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恶性肿瘤转移机制研究新进展

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恶性肿瘤转移机制研究新进展 第 21卷 第 3期 2008年3月 医 学 研 究 生 学 报 Journal of Medical Postgraduates · 293· Vo1.21 No.3 Mal".2008 恶性肿瘤转移机制研究新进展 左衍海综述, 施 鑫审校 骨科,江苏南京 210002 (南 京军 区南京 总 医院 )⋯ ”⋯ ⋯⋯⋯ · 综 述 · 摘要: 肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤,两者的主要区别是后者有转移和复发倾 向。转移是预后不良的征兆,也是 癌症患者死亡的主要原因。肿瘤的转移是包括...
恶性肿瘤转移机制研究新进展
第 21卷 第 3期 2008年3月 医 学 研 究 生 学 报 Journal of Medical Postgraduates · 293· Vo1.21 No.3 Mal".2008 恶性肿瘤转移机制研究新进展 左衍海综述, 施 鑫审校 骨科,江苏南京 210002 (南 京军 区南京 总 医院 )⋯ ”⋯ ⋯⋯⋯ · 综 述 · 摘要: 肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤,两者的主要区别是后者有转移和复发倾 向。转移是预后不良的征兆,也是 癌症患者死亡的主要原因。肿瘤的转移是包括肿瘤细胞脱离原发灶侵入细胞外基质,侵袭附近血管和淋巴管而进 入循环系统,并与血小板和靶点处内皮细胞黏附,并相互作用而穿出脉管系统 ,在靶点处形成新的克隆,有效地逃 避机体免疫清除等事件在内的一系列“级联反应”。目前,已在少数实体瘤中分离出干细胞样细胞,即所谓的“肿瘤 干细胞”,这些细胞虽然数 目极少,但有高度的成瘤性 ,有可能是肿瘤发生、发展及转移根源。 关键词: 肿瘤; 转移; 机制 ; 肿瘤干细胞 中图分类号: R73.37 文献标识码: A 文章编号: 1008—8199(2008)03-0293-05 Update of the metastatic mechanisms of malignant tumors ZUO Yan—hai reviewing,SHI Xin checking (Department of Orthopedics,Nanjing School of Clinical Medicine,Southern Medical University/Nanjing General Hospital ofNanjing Military Command, ,Nanjing 210002,Jiangsu,China) Abstract: Tumors are classified into two major categories,benign and malignant.One main difference between malignant and benign tumors is their tendency to metastasize and recur.The metastasis itself is an ominous sign for progn osis and responsible for most can cer deaths.Th e metastatic“cascade”compri— ses a lot of steps,including escape from the primary tumor site,penetration of local stroma,entry of local vascular or lymphatic vessels,aggregation with platelets,interaction with and adhesion to distant endothe— lia,extravasation,recolonization,and expansion,all the time avoiding effective immune clearance and being able to survive. It has now been shown to contain stem cell—like cells called cancer stem cells (CSC)i‘n several solid tumors.Although generally rare,these cells appear to be highly tumorigenic and may drive tumor formation and mediate tumor metastasis. Key words: Tumor; Metastasis; Mechanisms; Cancer stem cell 收稿日期: 基金项目: 作者简介: 通讯作者: 2007-08-27; 修订 日期: 2007-09-02 全军医学科研“十五”杰出人才基金课题资助项 目(批准号:04J005) 左衍海(1982一),男,山东兖州人,医学硕士研究生,从事骨科专业。 