糖尿病周围神经病变研究进展

收稿日期 :2009206213 糖尿病周围神经病变研究进展 刘硒碲 　综述 　夏 　宁 　审校 (广西医科大学第一附属医院 　南宁 　530021) 关键词 　糖尿病周围神经病变 ;研究进展 ;治疗 中图分类号 :R58711 　　　文献标志码 :A 　　　文章编号 :10052930X(2010) 0220317203 　　糖尿病周围神经病变 (Diabeitc Peripheral neuropathy , DPN)是糖尿病最常见的慢性并发症之一。无论 1 型或 2 型 糖尿病 ,糖尿病神经病变的发生率均很高 ,男女发病率相近 , 血糖控制情况与神经病变有相关性 ,据调查有 10 %～50 %的 糖尿病病人发生 DPN ,且随糖尿病病程的延长 ,其发病率呈 明显上升趋势 [1 ] 。糖尿病周围神经病变可累及感觉神经、运 动神经及植物神经 ,产生运动及感觉障碍。临床现为肢体 远端及躯干部分麻木、疼痛、异样感 ,呈袜子样或手套样 ,甚 至肌肉萎缩。目前在非外伤性截肢的原因 ,50 %～75 %是由 于糖尿病神经病变造成的 ,糖尿病患者一旦发生神经病变 , 生命质量将受到严重损害 ,5～10 年内死亡率可达 25 %～ 50 % ,有症状的糖尿病自主神经病变出现后 5～8 年内死亡 率为 29 %～ 44 % ,对患者健康状况和生活质量有较大影 响 [2～4 ] 。其中以感觉障碍为主的糖尿病多发性周围神经病是 糖尿病神经系统损害中最常见的一种形式 [5 ] 。其病理改变 主要为神经远端变性、神经纤维丧失、阶段性脱髓鞘和髓鞘 再生 ,故该病被认为是一种远端轴突病。目前该病的发病机 制尚不完全清楚 ,大量研究认为其病因主要是长期严重的高 血糖导致的代谢障碍、微循环异常和自身免疫紊乱 [6 ] 。因 而 ,在临床上尚无疗效确切的治疗方法 ,必须综合治疗。严 格控制血糖仍是目前治疗糖尿病神经病变的基础措施 ,也可 在一定程度上减少其发生率 [7 ] ,但一些患者严格控制血糖并 不能使神经功能完全改善 ,在一定时间内血糖的控制并不一 定必然带来临床症状的好转。本文将对近年 DPN 的发病机 制及诊疗进展作一介绍。 1 　糖尿病周围神经病变的机制学说 111 　缺血及缺氧性因素 :尽管这一学说的提出已近一个世 纪 ,近来的研究仍支持其为 DPN 的主要致病因素 [8 ] 。一般 认为长期高血糖导致血脂代谢紊乱 ,血管内膜增生 ,毛细血 管基底膜增厚 ,血管与内皮细胞肿胀 ,糖蛋白沉积 ,管壁狭 窄 ,微循环障碍 ,引起神经组织缺血缺氧 ,后者可引起氧化应 激增强 ,自由基生成过多 ,最终使终末糖基化产物 (A GEs) 形 成过多 ,而 A GEs 过多又可进一步加重氧化应激 ,形成恶性 循环 ,导致糖尿病神经病变 [9 ] 。 112 　多元醇通路 :高血糖时活性氧 ( ROS) 抑制了糖酵解的 关键酶即 32磷酸甘油醛脱氢酶 ( GA PD H) 的活性 ,导致 62磷 酸葡萄糖的累积 ,从而激活多元醇通路。多元醇通路激活 后 ,醛糖还原酶活性增高 ,葡萄糖在醛还原酶作用下转化为 山梨醇和果糖增多 ,由于神经组织内无果糖激酶 ,造成山梨 醇和果糖在神经组织内大量沉积 ,使得山梨醇生成增加 ,导 致山梨醇的堆积 ,继而引起许多病变 : ①山梨醇在细胞内大 量积聚 ,造成神经组织对肌醇摄取减少 ,最终使 Na + 2K+ 2 2A TP 酶的活性下降 ,使神经细胞生理功能降低 ,传导速度减 慢 ; ②山梨醇的细胞渗透性差 ,亲水性强 ,可致细胞水肿变 性 ,造成神经细胞内环境及代谢平衡的破坏 ; ③多元醇途径 的过度活化还会消耗胞质里的还原型尼克酰胺腺嘌呤二核 苷酸磷酸 (NADP H)以及还原型谷胱甘肽 ( GSH) ,使得细胞 易受自由基的损伤。 113 　A GE 途径 :葡萄糖、果糖和半乳糖首先与蛋白质、脂质 或核酸的游离氨基反应生成可逆的早期糖基化产物 ——— schiff 碱 ,接着形成了较稳定 amadori 产物 ,进一步反应后就 形成了不可逆的糖基化代谢终产物。高血糖时增多的 ROS 抑制了 GA PD H 的活性 ,导致磷酸丙糖的积累 ,过多的磷酸 丙糖可以转化为 A GE 的前体甲基乙二醛 ,从而使得 A GE 生 成增加。A GE 对细胞的毒性作用是通过与其特异性受体即 糖基化终末产物受体 ( RA GE) 的结合来实现的。A GE 和 RA GE 结合后 ,引发了一连串的信号转导级联反应 ,激活了 下游通路 ,影响细胞黏附和细胞间反应并改变蛋白转运及功 能 [10 ] 。 A GE 聚积于营养神经的血管壁 ,使管壁增厚 ,管腔狭窄 , 导致神经的缺血缺氧性损害。免疫组织化学及电镜研究均 表明 ,A GE 在糖尿病患者外周神经的胞内及胞外的含量均明 显增加。A GE 的聚积与糖尿病神经病变的发展过程密切联 系。很多含有 A GE的食物都可以促进神经病变的发展 [11 ] 。 在神经细胞株 ,抗氧化剂可以抑制 A GE 的毒性作用 [12 ] 。 A GE抑制剂能增加糖尿病鼠周围神经的血供 ,增强神经动作 电位的振幅 ,改善神经传导速度 ,从而阻止神经病变的进展。 