠及其药物治疗 失眠及其药物治疗 张 坚 （兰州大学 基础医学院药理学研究所 · 甘肃省新药临床前研究重点实验室） null季节变换是自然界的演变规律，我们人体也有“入夜则寐，入昼则寤”的昼夜睡眠规律。 中医理论称之为“天人合一”，认为睡眠与觉醒是人体适应自然界阴阳消长规律（昼夜节律）的自我调节的生理功能。 是人与自然协调一致，赖以生存的生理规律。 这个规律顺之则生，逆之则害。null人的一生中有三分之一的漫长时光是在睡眠中度过的。 可是您是否拥有过真正健康的睡眠呢？ 睡眠量 睡眠质量 最佳睡眠时间 充足的睡眠，均衡的饮食和适当的运动是健康生活的三个鼎足。null睡眠是指复发的惰性和不反应状态。 睡眠时意识水平降低或消失，大多数的生理活动和反应进入惰性状态。 睡眠是一种过程，在这个过程中，全身包括中枢神经系统都得到恢复和休息。 睡眠时垂体前叶生长激素分泌明显增加，有利于促进机体生长，并使核蛋白合成增加，有利于记忆的储存。 白天学习的内容通过夜间的睡眠可以得到巩固。null通过睡眠，可以使疲劳的神经细胞恢复正常的生理功能，使精神和体力得到恢复。 睡眠作为生命所必须的过程，是机体复原、整合和巩固记忆的重要环节，是健康不可缺少的重要组成部分，对保持人体的身心健康具有十分重要的意义。null因此，我们并不是为了睡眠而睡眠。 而是为了第二天更加灵活，更加精神焕发。 如果前一天的睡眠不足，第二天需要的睡眠量就会增加。 睡眠太少往往会欠“睡眠债”，就像银行取款透支一样。最后，身体会你偿还这些欠债。null“睡眠和空气、食物、水一样，是人类生活的基本必须品”。 “睡眠与饮食、运动共为健康三个鼎足”。 生活质量：吃、穿、住、行、睡。 正因为如此，失眠被视为健康的大敌 。 “黑暗中的杀手”-失眠症就在我们身旁。 null在生活节奏越来越快的今天，睡眠日益成为现代人的“奢侈品”。 现代人由于工作繁忙，加上夜生活多姿多彩，平均睡眠时间比90年前的人少了一个半小时。 与此同时，由于各种因素引起的失眠已经成为威胁人类健康的疾病。 null在世界范围内，大约三分之一的人都曾遭过失眠症的折磨，其中三分之一已属于重度失眠。 中国约有三亿成年人患有失眠等睡眠障碍，主要分布在经济相对发达地区。（中华医学会） 中国成年人中有42.7%的人存在睡眠障碍的困扰，而他们之中仅有25%的人曾去过医院寻求治疗。（科学工作者统计）数字失眠数字失眠 只喝水不进食可活7天，而不睡眠只能活4天。 全世界约20%－30%的成年人患失眠症，但当 中70%的人从来没有想到这也是一种疾病。 50%的工地事故由嗜睡引起，嗜睡也是45%车 祸事件的主要原因，而嗜睡常是失眠的结果。 三成高血压和二成心脏病由不良睡眠引发。 失眠者中患抑郁症的人数为正常人的3倍，患焦 虑症和抑郁症的人98%失眠。 null就医疗实践的整体情况来看，睡眠疾病还没有被大多数医生所重视。 以至于睡眠疾病成为一种经常被漏诊并且治疗不当的疾病。 因此，开展睡眠疾病的医学教育以及睡眠科学知识的普及是非常重要的。 睡眠生理学 睡眠生理学人类睡眠生理于1929年因脑电波的应用才渐渐揭开。 正常生理性睡眠可分为非快动眼睡眠（non-rapid-eye movement sleep，NREMS）和快动眼睡眠（rapid-eye movement sleep，REMS）二个时相。 而非快动眼睡眠又分四阶段，其中第三、四阶段又可合称为慢波睡眠（slow wave sleep，SWS）。 nullNREMS第一阶段是由清醒进入睡眠的过渡期，之后渐渐进入第二、三阶段，再进入深眠的第四阶段，深眠一段时间后再进入REMS，之后又进入NREMS（1-4阶段），这样周而复始。 