肺泡蛋白沉积症的研究进展

　　作者单位 : 646000 泸州医学院附属医院呼吸科 (徐萧洪、范贤 明) ; 100853 北京 ,中国人民解放军总医院胸外科 (宋作庆) 肺泡蛋白沉积症的研究进展 徐萧洪　宋作庆 　范贤明 　　【摘 　要】　肺泡蛋白沉积症 ( pulmonary alveolar p roteinosis ,PA P)是一种发病率较低 ,起病隐匿 ,确诊 困难的肺部疾病 ,呈特发性或继发于其它疾病。本文就其临床表现、诊断方法及近年来的病因、发病机制研 究进展和治疗进展作一综述。 【关键词】　肺泡蛋白沉积症 ;肺疾病 ;粒细胞2巨噬细胞集落刺激因子 　 　肺 泡 蛋 白 沉 积 症 ( p ulmonary alveolar p roteinosis , PA P) 是一种病因及发病机制未明 ,组 织学特征为肺泡腔内及终末呼吸性细支气管内堆积 过量的 PAS 染色阳性的磷脂蛋白样物质为特征的 弥漫性肺部疾病。由于本病罕见 ,临床症状及实验 室检查缺乏特征性 ,影像学检查不易鉴别 ,临床医师 对本病缺乏足够的了解 ,因而误诊率很高。近年来 随着分子生物学技术的临床应用 ,对 PA P 的研究取 得了很大的进展。本文就 PA P 近几年的研究现状 作一综述。 1 　PAP 的临床表现 本疾病可发生于各年龄段 ,从新生儿到 80 岁以 上老人均可患病 ,但大多数见于 20～50 岁 ,平均年 龄 39 岁 ,男性多于女性 ,男女之比约为2. 65 ∶1. 0 , 世界各地发病没有差异 ,据估计每年发病率在0. 36 ～3. 7/ 1000000。PA P 患者大多起病隐匿 ,最主要 的临床症状是渐进性呼吸困难 ,其它伴随症状有轻、 中度咳嗽 ,通常干咳无痰 ,亦有咳不等量的白色泡沫 样黏痰 ;还可有乏力、体重减轻、低热等症状。高热 往往是继发感染或合并其它疾病所致。早期体格检 查往往无明显的阳性体征 ,一些病程较长或是进行 性发展的病例可有杵状指或紫绀 ,有的因肺内继发 感染闻及明显湿啰音。本疾病可自发缓解 ,也可因 并发肺炎和呼吸衰竭而死亡。 2 　病因及临床分型 PA P 的病因及发病机制尚不明确。肺泡表面 活性物质是由磷脂及其表面活性蛋白组成 ,其功能 主要是降低肺泡表面张力。肺泡表面活性物质主要 由 Ⅱ型肺泡上皮细胞合成和分泌 ,并主要由肺泡巨 噬细胞对其降解及再循环保持动态平衡 ,合成、分泌 过多或清除功能受损均可导致肺泡腔内活性物质沉 积。目前研究认为 PA P 可能由肺泡表面活性物质 代谢异常或肺泡巨噬细胞对它们的清除异常有关 ; 也可能与粉尘或化学物质吸入引起机体的特异性反 应或自身免疫机制障碍等有关[1 ] 。PA P 分为先天 性、继发性和特发性三类[ 2 ] 。 2. 1 　特发性 PA P 　最为常见 ,占 90 %以上 ,其病因 目前尚不完全清楚 ,近年来认识到粒细胞2巨噬细胞 集落刺激因子 ( GM2CSF) 抗体在特发性 PA P 发病 机制中起重要作用[ 3 ] 。GM2CSF 是一种造血细胞生 长刺激因子 ,除了能刺激骨髓细胞及其干细胞的增 殖、分化外 ,还有调节成熟细胞的作用 ,包括肺泡巨 噬细胞的胞饮和对表面活性物质的降解。GM2CSF 在保持肺内表面活性物质的平衡中起着十分重要的 作用 , GM2CSF 或其受体β链的缺乏可使动物出现 PA P 患者相似的肺部病理改变 ,表现为肺泡腔内充 满富含磷脂的蛋白样物质 ,肺泡巨噬细胞呈泡沫状 , 支气管肺泡灌洗液 (BAL F) 中 SP2A、SP2B 和 SP2C 明显升高。特发性 PA P 患者存在 GM2CSF 蛋白表 达异常 ,近年对转基因小鼠的研究发现 , GM2CSF 及其β链受体的缺乏可能是 PA P 发病的主要原 因[4 ] , GM2CSF 编码基因缺失可导致小鼠肺泡蛋白 沉积 ,通过转基因技术在肺组织重构 GM2CSF 表达 可使基因敲除小鼠肺泡内沉积的磷脂蛋白样物质消 失[5 ] ,肺部病理改变恢复正常 ,另外把正常小鼠的骨 髓移植到βc 受体缺损小鼠体内也能使肺内表面活 性物质恢复平衡。 