干燥综合征的诊断治疗进展

　　专 家 评 说 C lin ica lM ed ica tio n Jo urna l 2010　第 8卷　第 1期　临床药物治疗杂志 · 10　　　 · 313　病情中度活动 ( SLEDA I 10～14分 ) 糖皮质激素 +环磷酰胺 :泼尼松 1mg·kg- 1·d - 1 (最大剂量 ≤60mg·d - 1 ) 4周 ,继以规律减量 (每 周减 - 5mg至 40mg·d - 1或每周减 - 215mg至 10mg·d - 1 )维持 ,环磷酰胺 750mg·m - 2连用 4周后 每周 400mg静脉注射或 100mg·d - 1的口服治疗 ;或 糖皮质激素 +霉酚酸酯 30mg·kg- 1·d - 1 (最大剂量 ≤2000mg·d - 1 )。 314　病情重度活动 ( SLEDA I ≥15分 ) 小剂量糖皮质激素冲击 (甲泼尼龙 200mg·d - 1 连用 3d)或大剂量糖皮质激素冲击 (甲泼尼龙 1000mg·d - 1 ) +环磷酰胺 ,继以按照病情中度活动 治疗治疗。 【参考文献】 [ 1 ]Bertsias G, Ioannidis JPA, Boletis J, et al. EULAR recommendations for the management of system ic lupus erythematosus. Report of a Task Force of the EULAR Standing Comm ittee for International Clinical Studies Including Therapeutics[ J ]. Ann Rheum D is, 2008, 67: 1952205. [ 2 ]Ad Hoc Working Group on Steroid2Sparing Criteria in Lupus. Crite2 ria for steroid2sparing ability of interventions in system ic lupus ery2 thematosus: report of a consensus meeting [ J ]. A rthritis Rheum 2004; 50: 342723431. 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Stem Cells. 2009, 27: 142121432. 文章编号 : 1672 - 3384 (2010) - 01 - 0010 - 04 干燥综合征的诊断治疗进展 【作 者】　程永静 　黄慈波 卫生部北京医院风湿免疫科 　 (北京　100730) 【摘 　 要】　干燥综合征是一种系统性自身免疫病 ,因缺乏特异的临床现和实验室检查 ,缺乏公认的诊断 ,本文 介绍了 2009年第 10届国际 SS研讨会和 ACR会议上提出的诊断标准 ,详细叙述了口腔、眼睛、皮肤、呼吸 道、肌肉关节等干燥综合征常见症状的处理方法。 【关　键 　词】　干燥综合证 ;诊断标准 ; ;血液净化 【中图分类号 】　R44218 【文献标识码 】　A 　　干燥综合征 ( SjÊgrenpis syndrome, SS)是一种系 统性自身免疫病。主要累及外分泌腺 ,典型表现为 口、眼干燥 ,也可累及腺体外其他器官 ,而出现多系 统损害的症状。受累器官可见大量淋巴细胞浸润 , 血清中可检测到多种自身抗体 [ 1 ]。 1　实验室检查 111　自身抗体 本病可有多种自身抗体出现 , 4517%的患者可 2010　第 8卷　第 1期 　　　专 家 评 说 　 　　　　　　　　　　　　　　　　 C lin ica lM ed ica tio n Jou rna l 　临床药物治疗杂志 · 11　　　 · 有抗核抗体滴度升高 ,抗 SSA、抗 SSB抗体的阳性 率分别为 70%和 40% (70岁以上老年人阳性率低 于其他年龄组 ) , 5% ～10%可以出现抗 RNP抗体 和抗着丝点抗体。43%的患者类风湿因子阳性 ,约 20%的患者出现抗心磷脂抗体。