高度近视的遗传学最新研究进展

中国实用眼科杂志2011年3月第29卷第3期～Ch～in!旦竺!!Q￡!!塾al—mol一，Mar!!垫!!：!堕!!：堕!立 高度近视的遗传学最新研究进展 赵燕燕张丰菊朱思泉 【摘要】高度近视在人群中患病率较高(约l％)，是致盲的重要原因之一。高度近视常伴有家族性， 且有明显的遗传倾向。此文就目前与高度近视相关的基因定位、候选基因的筛查等分子遗传学研究工作 的最新进展加以阐述。 【关键词】高度近视；遗传学；基因定位；候选基因 病理性近视(pathologicalmyopia，PM)也称高度 近视，是指屈光度高于一6．00D的屈光不正，其伴有 眼轴的延长和眼基质的改变如：颞侧弧形斑、色素七 皮变薄、豹纹状眼底、Fuch’s斑、视网膜脉络膜萎缩 等．视力呈进行性下降。可有弱视、青光眼、白内障、 玻璃体混浊、视网膜脱离等多种并发症，又称恶性近 视。高度近视根据有无全身伴随的其他疾病分为单 纯性高度近视和伴有全身病变的高度近视，本文所 讨论的是指单纯性高度近视。高度近视在亚洲和中 东极为常见，在日本近视患者中6％一18％为高度 近视，占普通人群的1％。在许多发达国家，高度近 视成为导致失明的主要原因，在西欧和美国高度近 视的发生率为0．5％～2．5％，是仅次于糖尿病的导 致人群失明的主要原因。 许多研究通过人群研究、系谱分析和双生子法 (单卵和双卵双生子)肯定了遗传在高度近视中的作 用。高度近视的遗传模式有性连锁隐性遗传(XR)， 常染色体隐性遗传(AR)和常染色体显性遗传 (AD)，有遗传异质性。随着分子生物学技术和基因 工程的蓬勃兴起，目前主要应用候选基因筛查和全 基因组扫描等技术进行高度近视的遗传学研究。本 文就近年来与高度近视相关的基因定位、候选基因的 筛查等分子遗传学研究工作的最新进展加以阐述。 基因定位研究现状 连锁分析是以连锁这种遗传现象为基础，研究 D02：10．3760／cma．j．issn．1006—1443．2011．03．003 基金资助：国家自然科学基金资助涨丰菊)秭}号：Nn30872834) 作者单位：100730，首都医科大学附属北京|口j仁医院．北京同 仁眼科中心，北京市眼科学与视觉科学重点实验窒(赵燕燕张丰 菊朱思泉) 通信作者：朱思泉，Enufil：siquanzhu@sina．com ·专题笔谈· 致病基因与遗传性标记之间关系的方法。1986年 Moron等提出优势对数分析法(LOD法)，主要检测 两基因以某一重组率连锁时的似然性。这种连锁分 析方法主要适用于已知遗传方式的单基因遗传病的 基因定位，如外显率完全的显性遗传病和能定量的 隐l生遗传病的基因定位，适用于高度近视，目前高度 近视致病基因的筛选和定位多借助于连锁分析。 自1990年Schwartz等定位第一个高度近视致 病基因位点后，世界各国进行了大量高度近视致病 基因定位的研究，但结果不尽相同，检索文献发现高 度近视的致病基冈位点有lO个(详见表1)。其中 MYPl、MYP2、MYP3和MYP4基因有两个或以上研 究将致病基凶定位在此，特别是MYP3基因区域：最 早于1998年Young等|3l通过对1个拥有25个成员 连续3代以上有高度近视患者的高度近视AD家系 的研究将MYP3基因定位于12q21～q23上 D12S1684一D12S1605之间30．1cM的范围内；近年 来以SNP(simplenucleotidepolymorphisms)标记的基 因组扫描研究将MYP3基因区域进一步缩窄： NnrnberffI(德国)的研究结果为12q14．3～12q21．31 上rsl373877～rs717996之间19cM范围内，将原来 基因定位范围从30．IcM缩窄为6．8cM，候选基因进 一步减少为25个；Li等116|进行的大规模多中心的基 因定位研究(10个亚洲家系、12个非裔美国家系、 221个高加索家系)也发现与12q21．2～24．12上 36．59cM范围(MYP3位点)关联性最强，但在不同种 族间存在差异：rsl63016。m1520724之间9．4cM范 围与亚洲家系关联性较高，m163016～rsl520724之 间13．43cM范围与高加索家系关联性较高。 万方数据 主旦实用眼科杂志2011堡!旦第29卷第3弗—J—C—hin一!堕型垒jthalmo—l!丛皇堕虹垫!!!!生垫!№：； 候选基因研究现状 人类眼的屈光状态是由多种因子共同决定的， 其中最重要的有眼轴长度、角膜屈光、晶体位置等。 大多者认为在多个参与控制PM形成的遗传基 因中有两类遗传基因对高度近视的形成有决定作 用：一类是决定眼轴长度的多个基因；第二类是决 定角膜屈光度的多个基因。候选基因研究现多集中 在巩膜相关基因，近年来研究的热点如下： 1．MYP2基因区域内候选基因：LAMAl(alpha subunitoflaminin，层粘连蛋白Ot亚基)基因定位于 18pl1高度近视基因位点MYP2区域内，可在全身 大多数组织中表达，编码巩膜壁的结构糖蛋白一层 粘连蛋白(1aminin，LN)Ot1链。层粘连蛋白的Otl链 在维系LN结构和功能上起主要作用，LAMAl基因 发生突变或表达异常都将对层粘连蛋白的合成、分 布、结构和功能有着重要的影响，因此LAMAI基因 被认为可能是与高度近视有关的候选基因。