施 鑫(1963一),男,江苏南京人,副主任医师,副教授,医学硕士,硕士研究生导师,从事骨科专业。 维普资讯 http://www.cqvip.com · 294· 医学研究生学报 2008年 3月 第2l卷 0 引 言 肿瘤细胞的转移是一个多阶段的过程,涉及到 肿瘤细胞骨架的重排、变形,从原发灶脱落,侵入周 围细胞外基质 (extracellular matrix,ECM),并降解 之,侵入血管和淋巴管而进入循环系统,并与血小板 和靶点处内皮细胞黏附,相互作用而穿出脉管系统, 通过肿瘤细胞增殖和血管生成,形成一个新的癌巢, 然后又再次转移,如此恶性循环。在上述每一步骤 中,肿瘤细胞有效地逃避机体免疫清除而生存下 来_1 J。我们主要从细胞和分子水平对肿瘤转移机 制研究的新进展作一综述。 1 转移信号 目前,主要有 3个理论解释肿瘤转移的起始信 号,但这三者并不相互排斥。①肿瘤转移潜能是由 于肿瘤形成早期的基因突变引起的。②与淋巴细胞 的迁移机制类似,肿瘤的环境因素(如趋化因子、神 经递质等)是肿瘤转移的起始因素。③肿瘤细胞通 过与髓系干细胞进行细胞融合而获得转移潜能。然 而,不论是单独的细胞融合、单纯的基因突变,还是 两者兼有,都是肿瘤获得转移型的基础。肿瘤所 处的环境才是决定其转移的最终起始因素 J。 2 细胞外基质 ECM的主要成分包括:①纤维类:有胶原蛋白、 弹性蛋白和微纤维蛋白等。②黏附糖蛋白类:包括 层黏连蛋白、纤维黏连蛋白、透明黏附蛋 白和基膜 等。③蛋白多糖类:包括硫酸软骨素、皮肤素、肝素、 硫酸肝素,硫酸角质素、透明质酸,基膜蛋白多糖、集 聚蛋 白和富含亮氨酸 的小分 子蛋 白多糖 等 。 ECM在肿瘤发生发展中的作用:①EcM可作为机体 防御肿瘤转移的天然屏障。②作为细胞生长的重要 微环境。ECM一方面控制肿瘤细胞增殖 、分化和迁 移;另一方面为肿瘤细胞提供适宜的“土壤” J。③ 抑制细胞融合:细胞融合假说的一个突出特征是强 调自发性细胞一细胞融合在肿瘤浸润和转移中发挥 着重要作用,而细胞脱离 ECM是其前提,初始状态 的 ECM抑制突变细胞的融合,从而控制肿瘤的增 殖 、分化和迁移,但被肿瘤细胞重塑后的ECM反而 导致肿瘤细胞高增殖 、低分化,致细胞凋亡、肿瘤浸 润和转移受阻‘。 。 3 酶 类 参与肿瘤转移的蛋白酶属于不同的家族,包括 基质金属蛋 白酶 (matrix metaIIopmteinases,MMP)、 丝氨酸蛋白酶、苏氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶和天 冬氨酸蛋白酶家族。这些酶是肿瘤细胞降解 ECM、 清除其转移障碍的工具。 MMP是一组至少含有 25个成员的锌离子依赖 的内源性蛋白酶超家族,均以酶原形式分泌至 ECM 中,在纤溶酶等多种外源性酶的作用下激活,可在中 性 pH环境下发挥作用;大多数 MMP主要是由基质 细胞如成纤维细胞、巨噬细胞、上皮细胞等分泌的, 一 些肿瘤细胞也有少量分泌 J。这些酶类在肿瘤 转移方面的作用机制是:①被激活后酶解 ECM成 分,以利于肿瘤细胞等进入血管或淋巴管。②通过 酶解 ECM成分,间接释放与 ECM结合的生长因子, 如血管 内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF)或通过诱导血管生成,促进原发肿瘤 生长。③对 ECM进行重塑,改善肿瘤细胞的生存 空间Es]。 4 血管生成 血管生成能力被认为是肿瘤侵袭性的标志,因 为丰富的血管网为肿瘤细胞提供充足的氧气、营养 成分和肿瘤生长因子等,而且也是肿瘤转移的通道, 肿瘤细胞及肿瘤基质中的肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophage,TAM)、淋巴细胞和成纤维细 胞等都能产生血管生长因子,促进肿瘤生长 J。血 管生成的过程是:①血管生长因子被血小板、炎性细 胞和裂解的细胞释放后,与附近内皮细胞表面的特 异性受体结合,导致酪氨酸激酶受体磷酸化而启动 信号转导。②活化的内皮细胞增殖,并通过出芽方 式穿出血管基膜。③血管生长因子如VEGF、血小 板源 性 生 长 因子 (platelet derived growth factor, PDGF)等募集外周内皮祖细胞至血管形成部位。