2. 2 　继发性 PA P 　继发性 PA P 与许多已知的基 础疾病有关 : ①PA P 常继发于恶性肿瘤或其它导致 患者免疫功能严重低下的疾病 ,最常见于造血系统 的恶性肿瘤。在造血系统的恶性肿瘤病例中 ,继发 性 PA P 反映了肺巨噬细胞的数量缺乏或功能障碍 , 由此导致清除肺表面活性物质的功能障碍 ,如急性 髓细胞样白血病并发 PA P 患者中 ,白血病克隆细胞 对 GM2CSF 缺乏反应 ,导致肺巨噬细胞功能障碍 ; ·658· 国际呼吸杂志　2006 年　第 26 卷　第 11 期　Int J Respir ,Nov. 2006 ,Vol . 26. No. 11 而当造血功能恢复正常时 , PA P 患者的症状缓解说 明肺巨噬细胞可能在 PA P 的发病机制中起重要作 用[6 ] 。免疫缺陷性疾病也常常并发 PA P ,如胸腺发 育不全、重度联合免疫缺陷症、免疫球蛋白 A 缺陷、 或者医源性免疫抑制剂的大量应用 ,如接受器官移 植的患者[7 ] 。基因缺陷性疾病赖氨酸尿性蛋白耐受 不良 ( lysinuric p rotein intolerance) 是一种少见疾 病 ,由于氨基酰转运蛋白基因位点的突变 ,导致细胞 膜运送氨基二羧酸功能障碍 ,出现多系统的异常表 现 ,如造血功能的异常 ,而 PA P 在这种疾病中合并 出现的比例也很高[ 8 ] 。PA P 还常发生于恶性肿瘤 化疗后的慢性期 ,艾滋病患者或 H IV 感染者并发 PA P ,说明免疫功能低下与 PA P 有关。②感染因 素 : 部分 PA P 患者可能与结核分枝杆菌感染或奴 卡氏菌感染有关 ,因为从肺泡灌洗液中可以培养分 离到结核分枝杆菌或奴卡氏菌 ;还有部分患者发现 真菌感染 ,此外在 HIV 感染或其它自身免疫缺陷性 疾病中发现卡氏肺孢子虫感染与部分 PA P 病例有 关。③吸入某些无机矿物质或化学物质 ,这些物质 的吸入可能与发生该病有一定的相关性 ,如水泥尘、 植物纤维素、石英粉、焦性铝粉、白陶土、钛等粉尘的 吸入可引起 PA P[9 ] ,这种情况通常在短时间内吸入 高浓度的无机矿物质或化学物质时发生。随着职业 卫生和安全的提高 ,除了吸入家畜的排泄物引 起这种疾病外 ,现在吸入无机矿物质或化学物质引 起 PA P 已经很少见了。 2. 3 　先天性 PA P 　先天性 PA P 大多在婴幼儿或 儿童期发病 ,可有明显的家族史。1981 年报道同一 家族中的四个新生儿患有 PA P ,而 PA P 是引起新 生儿急性呼吸窘迫综合征的罕见病因 ,从那时起 ,人 们开始认识到这种 PA P 可能是遗传性的 ,可能与基 因突变有关 ,随后许多证据表明大部分的遗传性 PA P 通过常染色体隐性遗传 : ①在 SP2B 基因中的 纯合子发生了框架转移 ,导致 SP2B mRNA 不稳定 , 使 SP2B 蛋白水平降低 ,而且使 SP2C 的蛋白合成不 稳定。②近来有报道 SP2C 的突变可以引起小儿呼 吸窘迫综合征[ 10 ] 。③在动物试验中 ,基因敲除 SP2 D 可以引起肺巨噬细胞的功能障碍和表面活性物质 的增加而引起 PA P。但是在后两种情况下 ,PA P 的 组织病理学表现不同于 SP2B 缺乏引起的病理表 现。④在一部分患有 PA P 的新生儿中 ,他们表现出 呼吸窘迫的症状 ,但是他们的 SP2B 表达没有异常 , 而是 GM2CSF 受体β链缺乏。目前为止还不能确 定究竟是 GM2CSF 受体中的哪一个受体突变引起 PA P ,但是可以肯定的是 GM2CSF 与遗传性 PA P 有关。 3 　实验室和其他检查 3. 