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综 述
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黄茂与当归在肾脏微血管病变中的治疗应用前景
宋锦叶 孟立 强 李晓玫
摘要 肾脏组织局部微血管病 变促进 了肾小球硬化和 间质纤维化的进展 。 现代 药理 学研 究表明 中药黄
茂与 当归能够通过 多种途径改善微血管病变 , 包括增加局部组织 的血流灌注 以 减轻组 织 的缺氧性损伤
、促进
缺血再灌注后 肾血流量和肾小球滤过率的恢复 、纠正一 氧化 氮 血 管紧张素等血管活性物质的失衡 、抑制细
胞 内钙的释放和促进血管表皮生长因子表达及血管内皮细胞 合成以 改善内皮细 胞功 能 。 提示 黄茂
、 当
归可能通过上述机制起到延缓 肾脏疾病进展作用 。
关键词 黄茂 当归 微血管病 变
。’
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慢性肾脏病的发生发展机制具有多途径 、 多环节致病 因
素作用的特点 , 临床过程中的高血压 、蛋白尿 、高血糖
、
高血脂
及不 良生活方式都是慢性肾脏病的独立危险因素 , 而组织内的
炎症反应 、活性氧及氧自由基 、血管活性物质或细胞因子 、细胞
外基质的合成与降解失调等因素 , 均可促进 肾纤 维化 的进
展 〔‘
, 〕。 近几十年来 , 各国肾病学者一直致力于研究慢性肾脏
疾病进展的机制 , 试图寻找防治并延缓其进展的治疗措施 。 上
世纪 年代初 , 及其同事〔 在对大鼠肾脏疾病模型 的
研究中发现 , 肾小球血流动力学的改变可能在疾病进展 中发挥
着重要作用 , 即随着肾单位的破坏增加 , ’肾小球滤过率
下降 , 结果导致残余肾小球发生代偿性的高灌注 、 高压力和高
滤过 , 长期高负荷促使这些肾小球代偿性肥大 , 继而发生硬化 ,
失去功能 , 从而继续加重肾小球负荷 , 形成恶性循环 , 使肾功能
基金项 目 国家自然科学基金重点项 目
作者单位 北京大学第一 医院肾内科 , 北京大学肾脏病研究所 , 卫
生部肾脏疾病重点实验室 北京 加
通讯作者 李晓玫 , 一 转 , 一 、
,
恶化 。 另外 , 对不同肾脏疾病患者肾活检样本的病理研究中也
发现 , 与肾小球疾病本身相 比 , 肾小管间质纤维化的程度与肾
小球滤过率下降之间的关系更为密切 , 肾小管损伤及间质纤维
化比肾小球病变本身对肾脏疾病预后的影响更为重大 , 是各种
慢性肾脏病进展至终末期肾衰的共同表现和主要病理基础日 〕
、
近年来 , 在以往大量机制研究的基础上 , 由于发现慢性 肾脏病
进展过程中的病变特征之一是进展性毛细血管丢失 , 伴随微血
管的闭塞 , 纤维化发生并进展 〔 , 因此 , 组织局部微血管病变在
肾小球硬化和肾间质纤维化发生 中的作用 和意义 已 成为相关
领域的研究热点 。
中医药在慢性肾脏病治疗方面积累了丰富经验 。 目前 , 在
临床常用于治疗慢性肾脏病的药物中 , 黄蔑和 当归均为常用药
物 〕, 其中 , 黄蔑为豆科植物蒙古黄蔑 注 ,
站 助 〕或 膜英黄 茂 〔
£ 哪 〕的干燥根 , 其性温 , 味甘 ,
有补气固表
、
益气补 中
、
利尿托毒和敛疮生肌之功效 〔” 〕 当归
〔叮 〕为伞形科 当归属植物 , 味甘辛
,
性温 , 有补血和血 、调经止痛
、
润肠通便的功效 〔’〕。 根据中医 对
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于多种慢性疾病治则理论 , 这两味中药在临床上不仅用于治疗
慢性肾脏病 , 还被广泛用于其他系统慢性疾病的治疗药物配
伍〔 〕。 现代药理学研究表明 , 黄蔑与当归具有对全身多个器
官 、系统的药理作用 , 主要特征在于调节免疫 、 改善心功能 、抑
制血小板聚集并改善凝血状态 、 纠正蛋白及脂质代谢异常 此
外还可在组织局部发挥抗氧化和清除自由基
、
抗组织纤维化的
作用 。 本文将重点就黄蔑与当归在肾脏微血管病变中的治疗
应用前景进行综述 。