NREMS 的深睡状态，随年纪增大而减少。尤其到了五十岁后NREMS 的深睡阶段减少，到了七十岁，几乎消失，但REMS则不变，故较难入睡，所以老年人睡眠障碍也增加了。 null梦境多发生在REMS时相中，而夜惊或夜游症常发生在SWS时相内。 镇静催眠药可缩短REMS睡眠时相的时间，停药后则可导致该时相反跳性的延长，产生多梦、焦虑等副作用。睡眠疾病睡眠疾病美国是睡眠疾病研究起步较早的国家。 在美国注册与睡眠有关的疾病已达88种之多； 不仅包括失眠症，而且还包括其他严重疾病，例如嗜睡症，梦游症（夜行症），不宁腿综合症，阻塞性睡眠呼吸暂停等。null睡眠医学作为一门新兴的边缘学科逐步发展起来。 我国关于睡眠疾病的研究与治疗始于80年代初。 北京协和医院1982年收治了第一例阻塞性睡眠呼吸暂停综合征病人，开创了我国睡眠疾病研究的先河。 睡眠呼吸暂停综合征睡眠呼吸暂停综合征一种较常见的疾患，我国有2000万此类患者。 病因：打鼾（恶性打鼾） 极易被误诊，患者本人耐受性很强。 主要病理基础是睡眠期间咽壁反复塌陷，引起上呼吸道阻塞。 睡眠呼吸暂停综合征睡眠呼吸暂停综合征导致通气停止（呼吸暂停）或者通气明显受阻（呼吸不足）； 其时间不定，最常见的只有10-40秒钟； 定义：7小时睡眠中呼吸暂停超过30次，每次暂停时间超过10秒。 其后果包括抑郁，性功能障碍，高血压，心血管疾病，记忆力损害，寿命缩短。睡眠呼吸暂停综合征睡眠呼吸暂停综合征治疗 手术 简单器械：口腔矫治器 持续正压通气治疗：看似麻烦、能长期使用、疗效较理想 睡眠基本原则 睡眠基本原则贵在坚持 ； 定期运动 ； 拒绝有害睡眠物质 ； 拒绝睡前饮酒 ； 寻求药物帮助。 走出三个误区走出三个误区打鼾对健康无害； 老年人“觉少”很正常； “打盹无益论”。失眠定义失眠定义通常指患者对睡眠时间和/或质量不满足并影响白天社会功能的一种主观体验。 临床表现： 睡眠潜伏期 睡眠维持 睡眠质量 睡眠时间 日间残留效应null世界卫生组织对失眠的定义是：入睡困难、保持睡眠障碍或睡眠后没有恢复感；至少每周3次并持续至少1个月；睡眠障碍导致明显的不适或影响了日常生活；没有神经系统疾病、其他身体疾病、使用精神药物或其他药物等因素导致失眠。null中医则称之为“不寐”、“不得眠”、“不得卧”、“目不瞑”等； 中医认为失眠是机体内在气血、阴阳、脏腑功能失调所致； “不寐症虽病不一，然惟知邪正二字则尽矣，盖寐本乎阴，神其主也，神安则寐，神不安则不寐，其所以不安者，一由邪气之扰，一由营气之不足耳”引起失眠的因素引起失眠的因素环境因素 生理因素 心理社会因素 躯体疾病 精神疾病 药物：麻黄素、氨茶碱、抗抑郁药、 安眠药失眠分类 失眠分类 按病程分类：一过性或急性失眠； 短期或亚急性失眠； 长期或慢性失眠（病程大于6个月）。 按严重程度分类：轻度；中度；重度。 暂时性失眠；慢性失眠（症状至少持续3周以上，每周至少有3个晚上）。 形成慢性失眠的心理原因 形成慢性失眠的心理原因 共同的心理特点：对失眠的过分担心甚至恐惧； 特殊的心理特征：遇到心理冲突时，总是憋在心里而不愿表达出来，这种心理容易导致精神上的压力与生理上的警醒水平升高，这也是形成慢性失眠的温床。 失眠诊断 失眠诊断 一般情况问诊； 睡眠专项问诊 目前经典的方法是采用多导睡眠图（PSG）。多导睡眠图综合了脑电图、心电图、眼动图、肌电图和呼吸描记器等多种生理检测仪，可以更多的收集睡眠中的各种生理变化，对于失眠程度的判断及失眠症的鉴别诊断有很大帮助。 null目前有研究表明失眠患者对睡眠的主观和PSG相应指标差异较大； 有人认为失眠病人在睡眠时仍保持一定水平的信息和/或记忆加工过程，从而使得睡眠与觉醒的区分显得模糊不清而出现主客观评价不相符。