114 　氧化应激 :大量研究证明 ,DM 患者体内的氧化应激增 强 ,神经内膜氧化应激产生的 ROS 对神经组织有直接毒性 作用 [13 ] ,氧化应激可以引起蛋白质生物学活性降低 ,并导致 细胞能量代谢、信号转导的异常 ,最终导致细胞死亡。在细 胞培养、动物实验和抗氧化剂的临床应用中 ,都可证实高血 ·713· 广 西 医 科 大 学 学 报 J OURNAL OF GUAN GXI MEDICAL UN IV ERSIT Y 　2010 Apr ; 27 (2) 糖引起的氧化应激在糖尿病神经病变的发生和发展中起着 极其重要的作用。 115 　蛋白激酶 C ( P KC) 的激活 : P KC 是处于细胞内诸多信 号通路中心 ,具有重要生理功能的一类丝/ 苏氨酸蛋白激酶。 高糖时 ROS 增多抑制了 GA PD H 的活性 ,从而导致了磷酸 二羟丙酮 (D HA P)向二酯酰甘油 (DA G) 的转化增加 ,进而激 活 P KC 途径。P KC 通路的激活可影响一系列血管功能 ,包 括血管舒缩反应、血管通透性、内皮细胞生长增殖、新生血管 形成以及血液流变学等。这些生物效应均参与了糖尿病神 经病变的发病过程。研究发现 ,促氧化剂可以激发 P KC 的 活性 ,抗氧化剂则抑制其活性。P KC 活化后会激活丝裂原活 化蛋白激酶 (MA P K) ,从而磷酸化转录因子 ,继而改变基因 表达。动物试验发现 ,抑制 P KC 可以使糖尿病大鼠的血流 量和神经传导恢复正常 [14 ] 。 116 　自由基形成过多 :近来的研究显示 ,自由基特别是氧自 由基增加可引起糖尿病患者的神经组织损害。高糖条件下 自由基生成增加 ,而超氧化歧化酶生成减少 ,导致机体抗氧 化酶屏障作用减弱。过量生成的自由基可直接损伤神经组 织的蛋白质、核酸、脂质干扰线粒体呼吸链 ,造成神经结构和 功能损害。 117 　其他 :目前除以上学说 [15 ,16 ] ,还有肉毒碱代谢异常 ;氮 氧化合物耗竭 ;己糖胺通路、核因子 (NF)2κB 的激活、胰岛素 样生长因子21 ( IGF21)的缺乏、胰岛素抵抗作用 ( IR)等相关学 说。 2 　糖尿病周围神经病变的主要检测方法 211 　肌电图和神经传导速度测定 :是诊断周围神经病变最 常用的手段 [17 ] , 目前应用较多的为神经传导功能检查 (NCS) 。NCS 可以评估周围神经传递电信号的能力 ,如果神 经的髓鞘、朗飞结、轴索出现病理改变 ,NCS 就会出现异常 , 其测量结果可以反映糖尿病周围神经病变是否存在及其分 布和严重性 ,但 NCS 只能反映有髓鞘的大神经纤维的功能 状态 ,对鉴别小神经纤维病变及脱髓鞘的神经纤维病变不敏 感。 212 　自主神经病变检查 :细小纤维神经病变可在糖尿病早 期发生 ,既无客观神经损害体征亦无神经损害症状。糖尿病 及早检测自主神经的病变 ,如欧米诺 neuropad。使用欧米诺 进行临床评估 ,发现相当一部分使用目前的检测工具显示足 部正常的患者中 ,都有自主神经异常。临床症状和体征只是 对疾病有一个初步的印象 ,DPN 的筛查方法是为了方便临床 门诊工作 ,对于 DPN 的确切诊断还必须依靠一些客观的神 经功能检查 ,如神经传导功能、定量感觉、神经活检、电生理 学、角膜共聚焦显微镜、磁共振成像等检查。 213 　定量感觉测定 : ①不同频率电刺激测定法 ; ②定量温度 觉测定法 ,研究表明 ,痛觉也可受温度感受器的高敏刺激 ,尤 其是对热敏感的温度感受器 ;这种激活能够达到热2痛振动阈 值。 214 　其他 :如 10 g 尼龙丝、128 Hz 音叉检查、足底压力测定 等。 3 　目前 DPN 的治疗措施 由于 DPN 的发病机制尚未完全阐明 ,所以目前 DPN 的 治疗临床上尚缺乏特异性方法 ,良好的血糖控制仍然是治疗 基础 ,尚需对其采取综合性防治。 311 　非药物治疗 :主要是体育锻炼和一些可对足底采取积 极的减压措施如全接触石膏、治疗鞋、发泡垫、专用预防性短 袜等。其次为心理疗法 :训练患者认识和感知对战胜疼痛反 应的重要性 ,传授患者控制生理过程的技巧 ,如肌肉的紧张 与放松等。 312 　药物治疗 31211 　纠正代谢紊乱 :醛糖还原酶抑制剂是目前比较理想 的药物 ,可提高患者神经传导速度 ,改善感觉和运动神经功 能 ,同时改善麻木、自发性疼痛等症状 [18～20 ] ,主要药物有托 瑞司他、依帕司他、AS23201 和菲达瑞斯。 31212 　改善微循环 :血管活性药物 ,临床可联合应用抗血小 板药物 (如双嘧达莫、阿司匹林等) 和扩血管药物 (如血管紧 张素转换酶抑制剂或血管紧张素 Ⅱ受体拮抗药、钙离子拮抗 剂等) 。并可选用银杏叶、血栓通之类活血药配合治疗。前 列腺素 E 可扩张血管、减低血液黏稠度、抗血小板聚集 ,对 DPN 有确切的疗效。 31213 　改善神经营养 :维生素 B 族类药物。如甲基维生素 B12 (弥可保)参与核酸、蛋白质和脂质的代谢 ,在合成轴突的 结构蛋白中起重要作用 ,也参与修复损伤的神经纤维 ,增加 神经传导速度。 