④ 原有毛细血管的延伸,主要通过活化内皮细胞表面 的整合素与 ECM的黏附作用实现。⑤新的血管腔 和血管襻的形成,主要通过细胞与细胞间、细胞与基 质问的相互作用来实现的。⑥血管成熟是通过募集 平滑肌细胞和周细胞,进而形成血管壁。总之,血管 形成过程是一系列细胞和分子如各种血管生长因子 及其受体、内皮细胞、间质细胞和 ECM等相互作用 的结果[1。。。从信号转导的角度看,血管生成过程是 细胞外血管生成刺激因子通过不同信号转导途径构 成的网络传导至细胞内,进而启动相关基因表达的 过程,其中Wnt-5a途径是一个比较经典的信号转导 途径,对 Wnt-5a途径的研究几乎涉及人体各个系统 的常见肿瘤,但目前的研究尚无法明确解释 Wnt一5a 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 3期 左衍海,等 恶性肿瘤转移机制研究新进展 -295· 在肿瘤中的作用途径 川¨。 5 免疫逃逸 目前认为,肿瘤细胞免疫逃逸的主要机制:①呈 递抗原机制的变化,主要是肿瘤细胞膜表面主要组 织相容性抗原复合体 I类分子(major histocompati. bility complex I,MHC I)表达的下调或不表达,这 本是病毒逃避宿主细胞毒性 T细胞识别清除的机 制。近年来的研究表明,人类肿瘤细胞中也有MHCI 表达的下调或不表达。②释放可溶性抑制因子,如 白细胞介素.10(IL.10)、转化生长因子.B(transfor. ming growth factor-p,TGF-p)等。③肿瘤细胞膜表 面产生肿 瘤相关 抗原 (tumor associated antigen, TAA)、Fas-L(CD95配体)。④肿瘤细胞与髓系干细 胞融合而获得转移能力。⑤肿瘤细胞攻击免疫系 统。研究发现,人体内各种起源肿瘤几乎都有 Fas.L 表达上调,通过与免疫细胞表面上 Fas结合而杀伤 免疫细胞。⑥肿瘤细胞离开原发灶,并播散至其他 组织(即转移)而逃避被杀伤 。⑦肿瘤细胞抑制 髓系祖细胞分化,成为成熟抗原呈递细胞 ,其机制 为:抑制淋巴器官中针对肿瘤的天然免疫;在肿瘤内 分化成熟为对肿瘤高度耐受的肿瘤相关巨噬细胞, 被认为利用不同的 JAK/STAT信号通路和机制,控 制 T细胞反应,包括上调 TGF.B、活性氧分子及促进 L.arg代谢u 。于是,一方面少数肿瘤细胞的突变 体可通过抵抗免疫杀伤或伪装而存活下来,经过长 期积累,最终引发转移,此过程被称为“免疫编辑 (immune.editing)”;另一方面这些长期积累的突变 体作为慢性免疫刺激,导致特异免疫细胞耗竭或失 活,同时 T细胞由于缺少共刺激因子等辅助分子, 也可导致对相应肿瘤抗原的耐受,此过程被称为 “肿瘤编辑(tumour.editing)”¨ 。在基因水平上,国 内外大量病理和临床资料表明,DNA异倍体是恶性 肿瘤的重要标记物,其检出率往往与肿瘤恶性程度 关系十分密切,夏欣一等利用多点取材检测的方法 对 163例诊断为恶性肿瘤患者的病理标本进行研究 发现,DNA倍体异质体检出率为 69.3%,肿瘤转移 者的检出率显著高于未转移者 ¨。 (gamma-glutamyl hydrolase GGH)等也参与细胞耐 药。ATP黏合片夹(ATP binding cassette,ABC)转运 体就是这样一种蛋白,属于 ABC超家族,通过 ATP 水解供能将药物从细胞内泵至细胞外,使细胞内难 以形成有效的杀瘤浓度;但并不是所有的 ABC转运 体都与耐药有关,只有不超过 10个 ABC转运体能 产生抗药表型;而且虽同属于 ABC超家族,这些 ABC转运体在染色体定位、氨基酸序列、结构及底 物方面迥异。在人类 ,已有 48个 ABC基因被鉴定, 分为7个亚家族(A~G)。目前,P.糖蛋白(P.gly. coprotein P-gP或 P-170)和乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)是两个研究较多的 ABC超家族成员。 P-糖蛋白是 ABCB1(MDR1)基因的编码产物, 相对分子质量为 170 000的糖蛋白,能把各种外源 化学物质(不仅限于抗肿瘤药物)泵出细胞外;在大 多数 肿瘤中都有过表达,尤其是生理情况下,就少 量表达该蛋白组织来源的肿瘤,有的肿瘤中也出现 低表达,但在化疗药物刺激后往往表达上调。 乳腺癌耐药蛋白是由ABCG2基因编码的相对 分子质量为 110 000的蛋白质,与 P.糖蛋白不同,它 主要分布于细胞质和核膜,不属于 ABC转运体,功 能与囊泡和溶酶体相关,促进两者吞噬药物,将药物 从细胞核转运至细胞质中 ¨。 GGT在体内主要参与调节细胞内和细胞外谷 胱甘肽的平衡,被认为与肿瘤耐药相关,其耐药机制 目前尚存在争议,一种观点认为,可能通过促进谷胱 甘肽与细胞内各种亲电子分子如顺铂等药物结合而 促进其排出 ¨。