失眠的危害 失眠的危害 导致身体免疫力下降，对各种疾病的抵抗力减弱； 引起记忆力减退、头痛； 影响工作、学习和生活； 可导致植物神经紊乱； 可引起老年痴呆症； 使人过早衰老，缩短寿命； 儿童睡眠不足会影响身体的生长发育。 失眠的治疗策略失眠的治疗策略失眠症可能来自各种不同、甚至是共存的不同病因。对慢性失眠症来说，能致睡眠障碍的主要影响因子还可随时间推移而有所变化； 科学的睡眠障碍治疗策略应着眼于寻求并解决任一引致失眠症的病理和心理因子。失眠的非药物治疗 失眠的非药物治疗 心理治疗 支持性心理治疗 心理疏导治疗 认知治疗 行为治疗 自我调节治疗下面的观念有助于改善睡眠 下面的观念有助于改善睡眠 一定的体力活动，疲劳了自然容易入睡； 不要喝茶，不饮用其他易引起兴奋的饮料； 每个人入睡时间的长短不同，不必顾虑； 所需睡眠时间因人而异，只要没有严重的睡眠不足感，就无需为睡眠时间较短而担心； 接连几个晚上睡眠较差也不要焦虑，可以听其自然、疲劳了总会睡好； 任何人的睡眠都呈现周期性变化，并非每晚都睡得一样好。 失眠的药物治疗失眠的药物治疗理想的镇静催眠药物应该具备下列条件： 迅速诱导入睡； 对睡眠结构没有影响； 第二天无药物残留作用； 不影响记忆功能； 对呼吸没有抑制作用； 长期使用无药物依赖性； 与酒精和其他药物无相互作用。失眠的药物治疗失眠的药物治疗60年代以前，临床上主要应用巴比妥类和非巴比妥类（如水合氯醛）作为治疗失眠症的药物； 从60年代起，BZD类由于副作用小，疗效明显，逐渐替代了巴比妥类和非巴比妥类药物，成为治疗失眠的一线药物； 由于BZD类药物的耐受性、依赖性和成瘾性，使人们开始对新的非BZD类药物进行研究。 失眠的药物治疗 失眠的药物治疗 巴比妥类 （barbiturates） 本类药物是巴比妥酸的衍生物，主要作用机制为阻断脑干网状结构上行激活系统。 此类药物作用基本相同，但由于其化学结构的某些差异，以致各药物的脂溶性及体内消除方式不同，因而作用出现快慢，持续久暂也各不相同。 null根据用药后睡眠时间维持久暂可分为长效类（巴比妥、苯巴比妥，6-8h）、中效类（异戊巴比妥、戊巴比妥，4-6h）、短效类（司可巴比妥，2-3h）及超短效类（硫喷妥钠，1/4h）。 nullBenzodiazepines（BZD）类 BZD自二十世纪60年代开始使用，因安全性高很快取代了Barbiturate。 它的主要机理是在神经元细胞与GABA（γ-aminobutyricacid）receptor结合，增加Chloride channel通透性。因而强化了神经系统的抑制作用，也因此产生了镇静、安眠，肌肉松弛，抗痉等作用。 null按照各药作用持续时间的长短，BZD类可分为长、中、短效几种类型。 短效药物的代表是三唑仑(triazolam，三唑安定，商品名海乐神)，其半衰期为3.5h；中效药物有舒乐安定（艾司唑仑）、羟基安定、氯羟安定、阿普唑仑；长效药物有地西泮（diazepam，安定）、氟西泮（flurazepam，氟安定）、硝西泮（nitrazepam，硝基安定）。null一般半衰期短的比半衰期长的显效快，抑制呼吸弱，白日没有或只有轻微的残留作用。 短效BZD类容易成瘾，撤药时容易发生反跳性失眠，这种反跳与用药剂量无关，甚至使用1-2次即可发生。 对此可逐渐减少药量，直至停药，或用长半衰期BZD类替代，或替代后再逐渐减量，并给予心理治疗。