近年来 [ 2 ] ,抗 α2 胞衬蛋白抗体诊断干燥综合征敏感性为 52% ～ 95% ,特异性为 87% ～100% ,胞衬蛋白也有一定意 义。Ⅲ型毒蕈样乙酰胆碱 (M3 )受体抗体与 SS有 关。抗 M3 受体抗体对 SS诊断的敏感性为 80% ～ 90% ,特异性为 90% [ 3 ]。 112　免疫球蛋白 由于淋巴细胞高度增殖 , 90%以上的患者有高 球蛋白血症 ,呈多克隆性且强度高 ,可引起紫癜 ,红 细胞沉降率增快等。少数患者出现巨球蛋白血症 , 或单克隆性高丙种球蛋白血症 ,或冷球蛋白血症 ; 出现这些情况需警惕并发恶性淋巴瘤或多发性骨 髓瘤的可能。 2　诊断 　　干燥综合征缺乏特异的临床表现和实验室检查 , 因而迄今无公认的诊断标准。目前多应用 2002年干 燥综合征国际分类 (诊断 )标准 (见表 1) [4 ]。 表 1　干燥综合征分类标准的项目 Ⅰ　口腔症状 : 3项中有 1项或 1项以上 ①每日感口干持续 3个月以上 ; ②成年后腮腺反复或持续肿大 ; ③吞咽干性食物时需用水帮助 Ⅱ　眼部症状 : 3项中有 1项或 1项以上 ①每日感到不能忍受的眼干持续 3个月以上 ; ②有反复的砂子 进眼或砂磨感觉 ; ③每日需用人工泪液 3次或 3次以上 Ⅲ　眼部体征 :下述检查任 1项或 1项以上阳性 ①Schirmer I试验 ( + ) ( 5mm /5分 ) ; ②角膜染色 ( + ) ( 4 van B ijsterveld计分法 )。 Ⅳ　组织学检查 :下唇腺病理示淋巴细胞灶 (指 4mm2组织内至少 有 50个淋巴细胞聚集于唇腺间质者为一灶 ) Ⅴ　唾液腺受损 :下述检查任 1项或 1项以上阳性 ①唾液流率 ( + ) ,即 15m in内只收集到自然流出唾液 ≤115mL (正常人 > 115mL) ; ②腮腺造影 ( + ) ;即可见末端腺体造影剂 外溢呈点状、球状的阴影 ; ③唾液腺放射性核素检查 ( + ) ,即 唾腺吸收、浓聚、排出核素功能差 Ⅵ　自身抗体 :抗 SSA或抗 SSB ( + ) (双扩散法 ) 　　在除外 : 颈头面部放疗史 ,丙肝病毒感染 , A IDS,淋巴瘤 ,结节病 , GVH病 ,抗乙酰胆碱药的应 用 (如阿托品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等 ) ,原发 性干燥综合征 :无任何潜在疾病的情况下 ,有下述 2条则可诊断 , ①符合表 1中 4条或 4条以上 ,但必 须含有条目 Ⅳ (组织学检查 )和 (或 )条目 Ⅵ (自身 抗体 )。②条目 Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ4条中任 3条阳性 ,继 发性干燥综合征 :患者有潜在的疾病 (如任一结缔 组织病 ) ,而符合表 1的 Ⅰ和 Ⅱ中任 1条 ,同时符合 条目 Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ中任 2条。 上述诊断标准经我国的初步验证 ,得其特异性 为 98% ,敏感性为 87%。在临床工作中干燥综合 征的诊断要结合患者的具体情况 ,既不要受限于本 标准 ,以免遗漏早期不典型患者 ,但又要具备本标 准中有力的依据 ,如重视本标准中的血清学和唇腺 病理结果 ,以免造成误诊 [ 5 ]。 2009年第 10届国际 SS研讨会和 ACR会议提 出 ,干燥综合征国际临床合作联盟 ( SICCA )探索性 地提出了干燥综合征的新的诊断标准。针对 2002 年国际干燥综合征分类标准中主观条目 (如口干、 眼干 )的分析发现 ,其与血清学指标、唇腺活检病理 和角结膜染色的相关性低。因此 , SICCA提出符合 以上 3项客观指标中 2项者即可诊断 SS的标准。 当然 ,多年随访的最终结果可进一步验证新标准的 诊断特异性和敏感性。 目前国际上对系统性红斑狼疮 ( SLE)、类风湿 关节炎和强直性脊柱炎均有非常成熟的疾病活动 指数 (DA I)评估方法。由于 SS自然病程相对缓 和 ,且缺乏长期的观察性研究 ,尚无公认的 SSDA I 评分系统。