Sasaki／1刀 将LAMAl基因作为高度近视的候选基因进行了病 例对照研究(330例高度近视，种族性别相匹配的 330例正常对照)：选择LAMAl全基因存在的13个 SNP进行研究，但与高度近视无显著相关；但国内张 丰菊等118疆过对中国东北地区散发单纯性高度近视 病例巩膜组织中LAMAl基冈的分析发现，在巩膜组 织中其转录水平较非高度近视组显著降低，初步判 定LAMAl基因与病理性近视具有相关性，但其在转 录水平受抑制的机制及如何导致病理性近视的形成 乃至LAMAl基因是否是病理性近视的致病基因正 在进一步研究之中。 TGIF(transforminggrowthfactor-beta-induced factor，转化生长13诱导因子)基因位于MYP2基因 位点内，其与高度近视的相关性最早来自Lam等1191 的研究：TGIF基因中6个SNPs在患者和正常人之 间存在明显差别，其中4个(G223R、G231S、P241T 和A262G)可导致密码子的改变，作者认为TGIF可 能是高度近视的候选基因。然而之后的研究(李疆、 Hasumi、Scavello等)均未能证明TGIF基因与高度近 视相关；但Scavello的研究【啮过RT-PCR证明该基 因在巩膜、角膜、视神经及视网膜表达，此外Scavello 还对致病基因定位于MYP2区域的7个家系进行 MYP2区域内九个候选基因(未包含LAMAl基因) 的测序研究，共发现103个SNP(27个新发现)但均 与高度近视不相关。 2．MYP3基因区域内候选基因：LUM(Lumican， 基膜聚糖)基因编码蛋白聚糖家族中的亮蛋白聚糖。 亮蛋白聚糖在细胞外基质的形成，尤其是在胶原的 形成、调节和成熟过程中发挥重要作用，其在巩膜组 织中含量的改变和分布排列的异常将会影响巩膜组 织的结构与功能。Austin等【2tl在敲除小鼠Lumican基 因后检测到巩膜组织中胶原蛋白纤维形状及排列异 常；Chakravartis等1221在敲除大鼠Lumican基因后，大 鼠眼球出现巩膜变薄、胶原纤维排列紊乱，在联合 FOMD(fibromodulin，纤维调节素)基因敲除后出现 巩膜变薄、视网膜脱离、眼轴变长等类似病理性近视 的改变；对凹透镜诱导的病理性近视动物模型研究 发现，Lumican基因在巩膜中mRNA表达水平较对 照组有所降低，说明Lumiean基因的表达水平对于 维持巩膜的正常结构和功能至关重要；Maria等l∞I在 对病理性近视患者血样中Lumican基因分析时，分 别在其5’调节区(rs3759223)和第2外显子发现了 有意义的突变位点，但Wang等f251分别通过家系及病 例对照研究却没有发现LUM基因与高度近视存在 相关性，因此考虑是否与种族、环境差异及遗传异质 性有关，尚有待于进一步深人研究加以验证。 3．HGF(Hepatocytegrowthfactor，肝细胞生长因 子)基因：研究发现后部巩膜MMP一2(matrixmetallo— proteinases，基质金属蛋白酶2)活性增加，可使巩膜 胶原降解增加，导致后部巩膜胶原减少，抗拉伸力减 弱，在眼内压的作用下易于延伸，使眼轴延长发生近 视。TIMP一2(tissueinhibitorsofmetalloproteinases，金 属蛋白酶组织抑制因子2)对MMP-2活性起抑制作 用。HGF和它的受体C—MET调节MMP和'lIMP旁 路因此被认为对巩膜重塑，眼轴增长及近视的形成 起重要的作用。Hart1261(2006年)对中国家系进行 HGF基因研究，发现rs3735520(HGF5—5b)单核苷酸 多态性与高度近视显著相关；Yanovitch等127l对649 例高加索人进行HGF基因研究，发现rS3735520的单 核苷酸多态性及单倍体型rs2286194 一rs3735520一rsl7501108和rsi2536657一rs2286194 与轻、中度近视极显著相关，而rs2286194与极高度 近视(<一10．00D)中等程度相关，作者认为HGF是值 得进一步研究的高度近视候选基因，与亚洲的类似 研究结果存在差异的原因可能是人种的不同。 4．MYOC基因：MYOC(myocilin)在众多眼组织 表达包括：小梁网、睫状体、巩膜和脉络膜，bFGF、 TGF一13及线粒体氧化旁路等对出生后的眼球生长 万方数据 生里壅旦里型杂毫2Q!!生!旦笙!!鲞笙!塑曼!堕!P!哆Ophthalmol,March2—011二!堕望!型!：! 表1高度近视致病基因定位(alIhighmyopialocus) 及近视的形成起调节作用，而这些因素可以引起 MYOC在小梁网表达，因此有学者认为MYOC基因 可能参与高度近视的形成。MYOC基冈与高度近视 的相关性研究最早来自于对新加坡华人的病例对照 研究，但之后香港进行的莺复研究并没有得到相同 的结果。然而随后Tang等瞄1(2007年)等进行了大规 模的家系研究，对163个中国香港高度近视核心家 系(共557人)进行MYOC基因2个微卫星标记 (NGAl7andNGAl9)和5个标签SNP的扫描，发现 均与高度近视相关，特别是SNPrs235858与高度近 视相关陛极其显著。Tetyana等129t(2009年)进行了大 规模的家系研究探讨MYOC基冈与高加索人群高 度近视的相关性，研究仅发现与MYOC基凶的多态 性(rsl6864720，NGAl7)存在非常弱的相关性 (RR