失眠只使用Benzodiazepines 不能解决问题失眠只使用Benzodiazepines 不能解决问题我们要强调的是，如果长期使用有以下缺点： 依赖性（Dependence）及耐受性（Tolerance）： BZD使用两星期以上就会产生Dependence及 Tolerance，而此时需不断地增加剂量，当长时间地使用大量安眠药，导致GABA receptor全被占满了，再多的安眠药也无法再强化GABA system，病人即使服用10、20颗安眠药也无法获得充足睡眠，而只会让次日 宿醉（Hangover，延续效应） 副作用（side effect）更大。 nullInadequate sleep：长期使用安眠药常听病人抱怨无法真正熟睡，第二天常有昏昏沉沉、头脑不清的感觉。 健忘、情绪低落：基本上BZD是抑制脑部视丘活动而导入睡眠，但同时也抑制脑部其他活动而产生了健忘，注意力不集中、乏力、情绪低落问题。即使近来发展具有Selective特性的唑吡坦（zolpidem）也无法避免上述三个缺点。 null新型非BZD类药物 近年来，新型非BZD类镇静催眠药发展较快。 显著的药理学特异性和短消除半衰期赋予了新型非BZD类药物重要益处。 已用于临床的新药有唑吡坦（zolpidem）、佐匹克隆（ zopiclone）及扎来普隆（zaleplone）。null唑吡坦（zolpidem） 第一个新一代非BZD类药物，1988年首次在法国上市，商品名Stilnox(舒睡晨爽)。 与BZD类药物的作用机制不同，唑吡坦是选择性作用于BZD1（ω1）受体亚型，在催眠剂量时，相对没有肌肉松弛和抗惊厥作用； null半衰期短（2.5h），在体内不产生活性代谢产物，治疗剂量下不产生蓄积和残余作用，长期作用不产生耐受性； 可保持正常的睡眠结构，可增加睡眠周期中的NREMS，与BZD类药物不同的是对REMS或SWS影响很小，不破坏睡眠周期，类似生理状态；null就作用时间来说，睡时用药更可能促进整个夜晚睡眠改善； 在治疗剂量内不会产生失眠反弹（？）和戒断综合征； 安全性非常好且无用药禁忌，尽管制造商不推荐用于妊娠妇女。扎来普隆（zaleplone）扎来普隆（zaleplone） 1999年上市（美国、丹麦、瑞典）； 帮助入睡的疗效类似于唑吡坦，能明显改善前半夜的睡眠质量，第二天无宿醉作用； 起效十分迅速，口服后1h左右达到峰浓度，在上床睡觉之时服药效果最佳； 具超短半衰期（1h），用药4h后几乎已无任何残余效应，故对难于入睡或夜间醒后难于再次入睡的失眠症最为适宜。 药理学特点药理学特点ω1受体选择性强，对ω2受体的亲和力较弱，对记忆和情绪的影响相对较弱； 药动学性质好，半衰期0.9-1.1 h，三种主要代谢产物均没有药理活性； 安全性好，后遗作用较小，长期或短期使用本品时，极少产生耐受性和依赖性，几乎不引起反弹性睡眠障碍。null扎来普隆独特的作用机制和药物动力学特点，使其真正是在“必要的基础上”给药，既可在睡前服用，也可在夜间难眠时服用以保证至少4小时的睡眠休息。 最新的失眠治疗趋势，故励患者“只要有需要就可以用药”，不必担心药物依赖的问题。 null佐匹克隆（ zopiclone） 疗效与BZD类似，可以缩短入眠时间，减少觉醒次数及时间； 增加NREMS，但较BZD的延续效应少，能更好的改善白日状态。 安全性问题（在美国未得到上市批准，仅在欧洲上市）。null抗抑郁症药（antidepressant agent） 失眠是严重抑郁发作的最常见症状之一； 失眠通常也是预报抑郁复发的第一症状； 对严重抑郁伴发失眠患者的其中之一治 疗策略就是选择镇静性抗抑郁药； 这类药物数量非常有限，且可能致使患 者发生非意愿的白天镇静效应。 