慢性肾脏病的微血管损伤机制与特征 关于组织局部
微血管损伤的机制 , 目前的实验证据提示可能包括以下几个方
面 慢性 肾损伤导致微血管内皮功能紊乱乃 至微血管丢
失〔’〕 组织局部促血管生成物质生成减少或抑制血管生成
物质增多〔’〕 组织局部缺氧导致血 管活性物质失衡 ’“ 〕
肾小管间质损伤使促红细胞生成素 产生减少导致贫
血 , 进一步加重缺氧性损伤〔’“ 〕。 上述理论在多种肾脏疾病模
型中已经得到证实 , 且其变化过程与肾纤维化发生发展过程相
伴随〔’
, ” , ’ 〕。 以 肾切除大鼠模型为例 模型 鼠术后 周 ,
许多肾小管已处于缺氧状态 , 尽管肾脏病变尚属早期 , 但形态
学上 已可见管周毛细血管内皮细胞轮廓不清 , 管腔狭窄〔’”〕 血
管内皮细胞受损并激活 , 合成血管紧张素原 , 且组织 中纤连蛋
白 、层粘连蛋 白 、 型 胶原及 一 表达均上调〔” 〕。
应用内皮细胞标记物 一 还 可观察到术后早期出现 内皮
细胞凋亡 , 是病变早期和持续进展的特征 , 与肾小球硬化发展
成正 比〔’ 〕。 术后 周管周毛细血管开始减少 。 术后
天 , 毛细血管尤其是血管极处 明显扩张 , 残余肾肾单位出现代
偿性毛细血管跨膜压增高 , 导致毛细血管壁张力增加 , 同时由
于流体剪切力的改变 , 进一步加速内皮细胞的损伤〔” 〕。 至术
后第 周肾小球毛细血管可显著减少 〔’〕。 这些证据表明 , 在残
余肾所致的慢性肾衰竭模型 中 , 内皮功能紊乱以及肾小管周围
的毛细血管减少在病变早期就开始出现 , 并随病变进展而逐渐
加重并贯穿始终 , 肾小球毛细血管减少与肾小球硬化的程度相
平行 。 这些都提示在肾疤痕化的过程中 , 微血管的减少可能是
重要原因之一 〔’ 〕。 此外 , 微血管损伤及丢失的原因之一 是组
织局部促血管生成物质生成减少 , 其中研究最多的是血管内皮
生长因子 〔’
, ’ 〕。 在残余肾模型中 , 开始的几周内肾脏
可保持或增加足细胞和肾小管细胞 的表达 , 因此可见 肾
小球及管周毛细血管内皮细胞的增生现象 但随后肾小球及管
周毛细血管内皮细胞持续性丢失 , 伴随出现 肾小球及 肾小管
表达的下降 。 有学者发现 , 用 刺激内皮细胞增
生 , 可减少内皮细胞丢失及减慢肾脏病进展【’
·‘ 。 还 有研究
显示肾脏局部血管活性物质一氧化氮 降低可使内皮细胞
丢失加速 。 由此可见 , 通过早期和适时干预治疗保护组织局部
微血管内皮功能 , 对改善组织缺血缺氧状态和 以及防治慢性肾
脏病的进展至关重要 , 因此 , 研究有效药物及其相关的疗效机
制对防治此类疾病将具有重要意义 。
黄蔑和 当归对改善组织微血 管病变的可 能作用及其
机制
对血液流变学的影响 在进展性肾脏疾病的肾间质
炎症和纤维化区域 , 肾小管周围毛细血管数量和容积明显受到
损害 , 致使肾间质血流量减少 、肾血流供应不足 , 其病理改变多
为血管内皮细胞增生 、血小板聚集
、
微血栓生成 、纤维蛋白渗出
等〔’“ 〕。 有证据显示 , 黄蔑
、
当归可改善进行性缺血性肾损伤大
鼠的肾血流量 , 促进缺血再灌注后肾血浆流量和肾小球滤过率
的恢复〔” 〕, 缺血再灌注初期模型组 肾血浆流量 和肾小
球滤过率 显著下降 , 直至再灌注后 仍未回至缺
血前基础值 , 并伴随出现尿量的短暂减少 若在肾动脉夹闭时
及再灌注时给予黄茂与当归注射液静脉输人 , 可观察到治疗组
和 的恢复明显优于模型组 , 且治疗组 不出现少尿 , 血
压一直保持在稳定水平 , 提示黄蔑 、 当归促进
、
的恢复
与肾脏局部血流动力学改善有关〔” 〕。 此外 , 黄茂 、 当归对血液
系统的药理作用也有利于改善组织的血流灌注 。 红细胞膜的
流动性与红细胞变形性 、 氧弥散等功能密切相关 , 对慢性肾炎
患者的研究证明黄蔑注射液能够有效降低全血 比鞘度
、 血浆比
猫度 、纤维蛋白原和血小板聚集率 , 结合其药理学作用特征 , 推
测黄蔑和当归还可能通过保护红细胞变形能力
、
抑制血小板聚
集而改 善 肾炎 患 者血 液流变性 的异 常 和 肾组 织 的血 流灌
注〔’吕〕。 上述实验证据提示 黄蔑及 当归可不同程度地改善肾