1 　X 线检查 　X 线后前位胸片是该病首选的影 像学检查方法 ,也是诊断本病的初级筛选方法 ,虽然 无特异性 ,但由于本病症状往往在胸片改变之后 ,胸 片对该病的早期发现有重要的作用。常规胸片表现 为与病理特征一致的两肺广泛性肺泡气腔填塞 ,两 肺广泛肺泡实变 ,呈磨玻璃样改变 ,形成“蝶翼征”, 类似肺水肿 ,但无心脏增大表现 ,支气管充气征少 见[11 ] 。 3. 2 　CT 检查 　胸部高分辨 CT ( HRCT) 对 PA P 有诊断价值 ,主要表现为两肺斑片状阴影 ,致密影中 可见支气管充气征 ,边缘清晰 ,锐利 ,病灶与周围正 常肺组织形成鲜明的对照 ,形成一种“地图”状改变 ; 有时呈毛玻璃样改变 ,小叶间隙和间隔不规则增厚 , 表现为多角形态的“铺路石”或“碎石路样”(crazy paving appearance ,CPA) 征象[3 ] ,该征象被认为是 PA P 的特征性改变 ,其它间质性、炎症性等疾病中 亦可见此改变 ,但在 PA P 中的概率最高 ,故目前仍 以此作为 PA P 的影像诊断依据之一。此外通过影 像学的检查可以提示 PA P 的诊断 ,以便进一步进行 纤维支气管镜及 BAL F 等检查。 3. 3 　呼吸功能检查 　PA P 的肺功能检查最常表现 为轻度限制性通气功能障碍和弥散功能下降 ,如 FVC 轻度降低、CO 弥散量 (DL CO) 减低 ,第一秒用 力呼出量/ 用力肺活量比值正常 ,如不继发感染 ,一 般不会出现阻塞性通气功能障碍 ;血气分析示 PaO2 或 SaO2 降低 ,也可以出现 PaCO2 降低 ,p H 多在正 常范围 ;肺泡氧分压与动脉血氧分压差 [ P (A2a) O2 ]增 大 ,这主要是由于肺泡充满表面活性物质而不能进 行有效的通气。肺功能的检查可以评估疾病的严重 程度、进展情况以及对治疗的反应。 3. 4 　BAL F 检查 　BAL F 染色检查对 PA P 患者具 有诊断价值。典型的 BAL F 呈乳白色或浓稠浅黄 色液体 ,放置后分层 ,光镜下由大量形态不规则 ,大 小不等的嗜酸颗粒状脂蛋白样物质组成 , PAS 染色 阳性 ,电镜可见较多嗜锇性层状体 ,并可见肺泡 Ⅱ型 细胞。BAL F 检查结合病史和临床表现、胸部 X 线、胸部 HRCT ,可以对大多数 PA P 患者作出诊 断。既往认为只有通过肺活检才能诊断 PA P ,但是 现在的观点是一部分病例可以通过 BAL F 的分析 得到诊断 ,并可避免开胸肺活检带来的损伤[12 ] 。 3. 5 　肺组织活检术 　经开胸或胸腔镜或纤维支气 管镜肺活检 ( TBLB) 获取的肺组织。肉眼观察病变 肺组织有多发性淡黄色或灰白色坚实结节[13 ] ,光镜 ·758·国际呼吸杂志　2006 年　第 26 卷　第 11 期　Int J Respir ,Nov. 2006 ,Vol . 26. No. 11 下主要是肺泡腔内充满了微小颗粒状的 PAS 染色 阳性的无细胞物质 ,在终末呼吸性细支气管腔中也 可以见到 ,但肺间质中无此物质 , Ⅱ型肺泡细胞增 生 ,肺泡巨噬细胞常呈泡沫状 ,除继发感染外很少有 炎症细胞 ,电镜观察肺泡 Ⅱ型细胞增生 ,分泌增多 , 肺泡腔内有大量肺泡 Ⅱ型细胞分泌的嗜锇性和絮状 物质 ,以及肺间质变宽 ,成纤维细胞、胶原和弹力纤 维增生 ,淋巴细胞浸润等改变。 3. 6 　血清学检查 3. 6. 1 　乳酸脱氢酶 (LD H) 　长期以来 ,LD H 被视 为 PA P 的一种非特异性的血清学指标 ,通常只有轻 度升高 (约增高 25 %) ,但也有增高 2～3 倍的患者。 PA P 患者 LD H 增高的水平与 P (A2a) O2 呈正相关 , 并在接受灌洗治疗后下降[3 ] 。由于 LD H 水平与 P (A2a) O2 显著相关 ,因此 LD H 虽然不能作为 PA P 的诊断指标 ,却能反映 PA P 患者的疾病严重程度 , 对治疗有指导意义。 