null有些三环抗抑郁症药（TCA），有强烈的Sedation作用，可当助眠剂，如阿米替林（amitriptyline），丙咪嗪（imipramine）等，而Insomnia病人常伴有忧郁、焦虑症状，而TCA可同时解除这些症状，可谓一箭双雕，而另一抗抑郁症药曲唑酮（trazodone）亦有类似的效果，原因可能是有关睡眠与清醒周期的Neurotransmitter是多样而复杂的如Acetylcholine，Brainamine，Serotonin，GABA等，都有涉及且互相影响。 null具有明显的副反应，且也存在与其他药物发生各种药动学和药效学相互作用的可能； TCA治疗失眠症的最常见非意愿作用亦是白天残余镇静效应，源自这类药物相对较长的消除半衰期。null选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药更应予以注意，将它们用来治疗非抑郁患者失眠症无任何可靠依据； 曲唑酮兼具轻至中度镇静作用，理论上可能对某些失眠症患者有效，是现最常用作失眠症治疗的一个抗抑郁药的处方，但相关担忧却较显著。催眠药使用时应当注意的问题：催眠药使用时应当注意的问题：不是万不得已不要轻易使用安眠药； 按量服药； 对症选药； 交替服药； 避免长期用药； 不能突然停药； 服用安眠药期间，不宜饮酒或同时服用中枢抑制药。催眠药在不同患者中的合理应用催眠药在不同患者中的合理应用老年患者 应详细询问病史并严格体检，慎用BZD类药物； 治疗剂量应尽可能调整为最小有效剂量； 建议使用最小治疗剂量短期治疗（3-5天），并且不主张逐渐加量； 非BZD类药物清除快，故不良反应相对较少，更适合老年患者。 null妊娠及哺乳期 建议这类患者慎用。唑吡坦仅在低危情况下使用。 儿童 个别病例可考虑短期使用，但须严格监测。如确实需要药物治疗，应该咨询睡眠障碍专家。 null更年期 对于围更年期和更年期后的失眠妇女，应首先排除此年龄组中影响睡眠的常见病，如抑郁、焦虑和睡眠呼吸暂停综合征等。若存在上述疾病应首先治疗原发病。 伴有呼吸系统疾病患者 伴有呼吸系统疾病患者 对于病情稳定的慢性呼吸系统疾病或轻到中度睡眠呼吸暂停综合征的患者需采用个体化治疗； 失代偿的慢性阻塞性肺病（COPD）、高碳酸血症以及失代偿的限制性肺病的患者禁用BZD类药物； null使用唑吡坦治疗病情稳定的轻到中度COPD的失眠患者尚未发现有呼吸功能不良反应的报道； 唑吡坦和佐匹克隆治疗睡眠呼吸暂停综合征的失眠患者不会引起明显损害。 扎来普隆治疗伴有呼吸系统疾病失眠患者的疗效尚未肯定。 null精神分裂症 应侧重抗精神病药物的治疗。 痴呆及急性意识障碍综合征 应将有镇静作用的抗抑郁药物、光照治疗和培养健康的睡眠卫生习惯（如根据患者的年龄调节、就寝时间等）综合起来。 BZD类药物可导致认知障碍，服用后会产生异常行为，故此类患者禁用。 null伴有精神疾病患者 抑郁障碍：优先选择抗抑郁治疗，可加用非BZD类药物作为辅助； 焦虑障碍：日间加用抗焦虑药物治疗十分有效。 安眠药为何越用效果越差？安眠药为何越用效果越差？安眠药成了肝药酶的诱导剂，连续用药后产生耐受性； 超过正常治疗剂量或长期使用正常治疗量都可形成药物依赖； 一旦停药后就会出现戒断综合症； 不得不持续用药，由于其耐受性使得所需剂量越来越大，副作用就会表现出来。 产生药物依赖（Dependence）怎么办？产生药物依赖（Dependence）怎么办？不必过份恐惧和紧张，安眠药毕竟不是毒品，停药后的戒断效应也远没有毒品那么严重； 只需逐渐减少服药剂量就足以减轻戒断症状，从而摆脱滥用成瘾带来的烦恼； 服用速效、短效类安定药成瘾者，可以先换成长效类药物，开始给足量，以后递减，在三周或稍长时间内脱瘾。