这直接影响临床研究的科学性 ,也使临 床医师在决定治疗方案、评估疗效时处于窘境。在 第 10届国际 SS研讨会上 , EULAR SS工作组的意 大利 V itali 教授提出患者报告指数 ( EULAR SjÊgrenpis syndrome patients reported index, ESSPR I) : SS无系统损伤的评估 ,已由患者和专家共同建立 了评分项目 ,将进一步通过多中心 200～300例的 评估结果确认不同项目的权重 ,以完成评分系统 ; 　　专 家 评 说 C lin ica lM ed ica tio n Jo urna l 2010　第 8卷　第 1期　临床药物治疗杂志 · 12　　　 · 同时提出疾病活动指数 ( EULAR SjÊgrenpis syndrome disease activity index, ESSDA I)为 SS有系统损伤的 评估 ,已完成评分系统的建立 ,与其他 DA I比较更 贴近专家的临床评估、评判病情变化也更为敏感 , 将进一步通过多中心 300例以上的队列研究以深 入评价并完善该体系。 3　治疗 [ 6 ] 　　SS是一种慢性疾病 ,临床表现各种各样 ,大 部分病人预后良好。目前尚无肯定的药物改变其 病程。主要是采取改善症状 ,控制和延缓因 免疫反应而引起的组织器官损害的进展 ,预防继 发性感染。 311　口腔护理及口干燥症的治疗 对于口干燥症患者 ,应避免吸烟、饮酒 ,避免 服用引起口干加重的药物如阿托品、吩噻嗪、三环 类抗抑郁药 ,解痉药 ,抗帕金森药 ,避免长期应用 H2 受体阻滞药包括西咪替丁 ,雷尼替丁及法莫替 丁等。 注意口腔卫生和做好口腔护理 ,餐后一定要用 牙签将食物残渣清除 ,并勤漱口 ,减少龋齿和口腔 继发感染。发生口腔溃疡时 ,可先用生理盐水棉球 擦洗局部 ,再用 5%甲硝唑涂擦 ,避免使用甲紫 ,以 免加重口腔干燥症状。对口腔继发真菌感染者 ,外 用制霉菌素片 50万 U溶于 500mL生理盐水 ,每次 10～20mL,每日 3～4次漱口 ,或给予 4%碳酸氢钠 溶液每次 10～20mL,每日 3～4次漱口 ,严重者可 给予氟康唑每日 50mg,连服 7～14d。对唾液引流 不畅发生化脓性腮腺炎者 ,应及早使用抗生素 (抗 菌谱包含 G+球菌及厌氧菌 :如β2内酰胺类抗生素 联合甲硝唑 ) ,避免脓肿形成。 可用无糖柠檬水和酸性食物刺激唾液分泌。 环戊硫酮片 (每次 25mg, tid)可缓解口干症状 ;溴己 新片 (必嗽平 )有黏液溶解作用 ,每次 16mg, tid,口 服 ,可以改善口干症状 ;氨溴索 (每次 30mg, tid)、复 方鲜竹沥 (每次 10～20mL, tid) ,中药川贝类止咳 化痰药、罗汉果等代茶饮均可改善干燥症状。口干 症状严重者可口服副交感胆碱能 M3 受体的激动药 盐酸毛果芸香碱 ,每次 5～715mg, tid,分可使唾液 分泌提高 20% ～40% ,症状改善约需 2个月 ,长期 服用不产生耐药 ,但停药后症状复发。本类药物有 一定疗效但亦可引起面部潮红、出汗及尿频等不良 反应 ,目前未发现此类药物哮喘、支气管炎及慢性 阻塞性肺病有明显不良影响 ,但在这些疾病应该慎 用。 中药制剂如白芍总苷对缓解 SS的干燥症状及 关节疼痛有效 ,用法为每次 1～2片 ,每日 2～3次 , 偶有患者出现腹泻 ,但对症治疗 (中药陈皮代茶 饮 )多能好转 ,若不能好转可以减量为每次 1片 ,每 日 2～3次。另外一些中药方剂可能对本病的治疗 有一定作用。 312　眼睛护理及干眼症的治疗 应尽量避免应用降低泪液分泌的制剂如利尿 药 ,抗高血压药和抗抑郁药。使用人造泪液 ( 5% 甲基纤维素 )滴眼和改善环境 (如使用加湿器 )可 以缓解眼干症状 ,使用金霉素眼膏 ,润舒滴眼液可 以保护角膜 ,减轻角膜损伤和不适 ,减少感染机 会。如果出现角膜溃疡 ,建议做眼修补和用硼酸 软膏治疗。 313　皮肤护理 对汗腺受累引起皮肤干燥、脱屑和瘙痒等 ,要 少用或不用碱性肥皂 ,选用中性肥皂。可以用复方 甘油止痒乳 ,维生素 E乳及市售润肤露等都有很好 的保护皮肤作用。要乳勤换衣裤、被褥 ,保持皮肤 清洁。