3. 6. 2 　表面活性蛋白2A ( SP2A) 和 SP2D 　近年研 究发现大多数 PA P 患者同时有血清和 BAL F 中 SP2A 和 SP2D 的异常升高。SP2A 显著增高也可见 于特发性肺纤维化 ,肺炎、肺结核等疾病 ; SP2D 的异 常升高可见于 PA P、特发性肺纤维化和间质性肺 病 ,所以临床上对不宜做纤维支气管镜检查或开胸 肺活检的患者 ,测定血清中 SP2A 和 SP2D 水平有助 于诊断 PA P。 3. 6. 3 　癌胚抗原 (CEA) 　CEA 是人体恶性肿瘤的 血清学标记之一 ,但也可以在一些非肿瘤性疾病 ,如 特发性肺纤维化等有较高的表达。近来研究发现 CEA 在 PA P 患者中也有增高 ,有52. 9 %的 PA P 患 者的血清 CEA 浓度升高 ,并与疾病的严重程度相 关 ,灌洗治疗后的 CEA 值均有下降。此外 CEA 与 LD H 和 P (A2a) O2 也有相关性[ 14 ] ,CEA 在 PA P 患者 中升高的机制尚不清楚。CEA 和 LD H 在 PA P 患 者的病情评价及病情演变的观察方面具有一定的参 考价值。 3. 6. 4 　血清抗 GM2CSF 抗体 　血清抗 GM2CSF 抗 体在特发性 PA P 患者中有较高滴度 ,显示其可作为 一项潜在的无创诊断手段[15 ,16 ] 。据文献报道 ,绝大 多数特发性 PA P 患者含有增高的抗 GM2CSF 自身 抗体 ,先天性 PA P 和其它呼吸疾病患者含有低滴度 的抗体 ,而正常人中的滴度更低。GM2CSF 对特发 性 PA P 诊断的敏感性和特异性分别可达到 100 % 和 91 %～98 %[ 17 ,18 ] 。有研究发现 ,大部分特发性 PA P 患者在发现增高的抗 GM2CSF 抗体同时 ,其 GM2CSF 含量低于测试范围 ,提示 PA P 患者血清中 GM2CSF 与其特异性抗体的含量可能有负相关的 趋势。特发性 PA P 是一种有自身免疫机制参与发 病的疾病 ,绝大多数特发性 PA P 患者血清中存在特 异性抗 GM2CSF 自身抗体 ,其敏感性和特异性均较 高 ,其检测可作为特发性 PA P 的一种血清学诊断方 法。 另外 ,血清 LD H 和 CEA 水平可作为 PA P 疾 病监测的参考指标。而抗 GM2CSF 抗体虽然可作 为一个好的诊断指标 ,却尚无证据表明与疾病的严 重程度相关。PA P 还有一些其它的血清学指标 ,如 细胞角蛋白 19 片段、黏蛋白 KL26 以及肺泡表面活 性物质 A、B 和 D 等 ,这些指标的临床意义有待进一 步探讨[ 15 ] 。 4 　PAP 的治疗 4. 1 　支气管肺泡灌洗 (BAL) 　由于不清楚 PA P 的 发病原因和机制 ,最初的治疗是经验性的 ,这些治疗 包括 :抗生素、激素、驱痰化痰药物、溶栓药物、肝素 等 ,这些药物对于 PA P 没有明显的改善。1964 年 7 月 ,Ramírez2Rivera 在全麻下以肝素、化痰药物及 3L 多保护液进行了全肺灌洗的实验。全肺灌洗目 前被认为是对 PA P 患者的最佳治疗方式 ,也是该疾 病出现以来被证明的唯一行之有效的治疗方法 ,通 过BAL 将沉积在肺泡的表面活性物质除去 ,从而改 善肺通气和肺换气功能 ,但是此方法费时且技术要 求高。由于缺乏随机实验和前瞻性研究 ,肺灌洗对 于获得性 PA P 患者的疗效还比较难确定。文献报 道 ,从诊断 PA P 到进行第一次肺灌洗的时间大约是 0～210 个月 ,平均 2 个月 ,有效率在 60 %左右 ,即 60 %患者经过两次灌洗就可以恢复活动能力 ;小部 分患者 ( < 15 %) 需要每 6 个月灌洗 1 次 , < 10 %的 患者对灌洗没有反应。