31214 　改善氧化应激 :抗氧化剂可改善神经缺氧 ,改善微循 环尤其改善神经传导 ,从而减轻神经功能损害。硫辛酸是强 效抗氧化剂 ,可激活丙酮酸脱氢酶 ,使磷酸肌酸/ 肌醇和 A TP/ ADP 之比恢复正常 ,清除自由基 ,再生抗氧化物质 ,是 最近治疗 DPN 的热门药物。 313 　中医治疗 :中医中药是我国优秀的文化瑰宝。数千年 的实践 ,在防病治病中 ,起到了不可磨灭的贡献。中医治疗 DPN 辩证多在“痹症”、“痿症”范畴。有中医疗法、中药复方、 中药专方、中药提取物治疗、针灸治疗、中药外洗等。中医辩 证治疗改善病人症状效果确切 ,与西药结合效果有叠加作 用 ,能进一步提高治疗疗效。 314 　其他 :许多动物实验和细胞实验研究成果已初步为 DPN 的治疗提供了靶点 ,但应用到患者身上尚存在很多争 议 ,有待进一步的研究 ,比如有肌醇、氨基胍、血管内皮生长 因子、蛋白激酶 C 抑制剂、巴曲酶、胰岛素样生长因子、C 肽 等。此外 ,在缓解 DPN 疼痛方面有一定作用的药物有安非 拉酮、拉莫三嗪、丙戊酸钠、金刚烷胺、牛磺酸等。疼痛严重 者可选用卡马西平、普鲁卡因、阿米替林、赛庚啶甚至阿片类 止痛剂如曲马多等 ,必要时可施行外周神经减压术。 综上所述 ,目前 DPN 的发病机制及检测方法尚无定论 , 在良好的血糖控制基础上对其采取综合性防治仍是目前治 疗糖尿病神经病变的基本措施。因此尚需进行进一步的基 ·813· 广西医科大学学报 　2010 Apr ;27 (2) 础和临床研究来为 DPN 的诊断和治疗提供良好的方案。 参考文献 : [1 ] Aszmann O , Tassler PL ,Dellon AL . Changing the natu2 ral history of diabetic neuropalhy : incidence of ulcer/ amputation in the contra1atera limb of patient s with a unilateral nerve decompression procedure[J ] . Ann Plast Surge ,2004 ,53 (6) :5172522. [2 ] Davies M , Brophy S ,Williams R ,et al. The prevalence , severity ,and impact of painful diabetic peripheral neu2 ropathy in type 2 diabetes[J ] . Diabetes Care ,2006 ,29 :1 51821 522. [3 ] Boulton AJ M. Treatment s for diabetic neuropathy[J ] . Curr Diab Rep ,2001 ,1 :1272132. [4 ] Vinik AI ,Mehrabyan A. Diabetic neuropathies[J ] . Med Clin North Am ,2004 , 88 : 9472999. [5 ] Miejer J W ,Bosma E ,Lef randt JD ,et al. Clinical diago2 sis of diabetic Polyneuropathy with the diabetic neurop2 athy examimation scores [J ] . Diabetes Care , 2003 , 26 (3) :6972701. [6 ] David M , Nathan. Long2term complications of diabetes mellitus[J ] . ECJ M , 1993 ,328 :1 67621 685 [7 ] Ohkubo Y , Kishikawa H , Araki E ,et al. Intensive in2 sulin therapy prevent s the progression of diabetic mi2 crovascular complications in Japanese patient s with non2 insulin2dependent diabetes mellitus : a randomized pro2 spective 62year study [ J ] . Diabetes Res Clin Pract , 1995 ,28 :1032117. [8 ] Cameron N E ,Cotter MA. Vascular change in animal models of diabetic neuropathy[J ] . J Neurochem ,2003 , 85 (Suppl 2) :14. [9 ] Cameron N E ,Eaton SE ,Cotter MA ,et al. Vascular fac2 tors and metabolic interactions in the pathogenesis of diabetic neuropathy [J ] . Diabetologia , 