原发性干燥综合征有皮损者应根据皮损情 况予以清创换药 ,如遇感染可适当使用抗生素。有 阴道干燥瘙痒、性交灼痛 ,应注意阴部卫生 ,可适当 使用洁尔阴洗液或润滑剂如甘油、蓖麻油等。 314　呼吸道护理 将室内湿度控制在 50% ～60% ,温度保持在 18～21℃,可以缓解呼吸道黏膜干燥所致干咳等症 状 ,并可预防感染。对痰黏稠难以咳出的病人可做 雾化吸入。必要时可加入抗生素和糜蛋白酶 ,以控 制感染和促进排痰。 315　肌肉、关节痛的治疗 2010　第 8卷　第 1期 　　　专 家 评 说 　 　　　　　　　　　　　　　　　　 C lin ica lM ed ica tio n Jou rna l 　临床药物治疗杂志 · 13　　　 · 可用非甾体抗炎药如双氯芬酸钠每次 50mg, tid,对有消化性溃疡及胃肠道不良反应者及老年 人 ,可用选择性或特异性 COX22受体抑制药如塞 来昔布胶囊每次 100～200mg,每日 1～2次 ,美洛 昔康每次 715～15mg,每日 1～2次等 ,但对合并严 重心脏病者应慎重。 316　纠正低血钾症 纠正低钾血症的麻痹发作可采用静脉补钾 (氯 化钾 ) ,待病情平稳后改口服钾盐液或片 (如 10% 枸橼酸钾每次 10mL, tid,或氯化钾缓释片 015～ 110g, bid) ,有的病人需终身服用 ,以防低血钾再次 发生。或多进食含钾丰富的食物如香蕉 ,桔子 ,果 珍等。多数病人低血钾纠正后可较正常生活和工 作。 317　系统损害的治疗 目前国际上对 SS脏器受累的治疗尚无定论 , 也没有大规模的循证医学资料。一般认为应以受 损器官及严重度而进行治疗 :对有神经系统病变、 肾小管酸中毒、肺间质性病变、肝脏损害、血小板降 低 ,肌炎及高丙种球蛋白血症等腺体外受累者 ,则 须根据病情轻重给予肾上腺皮质激素及免疫抑制 药治疗 ,剂量因疾病的轻重不同而异。TNF2α拮抗 类生物制剂对 SS的疗效有限。有学者尝试应用 CD20单抗治疗 SS,目前无明确肯定疗效。对出现 恶性淋巴瘤者 ,宜按肿瘤治疗原则根据组织类型、 部位及范围采用化疗和 (或 )放疗治疗。血液净化 疗法对干燥综合征血液系统抗体滴度减低及高丙 种球蛋白血症有一定意义。 一般认为 ,对 SS无脏器损伤者 ,可考虑白芍总苷 600mg, tid;或羟氯喹每日 200～400mg;或糖皮质激素 : 泼尼松 015mg·kg- 1·d - 1 (最大剂量≤40mg·d - 1 ) 4周 , 继以规律减量 ( - 215mg/周至 10mg·d - 1 )维持。 对于肺间质病变患者 ,可考虑糖皮质激素 +环 磷酰胺 :泼尼松 015～110mg·kg- 1·d - 1 4周 ,其后规 律减量 ( - 215mg至 10mg·d - 1 )维持 ;同时加用环 磷酰胺 100mg·d - 1持续治疗或雷公藤总苷 20mg, tid,持续治疗 ,也有学者用来氟米特、青霉胺、秋水 仙碱长期口服或依地酸钙钠静脉滴注等治疗肺纤 维化。 对血小板减少 ( < 50 ×109·L - 1 )患者 ,可考虑 应用中等剂量糖皮质激素 +环磷酰胺 :或中等剂量 糖皮质激素 +环孢素 ( 3～5mg·kg- 1·d - 1 ,监测环 孢素浓度以调整剂量 ) ,激素应规律减量 ;重症患者 需要大剂量激素冲击或免疫吸附治疗。 对肝脏病变患者 ,合并原发性胆汁性肝硬化可 给予熊去氧胆酸 (优思弗 ) 13～15mg·kg- 1·d - 1 ;或 中等剂量糖皮质激素 (注意规律减量 ) +熊去氧胆 酸治疗。 就目前而言我们没有足够的临床证据证明中 哪种治疗是最科学的 ,需要我们认真地加以研究 , 以根本改变 SS治疗的混乱。目前 ,由有北京协和 医院牵头的国家“十一五 ”科技攻关项目对 SS的治 疗提出了一些方案 :相关结果正在进一步研究中。 希望在不久的将来 ,能够看到我国在 SS治疗方面 的循证医学证据。 【参考文献】 [ 1 ]程永静 ,栗占国. 干燥综合征 ,哈里森内科学 [M ]. 人民卫生出 版社 , 2003: 8722875. 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