催眠药物的研究开发催眠药物的研究开发95%以上的患者程度不同地缩短了慢波睡眠和快动眼睡眠； 开发选择性增加SWS，同时能够保证REM睡眠正常比例的药物； 随着BZD受体激动剂和拮抗剂以及对BZD受体不同亚型具有选择性作用的药物的不断涌现，BZD药物的不良反应将得到一定程度的克服； 但耐受和依赖的逆转是很棘手的难题；null直接影响睡眠的激素是褪黑激素，正常情况下它主要调节睡眠时相，在失眠状态下外源性给予褪黑激素可起催眠作用； 新型催眠药物的研制应沿着不改变夜间睡眠结构、不影响日间正常学习工作的方向发展。 现在天然药物也是人们研究的热点之一。 天然催眠物质药物天然催眠物质药物复方氨基酸助眠剂 复方维生素B12助眠剂 人参提取物 欧缬草制剂 褪黑素null褪黑素 也称松果体素、美乐托宁（melatolin，MT），是由松果体分泌的含有色氨酸成分的激素； 对睡眠的调节作用显得尤为突出，具有镇静催眠，调节睡眠-觉醒周期，改善时差反应等综合作用；null研究表明，它能缩短入睡潜伏期，增加睡眠总时间，对老年性失眠患者有较大帮助； 有关褪黑素有作睡眠诱导剂的证据亦严重缺乏，且绝大多数已完成的研究都证实其不能客观或主观地改善睡眠，仅少数试验提示可能对某些患者调节内在24小时生理节律有益。催眠药市场走势催眠药市场走势世界卫生组织曾在14个国家进行调查，约27%的人有睡眠问题。 中国中华医学会精神病学会中国中华医学会精神病学会在上海、北京、广州、南京、杭州、山东等地进行了一次有1万多人参加的睡眠问题调查。被调查者中，因易醒、醒得过早、睡眠时间不足、睡眠质量不好等而存在睡眠问题的达42.5%。 null催眠药市场状况 近年来，因失眠患者不断增加，催眠药市场也逐年走热。 20世纪末，全球催眠药市场销售额为13亿美元，现已超过15亿美元。 我国近年来催眠药市场增长势头强劲，自上世纪末至今，镇静催眠药的用药金额一直呈稳步增长的走势。和1998年相比，1999年增幅为49%，2001年为72%，2002年为101%。 null目前我国临床应用的催眠药主要为第二代的BZD类药物。BZD类药物应用至今已有三十余年历史。 这类药物近年来发展最快，使用最广，现在常用药物已达30余种。 近几年BZD类催眠药用药金额占总金额的比例一直都在60%以上,2000～2002年连续三年都超过65%。 null新一代催眠药异军突起 所有的镇静催眠药对中枢神经系统都有抑制作用，会产生依赖性、戒断症状和宿醉现象。 20世纪80年代后期，人们开发了新一代非BZD类催眠药。唑吡坦是第一个开发出来的该类药物。null美国精神疾病分类和诊断标准，第4版（DSM-Ⅳ）中曾提到原发性失眠首选唑吡坦治疗。 我国于1995年开始进口唑吡坦，商品名为“思诺思”。 null 1998年，湖南株洲湘江药业公司开发出国产唑吡坦，并获得批准文号，为四类新药。以后，江苏连云港豪森制药公司等多家医药企业都开发出该药。 近几年在我国市场上，唑吡坦的使用金额和用药频度均呈强劲增长的态势。特别在经济发达地区和大城市医院的用药更是一路攀升。 null唑吡坦等新一代催眠药价格贵是美中不足，在一定程度上限制了其快速发展的势头。 随着我国经济高速发展，人民收入水平将不断提高。唑吡坦等新一代催眠药的价格将不再成为制约患者使用的主要因素。唑吡坦等新一代催眠药将会逐步取代BZD类药物，成为市场的主导产品。 null近年来，失眠等睡眠问题已成为世界各国普遍存在的严重的公共健康问题。 失眠处理不当，既是一个医疗问题，又是一个社会问题。 国内疗效较好的催眠药，价格昂贵，患者承受不起。 null确保失眠症药物治疗安全、有效、经济、适当的基础： 正确的诊断 选择合适的药品 制定个体化的给药方案null Open Your Eyes To Sleep 开启心灵之窗，共同关注睡眠null谢谢！