2001 , 44 : 1 9732 1 988. [10 ] King R HM. The role of glycation in the pathogenesis of diabetic polyneuropathy [ J ] . J Clin Pathol Mol Pathol ,2001 ,54 (6) :4002408. [11 ] Singh R ,Barden A ,Mori T , et al . Advanced glyca2 tion end2product s :a review [J ] . Diabetologia ,2001 ,44 (2) :1292146. [12 ] Deuther2Conrad W ,Loske C ,Schinzel R ,et al. Advanced glycation endproduct s change glutathione redox status in SH2SY5 Y human neuroblastoma cells by a hydrogen peroxide dependent mechanism [ J ] . Neurosci Lett , 2001 ,312 (1) :29232. [13 ] Wang Y ,Schmeichel AM ,Lida H ,et al. Ischemia2reper2 fusion injury causes oxidative stress and apoptosis of Schwann cell in acute and chronic experimental diabetic neuropathy[J ] . Antioxid Redox Signal ,2005 ,7 : 1 5132 1 520. [14 ] Cameron N E , Cotter MA. Effect s of protein kinase Cβinhibition on neurovascular dysfunction in diabetic rat s :interaction with oxidative st ress and essential fat2 ty acid dysmetabolism [ J ] . Diabetes Metab Res Rev , 2002 ,18 (4) :3152323. [15 ] Ambrosch A ,Dierkes J ,Lobmann R ,et al. Hyperhomo2 cysteinemia and endothelial dysfunction in IDDM [J ] . Diabet Med ,2001 ,18 :1852192. [16 ] Cohen J A ,Jeffer BW , Stabler S ,et al. In creasing ho2 mocysteine levels and diabetic autonomic neuropathy [J ] . Auton Neurosci ,2001 ,87 (223) :2682273. [17 ] 栾 　松 ,崔丽英 ,汤晓夫 ,等 糖尿病周围神经病运动神 经传导速度分布 [J ] . 中华神经科杂志 , 2006 ,39 (7) : 4362439. [18 ] Srivastava S ,Ramana KV , Tamm ali R ,et al. Cont ribu2 tion of aldose reductase to diabetic hyperoliferation of vascular smooth musceI cells [ J ] . Diabetes , 2006 , 55 (4) :9012910. [19 ] Kurono M ,Fujii A ,Murata M ,et al. Slereospecmc rec2 ognition of asp rosucc nimide type aldose reductase in2 hibitor (AS23201) by plasma proteins :a significant role of specific binding by serum albumin in the improved potency and stability [J ] . Biochem Pharmacol ,2006 ,71 (3) :3382353. [20 ] Drel VR ,Pacher Stevens MJ . Aldose reductase inhibi2 tion counteract s nit rosative st ress and polymerasactiva2 tionin poand diabeti rat kidney and high2glucose2ex2 posed human mesangial cells[J ] . Free Radic Biol Med , 2006 ,40 (8) :1452146. ·913·刘硒碲 ,等1 糖尿病周围神经病变研究进展