人类 GGH是一个由318个氨基酸 残基组成的相对分子质量为 35 983的蛋白质,编码 基因定位于8号染色体,跨度为24 000,有9个外显 子;其耐药机制主要体现在肿瘤对氨甲蝶呤(Metho- trexate,MTX)的耐药,细胞内 MTX在多聚谷氨酸盐 合成酶(folyl-poly- -glutamate synthetase,FPGS)的催 化下,转化为多聚谷氨酸盐产物 (MTX-polygluta- mates,MTXPG),通过干扰肿瘤细胞叶酸代谢而起抗 肿瘤作用,FPGS的水解主要在溶酶体内进行,主要 由GGH完成,从而促进肿瘤耐药 。 6 多药耐药 7 循环肿瘤细胞的归巢 经典的多药耐药((multi-drug resistance,MDR) 形成机制与耐药肿瘤细胞膜表面一类能把抗肿瘤药 物泵出细胞的跨膜蛋白密切相关。此外,细胞凋亡 和细胞本身的一些酶类如 -谷氨酰基转移酶(gam- ma.glutamyhransferase,GGT)和 -谷 氨 酸水 解 酶 循环肿瘤细胞(circulating tumor cells,CTC)归 巢是指肿瘤细胞并非随机播散到其他器官,而是有 一 定偏好,如肺癌、前列腺癌、乳腺癌和多发性骨髓 瘤易发生骨转移等,胃肠道肿瘤易发生肝转移。肿 瘤这种靶向转移的机制,目前 尚不清楚,以下几种 维普资讯 http://www.cqvip.com · 296· 医学研究生学报 2008年 3月 第 2l卷 观点能在一定程度上解释肿瘤特定靶向转移。①原 发灶与靶器官间的解剖结构:如前列腺与下部腰椎 问有丰富的静脉丛,从而使前列腺癌容易转移至下 部腰椎;其次是高位椎体、肋骨、长骨和颅骨。②靶 器官固有的解剖结构:如 CTC或微转移瘤 ,由于不 能通过肝或肺的微循环,常被阻滞在肝血窦或肺毛 细血管内而发生这些器官的转移_l 。③经典的种 子.土壤理论:认为靶器官如骨的微环境为 CTC的 生长提供了“肥沃的土壤”,MMP通过调节骨髓基 质降解和肿瘤细胞生长的循环而不断改造肿瘤生长 的微环境。④CTC与靶器官表面的受体.配体特异 结合:CTC可能向淋巴细胞归巢一样,通过自身黏附 分子和靶器官 ECM中特异配体结合介导归巢。另 外,靶器官基质细胞分泌趋化因子 CXCL12,又称为 基质细胞衍生因子一1仪(stromal cel1.derived factor. 1仪,SDF.1仪),而 CTC表面高水平表达其特异受体 CXCR4: 8 肿瘤干细胞学说 肿瘤干细胞(Cancer Stem Cell,CSC)是近几年 肿瘤研究领域的一个热点。严格地讲,CSC应该能 以单个细胞水平在受体动物体内形成一个与人体肿 瘤完全一样的肿瘤,而且能进行无限制的异种移植。 但按照上述观点,现已分离出的所谓 CSC都不是真 正意义上的CSC,所以 Dean等 推荐的 CSC 是:①这种细胞应能被鉴定和纯化;②能用成瘤实验 验证,而且这种细胞能在新生肿瘤中富集;③最重要 的是这种细胞应有与相应正常干细胞相关的特定生 物属性。CSC的来源:①DNA突变后的异常干细 胞/祖细胞的异常产物 ;②重新获得 自我更新能 力的终末分化细胞;③骨髓来源干细胞(bone mar- row.derived cells,BMDC) 。按照 上述 理论 ,CSC 是肿瘤发生的根源,同时也与肿瘤复发、转移密切相 关。由于传统的非靶向治疗,如化疗、放疗,要么不 能识别 CSC,要么根本对大部分时间处于静息期的 CSC无能为力,而使其成为复发、转移的根源,而且 CSC有可能在接触抗肿瘤药物后产生耐药,并通过 自我更新机 制长期保 留耐药性状,使肿瘤难 以 治愈 。 综上所述,肿瘤转移是一个有众多转移相关分 子参与的、由量变到质变的过程,这就决定了单药治 疗不可能根治肿瘤,从而为多药联合治疗提供了理 论基础。转移相关分子可作为肿瘤临床分级、分期 、 选择临床治疗、判断预后的重要指标;也为肿瘤 疫苗及抗肿瘤药物的研发提供了丰富的靶点,还促 进了以抗肿瘤血管生成药物为代表的肿瘤靶向治疗 的临床应用,此类药物从功能上主要分为三类:①拮 抗肿瘤血管生长因子,如 SU6668、ZD6474等;②抑 制内皮细胞增殖和迁移,如TNP470、恩度等 ;③针对 血管基膜和 ECM,如 Batimastat、Marimastat等 J。 CSC学说为研究肿瘤病因和发病机制提供了新的思 路,并能解释肿瘤发生、发展和转移等过程中的一些 现象。但到目前为止,CSC只是在为数不多的实体 瘤中被鉴定出来,学者们甚至还未下达一个能被普 遍接受的CSC定义。 参考文献: [1] Vasko VV,Saji M.Molecular mechanisms involved 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