确诊 PA P 后 ,接受肺灌洗的 患者五年生存率为 (94 ±2) % ,而没有接受肺灌洗的 患者为 (85 ±5) % ,肺灌洗后临床缓解期平均 15 个 月 ,不到 20 %的患者 3 年后出现 PA P 复发的征象。 通常而言 ,年龄越小 ,敏感性越差。由于有 10 % PA P 患者可不经任何治疗自然缓解 ,还有部分患者 症状较轻 ,可以临床观察。因此通常只有那些症状 较明显 ,或由于长期低氧血症已出现脏器损伤的患 者才需要进行 BAL 治疗。 4. 2 　GM2CSF 替代治疗 　自转基因动物实验发现 GM2CSF 缺乏可导致 PA P ,且 PA P 可被呼吸道局 部 GM2CSF 重构逆转 ,各国科学家开始进行 GM2 CSF 替代治疗的研究。近年已有两个回顾性的二 期临床试验来研究 GM2CSF 对 PA P 的治疗作用 , 其中一研究采用 GM2CSF 5μg/ kg ,皮下注射 ,14 例 ·858· 国际呼吸杂志　2006 年　第 26 卷　第 11 期　Int J Respir ,Nov. 2006 ,Vol . 26. No. 11 患者中 5 例临床症状、生理指标、影像学表现均有很 大改善 ,其它 9 例效果不显著后改为 20μg/ kg ,其中 又有 4 例有效 ,其余 5 例一直没有明显疗效[19 ] 。另 外一个正在进行的试验中 ,4 例患者中 3 例患者对 GM2CSF 治疗有明显效果 ,这 3 例患者症状、生理指 标和影像学均有好转 ,平均肺泡动脉弥散梯度由 48. 3mm Hg 降至18. 3mm Hg[ 20 ] 。Barraclough 等报 道经 GM2CSF 治疗后 1 例患者症状完全缓解 ,但出 现血白细胞升高 ,最高达29. 4 ×109 / L ,经对症治疗 后降至正常。相比肺灌洗而言 ,皮下注射 GM2CSF 的有效率要低。研究表明 ,并非所有的 PA P 患者均 存在 GM2CSF 异常 ,因此在选择 GM2CSF 治疗前 , 应先测定 GM2CSF 抗体水平 ,对 GM2CSF 缺乏或水 平过低者 , GM2CSF 替代疗法才可能有好的疗效。 另外在临床研究中必须注意进行 GM2CSF 的负调 控 ,因为 GM2CSF 有致肺纤维化的危险性。至于它 能否替代全肺灌洗 ,尚需更多临床病例观察来证实。 4. 3 　其它 　动物实验发现骨髓移植可使βc 受体缺 损小鼠肺部 PA P 病理改变完全恢复 ,表明这种类型 的 PA P 是骨髓单核细胞系统异常所致。因此 ,骨髓 移植可能对部分被证明存在βc 受体缺损的 PA P 患 者和继发于髓性白血病者将是一种行之有效的治疗 方法。有报道急性粒细胞性白血病合并 PA P 患者 接受骨髓移植后白血病和 PA P 均被治愈。有关骨 髓移植的治疗报道至今仍很少 ,要证明骨髓移植治 疗 PA P 的价值尚需更多的临床资料。有报道 1 例 PA P 患者接受双肺移植后复发 ,进一步说明 PA P 是一种全身性疾病 ,而不是肺局部病变 ,肺移植不能 治愈本病。SP2B 替代疗法曾用于被证明 SP2B 缺乏 的 PA P 患者 ,但由于逐渐出现抗 SP2B 抗体导致治 疗失败。有个案报道显示血浆置换治疗在降低患者 抗 GM2CSF 抗体的同时 ,患者的症状也得到了改 善[21 ] 。 5 　小结 综上所述 ,PA P 发病率较低 ,起病隐匿 ,确诊困 难。由于 PA P 的病因、发病机制复杂 ,不可能是单 一因素所致 ,因此进一步加强病因、发病机制方面的 研究 ,将有助于发现切实有效的治疗药物及方法。 参 　考 　文 　献 1 　Goldstein L S , Kavuru MS , Christie HA , et al . 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