脏组织的血流灌注以减轻组织的缺氧性损伤 , 从而有可能缓解
微血管病变 。
影响肾脏局部血管活性物质生成 研究证实 , 在
单侧输尿管结扎所致的梗阻性肾病 大鼠模型中 , 黄茂当
归合剂通过早期降低肾内缩血管物质血管紧张素 一
水平 , 持续增强内皮型一氧化氮合酶 活性 , 增加舒血管
物质血管内皮源性 , 下调内皮素一 比例 , 进而可能调节
血管张力〔”〕。 另有学者〔’”〕报告 黄蔑有效成分黄蔑总皂昔给
大鼠灌胃 , 每天 次 , 连续 天后 , 将大鼠麻醉后分离颈总动
脉 , 电流刺激使之形成血栓 , 与对照组相比 , 服用黄茂总皂昔组
大鼠形成血栓时间延长 黄蔑总皂昔能抑制血小板聚集 , 提高
前列环素 和 的水平 , 降低 比例 , 其抑
制血栓形成的作用与 和 的水平上调有关 。 上述结果
提示 , 黄茂和当归有可能通过调节肾脏内血管活性物质的表
达 , 改善缩血管和舒血管物质间的失衡 , 进而增加肾组织局部
的血流量 , 减轻组织缺血及缺氧程度 , 达到对肾脏的保护作用 。
直接改善血管内皮功能 黄蔑和当归具有很强的抗
氧化和抗 自由基作用 , 因此具有直接改善内皮功能紊乱的潜
能 。 已有研究表明 , 在大鼠离体主动脉环灌流模型中 , 黄蔑甲
昔能够抑制苯肾上腺 、 和 引起的血管收缩 , 对
去内皮的血管环 , 黄茂甲昔舒张作用不 明显 , 推测其舒张血管
作用具有内皮依赖性 抑制剂 、鸟昔酸环化酶及环加氧酶
抑制剂可抑制黄茂甲昔诱导的血管舒张作用 , 其舒张血管的作
用可能通过 一 途径实现 〔川 。 也有研究表明黄蔑对
预收缩的去除内皮的血管具有舒张作用 , 用三磷酸肌醇受体拮
抗剂一肝素预处理去内皮血管环 , 阻断三磷酸肌醇诱导的肌
浆网内的钙离子释放 , 结果显示黄蔑对 收缩的血管环舒张
作用被显著抑制 , 其机制可能与阻断血管平滑肌细胞内质网上
的三磷酸 肌 醇敏感 的钙 离子 通 道 , 抑制细胞 内钙的释放有
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关〔 〕。 黄蔑当归提取液可明显促进体外培养的人脐静脉血管
内皮细胞的 合成 , 并促进内皮细胞上 的表达 , 从而
促进内皮细胞增殖 〔 〕。 当归水煎液作用于体外培养的大鼠心
肌微血管内皮细胞及鸡胚绒毛尿囊膜模型 , 结果表明当归有剂
量依赖性促进血管内皮增殖的作用 , 能明显增加鸡胚绒毛尿囊
膜模型的微血管数 , 可能通过刺激内皮细胞的生长 , 从而有益
于新生血管的发生 〔摇 〕。 应用体外培养的人脐静脉内皮细胞研
究不同剂量当归补血汤的作用 , 以流式细胞分析术测定内皮细
胞增殖周期 , 同时对猫附分子进行测定 , 发现当归补血汤能够
促进内皮细胞分泌猫附分子 , 并能够促进细胞由静止期进人增
殖期〔’ 〕。 这些证据提示 , 黄茂和当归可能成为具有改善内皮
细胞功能作用的治疗药物 。
综上所述 , 微血管病变是慢性疾病 尤其是慢性 肾脏病进
展的重要机制之一 。 现有证据显示中药黄茂与当归有可能通
过改善局部组织的血流灌注 、纠正血管活性物质的失衡以及直
接改善内皮细胞功能而减轻微血管病变 , 相关疗效与延缓肾脏
纤维化进展的关系及其机制值得深人探讨 。
参 考 文 献
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·
一
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·
一卯
陈晓农 , 俞海瑾 , 王伟铭 , 等 肾小管间质病变与慢性肾
脏疾病进展关系的研究 上海医学 一
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液促血管生 成作用 的实验研 究 中药材
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吴 岩 , 祝彼得 当归补血 汤对内皮细胞增殖和戮附分子
表达的影响 华西医大学报 一
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